DD246110A5 - Verfahren zur herstellung von 10 -methoxy-6-methylergolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung teilweise bekannter 10a-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worinR fuer Wasserstoff oder eine Methylgruppe,Xfuer Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod undRfuer Wasserstoff oder eine 5-Brom-nicotinoylgruppe steht,und ihrer Saeureadditionssalze. Die Verbindungen werden erfindungsgemaess hergestellt, indem man 2-Halogen-lysergole der allgemeinen Formel (II), worin X fuer Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergolen der allgemeinen Formel (I) umsetzt und diese gewuenschtenfalls durch nachtraegliche Reaktionen in andere, ebenfalls unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen umwandelt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle pharmakologische Wirkungen und sind ausserdem wichtige Zwischenprodukte. Formeln I und II

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung teilweise bekannter 10a-Methoxy-6-methylergolin-Derivate und ihre Säureadditionssalze. Die herzustellenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und

R' für Wasserstoff oder eine 5-Brom-nicotinoylgruppe steht.

Die obigen Verbindungen sind zum Teil wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung des als peripher gefäßerweiternd bekannten Nicergolins, zum anderen sind die als R und R' Wasserstoff, als X Chlor, Brom oder Jod enthaltenden neuen 2-Halogen-Iumilysergoleunddieals R eine Methylgruppe, als R'Wasserstoff und als X Chlor, Brom oder Jod enthaltenden neuen i-Methyl-2-halogenlumilysergole auch selbst pharmakologisch wirksam.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Herstellung des Nicergolins sind aus der Literatur mehrere Verfahren bekannt. Die Herstellung veresterter Derivate des lO-Methoxy-i^-dimethyl-ergolin-S-methanols, darunter auch des Nicergolins, wurden in der DE-PS 2112273 und der US-PS 3228943 zum ersten Mal beschrieben. Gemäß der genannten US-PS geht man von Lumilysergsäure oder 1-Methyllumilysergsäure aus und reduziert die Carboxylgruppe in 8-Stellung mit Lithium-aluminium-hydrid in einem Äther zur OH-Gruppe. Diese wird dann mit dem Anhydrid oder dem Chlorid des entsprechenden Alkohols in Gegenwart eines tertiären Amins verestert. Bei der Verwendung von Lumilysergsäure als Ausgangsstoff wird die Methylierung mit einem Methylhalogenid, in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart metallischen Kaliums vorgenommen. Zur Herstellung der entsprechenden Lumiverbindungen werden die jeweiligen Säuren in einer verdünnten Mineralsäure gelöst und mit UV-Licht bestrahlt. Gemäß der DE-PS 2112273 wird von Lumilysergol ausgegangen und nach der Veresterung methyliert.

Gemäß der DE-PS 2752533 wird das Nicergolin erhalten, indem man 1-Methyl-lumilysergol mit 5-Brom-nicotinsäure verestert. Die Veresterung wird mit einem Imidazol-triphenylphosphit-Komplex in Gegenwart von Hexamethylenphosphortriamid vorgenommen.

Ein in der EP-PS 4664 beschriebenes Verfahren geht zur Herstellung des Nicergolins von Lysergol aus. Das Lysergol wird mit UV-Licht in Gegenwart von Methanol zu Lumilysergol methoxyliert. Die N-Indol-Methylierung erfolgt anschließend in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Kaliumhydroxyd mit Methyljodid. Das dabei erhaltene 1-Methyl-lumilysergol wird dann in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensierungsmittel mit 5-Brom-nicotinsäure zum Nicergolin verestert.

Wie aus der Literatur zu entnehmen ist, gelang die Verbindung der Methoxygruppe mit dem Kohlenstoffatom in 10-Stellungdes Ergolingerüstes bisher nur auf photöchemischem Wege. Die Versuche, die photochemische Reaktion zu umgehen (US-PS 3814765), führten nicht zum Erfolg, denn es bildeten sich Ergolen-Derivate, aus denen die gewünschten Ausgangsverbindungen nicht herstellbar waren.

Es ist lediglich gelungen, die dem Einbringen der Methoxygruppe dienende, in Gegenwart von UV-Licht vorgenommene Reaktion für den Fall der Lysergsäure zu optimieren (CA. 95 43434y).

Für die Durchführung der Indol-N-Methylierung ist außer den in den drei oben angegebenen Patentschriften beschriebenen Methoden aus der EP-PS 0533 noch ein als Phasentransfer-Reaktion ausgeführtes Methylierungsverfahren bekannt.

Die die Herstellung des Nicergolins betreffenden, oben geschilderten Verfahren haben den gemeinsamen Nachteil, daß im photochemischen Schritt in bedeutender Menge Nebenprodukte entstehen, was zur Folge hat, daß zur Gewinnung des Produktes und zur Abtrennung der bei der Reaktion entstehenden Strukturisomeren und unerwünschten Farbstoffe komplizierte chromatographische Verfahren erforderlich sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die angeführten Mängel des Standes der Technik zu verringern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Menge der im photochemischen Verfahrensschritt anfallenden Nebenprodukte zu verringern.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei der Herstellung der 10-Methoxy-ergolin-Derivate ausin2-Stellung des Ergolengerüstes halogenieren Derivaten in der photochemischen Reaktion wesentlich weniger Nebenprodukte und Strukturisomere gebildet werden, als dies bei den von Lysergol beziehungsweise Lysergsäure ausgehenden photochemischen · Reaktionen der Fall ist. Deshalb brauchen die entstandenen 2-Halogen-lumiverbindungen nicht chromatographisch gereinigt zu werden, sondern zu ihrer Reinigung genügt eine einfache Kristallisation, und die Ausbeute ist höher als die mit den bekannten Verfahren bisher erreichten. . .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man 2-Halogen-lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethylergol-9-ene) der allgemeinen Formel (II), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische Reaktion zu 2-Halogenlumilysergolen der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in denen R und R' für Wasserstoff stehen und die Bedeutung von X Chlor, Brom oder Jod, gewünschtenfalls die erhaltenen 2-Halogen-lumilysergole methyliert, gewünschtenfalls von erhaltenen 1-Methyl-2-halogenlumilysergolen der allgemeinen Formel (I), in denen R für eine Methylgruppe steht, während die Bedeutung von X und R' die gleiche wie oben ist, das in 2-Stellung des Ergolingerüstes befindliche Chlor-, Brom- oder Jodatom durch Reduktion entfernt, gewünschtenfalls 1-Methyl-lumilysergole der allgemeinen Formel (I), in denen R'für Wasserstoff steht, durch Veresterung zu dem unter die Formel (I) fallenden Nicergolin (lOa-Methoxy-i^-dimethyl-ergolin-SjS-methanol-S-bromnicotinat),in dem X für Wasserstoff, R'füreine5-Brom-nicotinoylgruppe und R für eine Methylgruppe steht, umsetzt, wobei man in jedem Schritt des Verfahrens die IOa-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umsetzen kann. ·

Das Einbringen einer aktivierenden Gruppe in das Zentrum C-2 ist mit weiteren unerwarteten Vorteilen verbunden. Bei den bekannten Methylierungsverfahren entsteht außer der gewünschten N-Methylverbindung immer auch ein bedeutender Anteil an O-Methylderivat, von dem das gewünschte Produkt dann abgetrennt werden muß. Es wurde nun gefunden, daß die mit halogenierten Ergolinderivaten vorgenommene N-Methylierung innerhalb kürzerer Zeit verläuft und selektiver ist als die bekannten Verfahren, und das führt zu wesentlich höheren Ausbeuten. Von Vorteil ist ferner, daß die N-Methyl-2-halogenlumiverbindungen wesentlich schlechter löslich sind als die das Halogenatom nicht enthaltenden entsprechenden Verbindungen. Dadurch können sie einfacher — zum Beispiel ohne Extraktion mit Chloroform — isoliert werden, was ebenfalls zu höheren Ausbeuten führt.

Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoff dienenden 2-Halogen-lysergole der allgemeinen Formel (II) kann gemäß den Beispielen 1-3 durchgeführt werden. Gemäß diesen Beispielen wird Lysergol halogeniert, oder 2-Halogen-elimoclavine werden isomerisiert

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 2-Halogen-lysergole der allgemeinen Formel (II) in einer photochemischen Reaktion zu 2-Halogen-lumilysefgolen umgesetzt.

Die photochemische Reaktion wird in schwefelsaurem Methanol durch Bestrahlen mit einer UV-Lichtquelle ausgeführt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Ablauf der photochemischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und mit einem mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, vorzugsweise jedoch mit Chloroform, extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der das 2-Halogen-lumilysergol enthaltende Eindampfrückstand wird aus einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Äthylacetat, Benzol oder Acetonitril, kristallisiert. Zur Methylierung wird das 2-Halogen-lumilysergol in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem 15-20°C warmen Gemisch aus wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und Kaliumhydroxyd, gelöst. Nach 30-35minütigem Rühren des Gemisches wird das Methyljodid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und das aufgefallene 1-Methyl-2-halogen-|umilysergol abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus einem der bei der photochemischen Reaktion genanntenLösungsmittel, vorzugsweise aus Aceton, umkristallisiert, oder gewünschtenfalls wird aus dem 1-Methyl-2-halogen-lumilysergol das Halogenatom durch Dehalogenierung entfernt. Zur Dehalogenierung wird das l-Methyl-2-halogen-lumilysergol in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Äthanol, Methanol, Äther, Äthylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, vorzugsweise jedoch in Äthanol, gelöst. Diese Lösung wird zu vorher angefeuchteter Palladiumaktivkohle gegeben, deren Menge bezogen auf die Menge der Substanz 10% betragen sollte.

Die Reduktion wird mit durchströmendem Wasserstoffgas vorgenommen und dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach dem Ablauf der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, kristallisiert. Aus dem erhaltenen 1 -Methyllumilysergol wird das Nicergol durch Veresterung hergestellt. Diese wird in zwei Stufen vorgenommen. In der ersten Stufe wird ein aktiver Ester hergestellt, und in der zweiten Stufe wird dieser zur Veresterung verwendet.

Zur Herstellung des aktiven Esters wird N-Hydroxysuccinimid in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Äthylacetat (vorzugsweise in letzterem) gelöst und die Lösung zuerst mit einem Überschuß an 5-Brom-nicotinsäure/dann mit der—bezogen auf das N-Hydroxysuccinimid, moläquivalenten Menge N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Form einer weißen amorphen Substanz erhaltene äktive~Ester kann, falls erforderlich, aus Äthanol kristallisiert werden.

Im zweiten Schritt wird mit dem aktiven Ester die Veresterung bei 20-60⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin (vorzugsweise Pyridin) vorgenommen. Die organische Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Das 1-Methyl-lumilysergol wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder im Überschuß der organischen Base gelöst und zu der Lösung der aktiven Ester gegeben. Die Reaktion wird . dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn die Veresterung abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Endprodukt wird von der organischen Base durch Estrahieren abgetrennt und nach dem Trocknen und im Vakuum vorgenommenen Eindampfen des Extraktes aus Diäthyläther kristallisiert. Das Produkt kann notwendigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt werden.

Von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen neu, die als R und R' Wasserstoff und als X Chlor, Brom oder Jod enthalten (2-Halogen-lumilysergole), sowie diejenigen, die als R eine Methylgruppe, als R'Wasserstoff und als X Chlor, Brom oder Jod enthalten (1-Methyl-2-halogen-lumilysergole). Diese Verbindungen verfügen auch an sich über wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere wirken sie auf die D₂-Rezeptoren blockierend.

Die Untersuchungen zur Blockierung der D₂-Rezeptoren wurden nach der Methode von Seeman (P.Seeman: Dopamin receptor measurmentwith [3_H]-ligands, Methods in Biogenic Amine Ftesearch, Ed. by S.Parvez, T. Nagatsu, I.Nagatsu and H.Parvez, p. 591-622 [1983], Elsevier) vorgenommen. Zu den Untersuchungen wurden Striatum-Membranen von Ratten und als Ligand [3H]-Spiroperidol verwendet.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten IOa-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden als Base isoliert, gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt oder gewünschtenfalls zu einem physiologisch · . verträglichen Säureadditionssalz umgesetzt. . ·...

Zum Umkristallisieren kann ein aprotisches oder protisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Äther, verwendet werden.

ZurHerstellung der Säureadditionssalze wird die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst und die Lösung so lange mit der entsprechenden Säure oder der mit dem gleichen Lösungsmittel hergestellten Lösung dieser Säure versetzt, bis das Gemisch sauer reagiert. Das ausgefallene Säureadditionssalz wird dann in geeigneter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, aus dem Reaktronsgemisch abgetrennt.

Die neuen 2-Halogen-lumilysergole beziehungsweise i-Methyl-2-halogen-lumilysergole der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen, zur parenteralen und enteralen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelantine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (zum Beispiel Erdnußöl und Olivenöl) in Frage. Die Wirkstoffe können in Form der üblichen Arzneimittelpräparate, zum Beispiel in fester Form (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapselnde Gelantinekapseln, Pillen, Suppositorien) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann in weiten Bereichen variieren und beträgt für eine Dosiereinheit im allgemeinen 25mg bis 1 g. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel usw. enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel — im Falle fester Präparate — durch Sieben, Vermischen, Granulieren und Pressen der Komponenten. Die Präparate können weiteren in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterworfen, zum Beispiel sterilisiert werden.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

2-Chlor-lysergol

1g Lysergol wird in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei daraufzu achten ist, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 3O⁰C ansteigt. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn keine Ausgangssubstanz mehr nachweisbar ist, wird das Gemisch auf 200 ml Eiswassergegossen und sein pH-Wert mit Ammoniumhydroxyd auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Falls erforderlich, kann die Verbindung an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem im Verhältnis von 80:20 hergestellten Gemisch aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel weiter gereinigt werden. Man erhält 1 g (60%) der Titelverbindung, die bei 207⁰C schmilzt.

Beispiel 2

2-Chlor-lysergol

1g 2-Chlor-elimoclavin wird zusammen mit 10g Aluminiumoxyd der Aktivität Brockman I in 70ml Toluol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, woraufhin das Aluminiumoxyd abfiltriert wird. Der abfiltrierte Katalysator wird dreimal mit jeweils 50ml Methanol mit einer Temperatur von 40-50⁰C aufgeschlämmt und abfiltriert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,8 g (80%) der Titelverbindung, die bei 207⁰C schmilzt.

Beispiel 3

2-Chlor-lysergol-phosphat

1 g 2-Chlop-elimoclavin wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise isomerisiert und das Produkt ohne Kristallisierung isoliert. Nach dem Eindampfen wird der lösungsmittelfreie Eindampfrückstand (0,8g) bei 80-90⁰C in 70ml 4%iger Phosphorsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0-5⁰C abgekühlt, wobei die Titelverbindung äuskristallisiert. Man erhält 0,8g (75%) der Substanz, die bei 248⁰C schmilzt. Eutektischer Schmelzpunkt in Dicyandiamid: 189⁰C.

Beispiel 4

2-Chlor-lysergol-phosphat

0,5g 2-Chlor-elimoclavin werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise isomerisiert. Aus dem gekühlten Reaktionsgemisch wird das Aluniiniumoxyd abfiltriert. Der abfiltrierte Katalysator wird bei 80-90⁰C dreimal mit jeweils 15 ml 4%iger Phosphorsäure aufgeschlämmt und jeweils 15 Minuten lang gerührt, woraufhin die Lösung heiß filtriert wird. Das Filtrat wird auf 0-5⁰C gekühlt, wobei die Titelverbindung kristallisiert. Man erhält 0,4g (60%) des Phosphates, das bei 248°C schmilzt.

Beispiel 5

2-Brom-lysergol

3 g wasserfreies Lysergol werden bei 6O⁰CJn 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zu der Lösung wird unterständigem Rühren eine mit Dioxan hergestellte Lösung von 2,3 g N-Brom-succinimid getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C30 Minuten lang gerührt, dann mitTriäthylamin auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem im Verhältnis von 80:20 hergestellten Gemisch aus Chloroform und Methanol chromatographiert und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,2 g (55%) der Titelverbindung, die bei 193⁰C schmilzt.

Beispiel 6

2-Jod-lysergol

3 g wasserfreies Lysergol werden bei 60⁰C in 600 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise mit 3,0 g N-Jod-succi η im id umgesetzt. Das Gemisch wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 2,15g (48%) der Titelverbindung.

¹H-NMR (CDCI₃ + DMSOd₆): 2,46 (b.,3H, N-CH₃), 3,97 (b., sH, CH₂-OH), 6,29 (b., 1 H, olefinisch), 6,96 (m,3H, arom.

Wasserstoff)

UV:X_max = 312nm

Beispiel 7

2-Chlor-lumilysergol

2,0g (0,007MoI) 2-Chlor-lysergol werden in 200 ml eines im Verhältnis von 40:75 hergestellten Gemischesaus Methanol und Schwefelsäure gelöst. Bei 25-30⁰C wird das Gemisch mit einer TUNGSRAM-Quecksilberdampflampe mit einer Leistung von 250W bestrahlt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel 60 F254, Chloroform und Methanol im Verhältnis 80:20). Nach Ablauf der Reaktion wird das Gemisch mit 0,2 g Aktivkohle geklärt, nach dem Filtrieren auf 300 ml Eiswasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 70 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 2,0g (90%) der Titelverbindung, die bei 227°C schmilzt.

¹H-NMR(DMSOd₆H-CDCI₃)PPm: 2,50 (b.,3H₁N-CH₃),2,85 (b.,3H,-0-CH₃),3,55 (m,2H,-CH₂-OH),7,13-7,24(m,3H,arom. H) IR (in KBr) cm"¹: 2910 (-OCH₃), 780 (arom. Halogen).

Beispiel 8

2-Chlor-lumilysergol-maleinat

0,8g (2,46 mMol) 2-Chlor-lumilysergol werden in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan gelöst, woraufhin zu der Lösung 0,3g (2,58mMol) Maleinsäure gegeben werden. Nachdem sich alles gelöst hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der trockene Rückstand wird mit 50 ml Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 0,92.g (84,9%).

Beispiel 9 - -

i-Methyl-2-chlor-lumilysergol

1,54g fein gepulvertes Kaliumhydroxyd werden zu 12,7 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, dann auf 15-2O⁰C temperiert und mit 2,0g 2-Chlor-lumilysergol versetzt. Das Gemisch wird 35 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 0,6g Methyljodid versetzt und nach weiteren 10 Minuten Rühren auf 400 ml Eiswassergegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,77g (85%) der Titelverbindung, die bei 252°C schmilzt.

¹H-NMR (DMSOd₆+ TFA) ppm: 2,50 (b.,3H, N-CH₃), 2,85 (b.,3H,-0-CH₃),3,55(m,2H,-CH₂OH),3,73 (b.,3H,lndol-N-CH₃),

7,13-7,44(m,3H,arom.H)

IR (in KBr) cm"¹: 2910 (OCH₃), 2820 (Indol-CH₃), 780 (arom. Cl)

Beispiel 10

1-Methyl-2-chlor-lumilysergol-hydrochlorid

0,3g (0,89mMol) 1-Methyl-2-chlor-lumilysergoi werden in 40ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird 10%iges salzsaures Äthanol in moläquivalenter Menge gegeben. (Der genaue Säuregehalt des salzsauren Äthanols wird vorher durch Titrieren mit Natronlauge bestimmt.) Die erhaltene Lösung wird auf ein Volumen von 10 ml eingedampft und bei O⁰C über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Ausbeute: 0,28g (83,8%).

Beispiel 11

2-Brom-lumilysergol

Man arbeitet wie im Beispiel 8, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 2,0 g (5,98 mMol)2-Brom-lysergol. Ausbeute: 1,86 g (85%) Eutektischer Schmelzpunkt mit Dicyandiamid: 206⁰C.

¹H-NMR (CDCI₃) ppm: 2,47 (b.,3H, N-CH₃), 2,87 (b.,3H, O-CH₃),3,4T(m72H7CH2-OH),7,07-(m,3H, arom. H)

IR (in KBr) cm"¹: 3400 (OH), 2910 (-OCH₃, 3150 (Indol-NH).

Beispiel 12

i-Methyl-2-brom-lumilysergol

Als Ausgangsstoff dient 1,0 g (2,7mMol) des gemäß Beispiel 11 hergestellten 2-Brom-lumilysergols. Man arbeitet nach der im Beispiel 9 beschriebenen Weise. Man erhält 0,78g (75%) der Titelverbindung, die bei 240-242⁰C schmilzt.

¹H-NMR (PMSOd₆) ' 2,49(b.,3H, N-CH₃),2,9(b.,3H,OCH₃),3,55(m,2H,CH₂OH),3,75(b.,3H,Indol-N-CH₃),7,17-

7,31(m,3H,arom.H)

IR (in KBr) cm'¹: 2910 (OCH₃), 2920 (Indol-N-CHs).

Beispiel 13

• 1-Methyl-lumilysergol

0,1 g 10%ige Palladiumaktivkohle wird mit 3 ml Äthanol befeuchtet. Dazu gibt man eine mit Tetrahydrofuran hergestellte Lösung von 1,0g i-Methyl-2-chlor-lumilysergol. Man läßt Wasserstoff durch das Gemisch strömen und verfolgt den Verlauf der Reduktion dünnschichtchromatographisch. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und zweimal mit jeweils 4 ml Äthanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0,85g (95%) der Titelverbindung, die bei 213-215T schmilzt.

Beispiel 14

N-Hydroxy-succinimid-ö-brom-nicotinat (aktiver Ester)

1g N-Hydroxy-succinimid und 5,2g 5-Brom-nicotinsäure werden in 100ml wasserfreiem Äthanol bei 50°C gelöst und zu der Lösung 1,77 g N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann auf 5°C gekühlt und die ausgefallene weiße kristalline Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 15

Nicergolin

1 g 1-Methyl-lumilysergol wird in 100ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden 0,96g des gemäß Beispiel 14 hergestellten aktiven Esters gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Ablauf der Veresterung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml einer 10%igen Natriumcarbonatlösung gegossen und dreimal mit jeweils 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und erforderlichenfalls chromatographisch gereinigt. Man erhält 1,5g (93%) der Titelverbindung, die bei 135°C schmilzt.

- b-

CH₃O.

CHiOR¹

N-CH-

R-N-

*χ·

CH₂OH

N-CH₃

HN-

3 9.86- 371426

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung vorriOa-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

   X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und

   R' für Wasserstoff oder eine 5-Brom-nicotinoylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogen-lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol-9-ene) der allgemeinen Formel (II), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische Reaktion zu unter die allgemeine Formel (I) fallenden 2-Halogenlumilysergolen, in denen R und R'für Wasserstoff stehen und X die Bedeutung Chlor, Brom oder Jod hat, umsetzt, gewünschtenfalls diese 2-Halogen-lumilysergole methyliert, gewünschtenfalls die erhaltenen i-Methyl-2-hatogenlumilysergole, in denen R für eine Methylgruppe und X für Chlor, Brom oder Jod steht, dehalogeniert und gewünschtenfalls 1-Methyl-lumilysergole der allgemeinen Formel (I), denen R'für Wasserstoff steht, verestert, wobei man in jedem Schritt des Verfahrens die IOa-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umwandeln kann.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-lumilysergol mit einem aktiven Ester, vorzugsweise mit einem aus N-Hydroxy-succinimid, und 5-Brom-nicotinsäure hergestellten aktiven Ester, zu 10a-IVlethoxy-1,6-dimethylergolin-8^-methanol-5-bromnicotinat (Nicergolin) verestert.