HU193781B - Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof - Google Patents
Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU193781B HU193781B HU852446A HU244685A HU193781B HU 193781 B HU193781 B HU 193781B HU 852446 A HU852446 A HU 852446A HU 244685 A HU244685 A HU 244685A HU 193781 B HU193781 B HU 193781B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- formula
- bromine
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
etanolban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz átáramoltatásával dehalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott olyan I általános képietü 1-metil-lumilizergolt, ahol R jelentése metilcsoport, X és R’ jelentése hidrogénatom — valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, szerves bázis, előnyösen piridin jelenlétében, N-hidroxi - szukcinimid és 5 - bróm - nikotinsav reagáltatásával kapott aktív észterrel észterezzük 20-60°C hőmérsékleten és kívánt esetben a szintézisút első két lépésében kapott I általános képletű új 10a-metoxi-6-metilergolin származékokat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képietü vegyületek részben értékes intermedierek a Nicergolin szintézisében, részint önmagukban is gyógyhatásúak, neveze tesen főként értágító hatásúak.
A találmány tárgya új eljárás az I általános képietű részben új 10a-metoxi-6-metilergolin származékok — amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, X jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom és
R’ jelentése hidrogénatom — azzal a feltétellel, hogy R, X és R’ jelentése egyidejűleg hidrogénatom nem lehet — vagy
R jelentése metil-csoport,
X jelentése hidrogénatom és
R’ jelentése 5-bróm-nikotinoil-csoport — és R hidrogénatom vagy metilcsoport, R’ hidrogénatom és X klór-, bróm- vagy jódatom jelentése esetén gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a II általános képietű új 2-halogén-lizergolt — amely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — kénsavas metanolos közegben ÜV fényforrással besugározzuk és kívánt esetben a kapott olyan I általános képietű új 2-halogén-lumilizergolt, amely képletben R és R’ jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vízmentes dimetil-szulfoxid és kálium-hidroxid elegyében 1520°C hőmérsékleten metil-jodiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képietű új l-metiI-2-halogén-lumiIizergoIt, amely képletben R jelentése metil-csoport, R’ jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, előnyösen etanolban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz átáramoltatásával dehalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott olyan I általános képletü 1-metil-lumilizergolt, ahol R jelentése metil-csoport, X és R’ jelentése hidrogénatom — valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahídrofuránban, szerves bázis, előnyösen piridin jelenlétében, N-hidroxi-szukcínímid és 5-bróm-nikotinsav reagáltatásával kapott aktív észterrel észterezzük 20-60°C hőmérsékleten és kívánt esetben a szintézisút első két lépésében kapott I általános képletü új 10a-metoxi-6-metilergolin származékokat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti új eljárással előállított I általános képietű részben új vegyületek egyrészt értékes intermedierek az R helyén metil-csoportot, X helyén hidrogénatomot és R’ helyén 5-bróm-nikotinoil-csoportot tartalmazó perifériás, értágító hatású Nicergolin (10a-metoxi-l,6-dimetil-ergolin-8p-metanol-5-bróm-nikotinát)szintézisében, másrészt az R és R’ helyén hidrogénatomot, az X helyén fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó új 2-halogén-lumilizergol, és az R helyén metil-csoportot, R’ helyén hidrogénatomot, X helyén pedig fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó új l-metil-2-halogén-lumílizergol önmagukban is gyógyászatilag aktív, értágító hatású vegyületek: ezért a találmány kiterjed a fenti I általános képietű új vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A Nicergolin előállítására vonatkozóan az irodalomban több eljárás ismert.
A 10-metoxi-l,6-dimetilergolin-8-meta:nol észterezett származékait és köztük a Nicergolint és 3 228 943 számú amerikai és a 2 112 273 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban (Farmitalia Milano) írták le először. A 3 228 943 számú, amerikai szabadalmi leírás szerint az eljárásban lumilizergsavból vagy 1-metil-lumilizergsavból kiindulva, a 8-as helyen lévő karboxilcsoportot lítium-alumínium-hidriddel, valamilyen éter jelenlétében alkohollá redukálják. Az észteresítést a megfelelő karbonsav anhidridjével vagy kloridjával tercier amin jelenlétében végzik. Lumilizergsav kiindulási anyag esetén a metilezést metilhalogeniddel, folyékony ammóniában, fém kálium jelenlétében végzik. A kiindulási lumivegyületek előállításánál a megfelelő savat valamilyen híg ásványi savban oldják, és UV fénnyel besugározzák. A 2 112 273 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban Iumilizergolból kiindulva az észterezés után metileznek.
A 2 752 533 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás (LEK Jugoszlávia) szerint a Nicergolint úgy állítják elő, hogy 1 -metii-lumilizergolból kiindulva, azt 5-bróm-nikotinsavval észterezik, az észterezést imidazol-trifenilfoszfit komplexszel, hexanetilén-foszfortriamid jelenlétében végzik.
A 4 664 számú európai szabadalmi leírásban foglaltak szerint (Móra, Olaszország), a Nicergolint lizergolból kiindulva állítják elő. A lizergolt UV fény és metanol jelenlétében metoxilezve lumilizergollá alakítják, majd az indol-N-metilezést dímetil-szulfoxidban, kálium-hidroxid jelenlétében, metiljodiddal végzik. Az így kapott l-metil-lumílizergolt tetrahídrofuránban, diciklohexil-karbodiimid kondenzáló szer jelenlétében 5-bróm-nikotinssvval észterezve kapják meg a Nicergolint. Termelés: 88%.
Az eddigi irodalmi vizsgálatok szerint az ergolin váz 10-es szénatomjára a metoxi-csoport bevitelét csak fotokémiai úton tudják megvalósítani. A fotokémiai reakció megkerülésé-e történt próbálkozások (3 814 765 számú amerikai szabadalmi leírás) nem vezettek eredményre, mert olyan ergolén-származékok keletkeztek, amelyekből a kívánt végterméket nem tudták kialakítani.
A LEK cég a metoxi-csoport bevitelére szolgáló UV fény jelenlétében végzett reakció körülményeit optimalizálta lizergsav esetében (C A. 95 43434y).
Az indol-N-metilezésre vonatkozóan a fent ismertetett három szabadalmi leírásban leírt módszereken kívül ismert még az 533 számú európai szabadalmi leírásban leírt, fázistranszfer reakcióban megvalósított metilezés.
A Nicergolin előállítására vonatkozó, előbb ismertetett eljárások közös fő hátránya, hogy a fotokémiai lépést jelentős mértékben 3
-3193781 kísérik olyan mellékreakciók, amelyeknek következménye, hogy a terméket csak bonyolult kromatográfiás tisztítás után lehet kinyerni, és elválasztani a reakcióban keletkező szerkezeti izomerektől és nem kívánt színanyagoktól.
Munkánk során azt a meglepő felismerést tettük, hogy amennyiben a 10-metoxi-ergolin származékokat az ergolén váz 2-es szénatomján halogénezett származékokból állítjuk elő, meglepő módon a fotokémiai reakcióban lényegesen kevesebb melléktermék és szerkezeti izomer keletkezik, mint a lizergolból ilietve lizergsavból kiinduló fotokémiai reakciókban.
Ennek köszönhetően a keletkezett 2-halogén-lumivegyületeket kromatográfiás tisztítás helyett egyszerűen kristályosítással és az ismert eljárásoknál eddig elértnél magasabb hozammal tudjuk izolálni.
A C-2 centrumba bevitt aktiváló csoport bevitele további nem várt előnyt is eredményez. Az ismert metilezési eljárásokban a kívánt N-metil célvegyületen kívül jelentős mennyiségű O-metil származék is képződik, amelyből a kívánt terméket el kell választani. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy halogénezett ergolin-származékokkal végezve a reakciót, az N-metilezési reakció rövidebb idő alatt, és az ismert eljárásoknál szelektívebben játszódik le, és ez lényegesen magasabb termelést eredményez. Még további előnyt jelent, hogy az N-metíl-2-halogén-lumivegyületek lényegesen rosszabbul oldódnak, mint a halogénatomot nem tartalmazó megfelelő vegyületek, így izolálásuk egyszerűbben — így például kloroformos extrakció nélkül — és jobb termeléssel valósítható meg.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű 2-halogén-lizergol előállítási eljárását a T/41 022 számon közzétett szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. E szerint úgy járunk el, hogy lizergolt halogénezünk, vagy 2-halogén-elimoklavint izomerizálunk.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a II általános képletű 2-halogén-lizergolt első lépésben fotokémiai reakcióval 2-halogén-lumilizergollá alakítjuk.
A fotokémiai reakciót kénsav metanolos közegben végezzük, a reakcióelegyet UV fényforrással sugározzuk be. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A fotokémiai reakció lejátszódása után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal pH=6 értékre lúgositjuk és valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, így kloroformmal, diklórmetánnal, benzollal, széntetrakloriddal, toluollal, előnyösen kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk, és a 2-halogén-lumilizer golt tartalmazó bepárlási maradékot valamilyen aprotikus oldószerből, így acetonból, etilacetátból, benzolból, acetonitrilből, előnyösen acetonból kristályosítjuk, majd víz4 mentes dimetil-szulfoxid és kálium-hidroxid 15-20°C hőmérsékletű elegyében oldjuk, és a reakcióelegy 30-35 perces keverése után adjuk hozzá a metiljodidot. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és a kivált 1-metil-2-halogén-lumilizergol csapadékot szűrés, majd vákuumban való szárítás után a fotokémiai reakciónál leírt módon, előnyösen acetonból kristályosítva izoláljuk, vagy kívánt esetben a kapott l-metil-2-klór-lumilizergolról dehalogénezéssel eltávolítjuk a halogénatomot. A dehalogénezést úgy végezzük, hogy az l-metil-2-halogén-lumíIízergolt valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, így etanolban, metanolban, éterben, etilacetátban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, előnyösen etanolban oldjuk. Ezt az oldatot adjuk az előre nedvesített, és az anyag mennyiségére számított 10% csontszenes palládiumhoz. A redukciót hidrogéngáz átáramoltatásával hajtjuk végre. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
A redukció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson való bepárlás után valamilyen aprotikus oldószerből, így acetonból kristályosítjuk. A kapott 1-metil-lumilizergolból észterezéssel állítjuk elő a Nicergolint. Az észterezést két lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben aktív észtert állítjuk elő, majd a második lépésben ezzel az aktív észterrel végezzük az észterezést.
Az aktív észtert úgy állítjuk elő, hogy valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, etilacetátban, előnyösen etilacetátban feloldunk N-hidroxi-szukcinimidet, ehhez feleslegben vett 5-bróm-nikotinsavat, majd az N-hidroxi-szukcinimiddel mólekvivalens mennyiségű N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten való keverés után a keletkezett csapadékot szűrjük, az anyalúgot pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A fehér amorf anyagként kapott aktív észtert szükség esetén etilalkoholból kristályosítjuk.
A második lépésben az aktív észterrel való észterezést 2Ö-60°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, benzolban, acetonitrilben, előnyösen tetrahidrofuránban, szerves bázis, így trietilamin, piridin, előnyösen piridin jelenlétében. Az észterezésnél szerves bázis szolgálhat oldószerül is. A megfelelő oldószerben, vagy a tiszta szerves bázisban oldjuk az l-metiblumilizergolt és ehhez adjuk a fenti módon előállított aktív észtert. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és az észtereződés teljes lejátszódása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket a szerves bázistól extrahálással elkülönítjük, majd szárítás és vákuumban történő bepárlás után dietiléterből kristályosítjuk, szükség esetén oszlop-kromatográfiával tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek közül újak az
-4193781
R és R’ helyén hidrogénatomot, az X helyén fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó 2-halogén-lumilizergol, és az R helyén metil-csoportot, R’ helyén hidrogénatomot, X helyén pedig fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó l-metil-2-halogén-íumilizergol. Ezek a vegyületek önmagukban is értékes gyógyhatással, főként D2-receptor blokkoló hatással rendelkeznek.
A D2-receptor kötési vizsgálatokat Seeman módszerével (P. Seeman: Dopamin receptor measurment with [3h]-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, Ed. by S, Parvez, T. Nagatsu, I Nagatsu and H. Parvez, p. 591 -622 /1983/, Elsevier) vizsgáltuk. A D2-receptor kötési vizsgálatokhoz patkány striátum membránt, ligandként pedig [3h]-spiroperi dőlt’ használtunk.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü új 10a-metoxi-6-metilergolin származékokat bázisként izoláljuk, ezeket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk, vagy kívánt esetben valamilyen savval gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk.
Az átkristályosítást valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerből, előnyösen acetonból, éterből végezzük.
A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az I általános képletü vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat,illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.
Az I általános képletü új 2-halogén-lumilizergol vagy 1 -metil-2-halogén-lumilizergol hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, oliva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granu6 lálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-klór-lizergol g lizergolt 400 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk, majd ezt az oldatot száraz sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne menjen 30°C fölé. A reakció eló'rehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A kiindulási anyag elfogyása után a sósavas dimetilszulfoxidos oldatot 200 ml jeges vízre öntjük és pH-ját ammónium-hidroxiddal pH=7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és szükség esetén Kieselgehl 60 töltetű oszlopon kloroform:metanol 80:20 eluenssel oszlop-kromatografáljuk. Termelés: 1 g, 60%.
Olvadáspont: 207°C.
2. példa
2-klór-lizergol g, 2-klór-elimoklavint 10 g Brockman I. aktivitású alumíniumoxiddal 70 ml toluolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk, majd visszahűtjük szobahőfokra, és az alumíniumoxidot kiszűrjük. A kiszűrt katalizátort háromszor 50 ml metilalkohollal 40-50°C-on keverjük és szűrjük. Az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,8 g, 80%.
Olvadáspont: 207°C.
3. példa
2-klór-lizergol-foszfát g 2-klór-elimoklavint a 2. példában leírtak szerint izomerizálunk és a terméket kristályosítás nélkül izoláljuk. Bepárlás után az oldószermentes bepárlási maradékot (0,8 g) forrón, 80-90°C-on 70 ml 4%-os foszforsav oldatban oldjuk. A 2-klór-lizergol-foszfátot a foszforsav oldatból 0-5°C-ra hűtve kristályosítjuk, majd szűrjük.
Termelés: 0,8 g, 75%.
Olvadáspont: 248°C.
Eutektikus olvadáspont dicián-diamidban: 189°C.
4. példa
2-klór-lizergol-foszfát
0,5 g 2-klór-elimoklavint a 2. példa szerint izomerizálunk. A lehűtött reakcióelegyből az alumíniumoxidot kiszűrjük, és a kiszűrt katalizátort 80-90°C-on 15 percig keverjük, háromszor 50 ml 4%-os foszforsav oldattal. A íoszforsavas oldatot forrón szűrjük, és 0-5°C hőmérsékletre hűtve a kapott 2-klór-lizergol-foszfát kikristályosodik.
Termelés: 0,4 g, 60%.
Olvadáspont: 248°C.
-5193781
5. példa
2-bróm-lÍzergol g vízmentes lizergolt 60°C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk és állandó keverés mellett ehhez csepegtetjük 2,5 g N-bróm-szukcinimid dioxános oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 60°C-on, majd trietilaminnal pH=8-ra lúgosítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a 2-bróm-lizergolt Kieselgehl 60 töltetű oszlopon kloroform: :metanol=80:20 eluenssel kromatografálva’ izoláljuk, majd acetonitrilből kristályosítjuk. Termelés: 2,2 g, 55%.
Olvadáspont: 193°C.
6. példa
2-jód-lizergol g vízmentes lizergolt 60°C-on 600 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az 5. példa szerint eljárva reagáltatjuk 3,0 g N-jód-szukcinimiddel. A továbbiakban is mindenben az 5. példában leírtak szerint járunk el.
Termelés: 2,15 g, 48%.
Ή-NMR (CDCl3+DMSOd6)
2,46 (sz; 3H; N-CH3)
3,97 (sz; 2H; CH2-OH)
6,29 (sz; IH; olefin)
6,96 (m; 3H; aromás hidrogének)
Uv=Xmax=312 nm.
7. példa
2-klór-lumilizergol
2,0 g (0,007 mmol) 2-klór-lizergolt 200 ml
40:75 arányú metanol-kénsav elegyben oldunk. A reakcióelegyet 25-30°C közötti értékre temperálva, TUNGSRAM gyártmányú HgO 250 W-os lámpával besugározzuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük (KieSelgel 60 F254-es lap, kloroform:metano!=80: :20 eluens). A reakció lejátszódása után a kénsavas-metanolos oldatot 0,2 g aktív szénnel szenezzük, szűrjük, majd 300 ml jeges vízre öntjük és pH-ját ammónium-hidroxiddal pH=8 értékre állítjuk be, végül háromszor 70 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonból kristályosítjuk. Termelés: 2,0 g, 90%.
Olvadáspont: 227°C.
Ή-NMR; (DMSOd6+COCl3) ppm.
2,50 (sz; 3H; N-CHJ 2,85 (sz; 3H; -O-CH3)
3,55 (m; 2H; -CH2-OH)
7,13-7,24 (m; 3H; aromás hidrogének)
IR: (KBr cm’1)
2910 ( OCH3); 780 (aromás halogén)
8. példa
2-klór-Iumilizergol-maleinát
0,8 g (2,46 mmol) 2-klór-lumilizergolt oldunk 40 ml metanol és 30 ml diklórmetán elegyében, majd hozzáadunk 0,3 g (2,58 mmol) maleinsavat. Oldódás után az elegyet csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. A szá6 ráz maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a kivált anyagot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.
Termelés: 0,92 g, 84,9%.
Olvadáspont: 206-207°C.
9. példa l-metil-2-klór-lumilizergol
1,54 g finoman porított kálium-hidroxidot adunk 12,7 ml dimetil-szulfoxidhoz és 10 percig szobahőfokon keverjük. A 15-20°C közé temperált reakcióelegybe beadagolunk 2,0 g
2-klór-lumilizergolt, 35 percig keverjük, majd a szobahőfokra melegített reakcióelegyhez 0,6 g metiljodidot adunk, 10 perces keverés után a reakcióelegyet 400 ml jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vákuumban bepároljuk, majd acetonból kristályosítjuk. Termelés: 1,77 g, 85%.
Olvadáspont: 252°C.
Ή-NMR (DMSOd6+TFA) ppm.
2,50 (sz; 3H; N-CH3)
2,85 (sz; 3H; -O-CH3)
3,55 (m; 2H; -CH2OH)
3,73 (sz; 3H; indol-N-CH3)
7,13-7,44 (m; 3H; aromás hidrogének)
IR: (KBr crrU)
2910 (OCH3); 2820 (indol CH3)
780 (aromás halogén)
10. példa
1- metÍl-2-któr-lumiUzergol hidroklorid
0,3 g (0,89 mmol) l-metil-2-klór-lumilizergolt oldunk 40 ml abszolút etanolban, majd hozzáadunk ekvimoláris mennyiségű, 10% koncentrációjú sósavas etanolt (a sósavas etanol pontos savtartalmát nátrium-hidroxidos titrálással előzetesen mérjük). A kapott oldatot 10 ml-re bepároljuk, majd 1 éjjelen át 0°C-on kristályosítjuk. A kiválást szűrjük, hideg etanollal mossuk.
Termelés: 0,28 g, 83,8%.
Olvadáspont: 230°C (bomlás).
11. példa
2- bróm-lumilizergol
Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagul azonban 2,0 g (0,00598 mól) 2-bróm-lizergolt használunk. Termelés: 1,86 g (85%).
Eutektikus olvadáspont dicián-diamiddal: 206°C.
Ή NMR (CDClj ppm.
2.47 (sz; 3H; N-CHJ 2,87 (sz; 3H; O-CHJ
3.47 (m; 2H; CH2-OH)
7,07 (m; 3H; aromás hidrogének) IR (KBr cm'1)
3400 (OH)
2910 (-OCHJ 3150 (indol NH)
12. példa l-metil-2-bróm-lumilizergol
1.0 g (0,0027 mól), a 10. példában leírt módon előállított 2-bróm-lumilizergolt hasz-6193781 nálunk kiindulási anyagul. A továbbiakban mindenben a 9. példa szerint eljárva 0,78 g (75%) 1 -metil-2-bróm-lumilizergolt kapunk. Olvadáspont: 240-242°C.
Ή NMR (DMSOd6)
2,49 (sz; 3H; NCH3)
2,9 (sz; 3H; OCH3)
3,55 (m; 2H; CH2OH)
3,75 (sz; 3H; indol N-CH3)
7,17-7,31 (m; 3H; aromás hidrogének)
IR (KBr cm'1)
2910 (0CH3); 2920 (indol HCH3)
13. példa
1-metil-lumilizergol
0,1 g 10%-os csontszenes palládiumot megnedvesítünk 3 ml etilalkohollal. Ehhez adjuk 1,0 g 1 -metil-2-klór-lumilizergol tetrahidrofurános oldatát. A redukciót hidrogéngáz átáramoltatásával végezzük és a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A hidrogénezés lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, majd kétszer 4 mi etilalkohollal mossuk, és az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott olajat acetonból átkristályosítjuk.
Termelés: 0,85 g (95%).
Olvadáspont: 213-215°C.
14. példa
N-hidroxi-szukcinimid-5-bróm-nikotinát aktív észter g N-hidroxi-szukcinimid és 5,2 g 5-bróm-nikotinsavat 100 ml abszolút etilacetátban oldunk 50°C-on, és ehhez 1,77 g N,N-diciklo-hexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 5°C-ra hütjük és a kivált fehér kristályokat szűrjük, A szürletet vákuumban bepároljuk és a kapottpárlási maradékot etanolból átkrístályosítjuk.
15. példa
Nicergolin g 1-metil-lumilizergolt 100 ml vízmentes piridinben oldunk és ehhez adunk 0,96 g, a 10. példában leírtak szerint előállított aktív észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. Az észterezés lejátszódása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 200 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatra öntve háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk. Az egyesített szerves íázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. Szükség esetén kromatográfiásan tisztítjuk.
Termelés: 1,5 g, 93%.
Olvadáspont: 135OC.
Claims (2)
1. ) Eljárás az (I) általános képletű részben új lOa-metoxi-6-metilergoIin származékok — amely képletben ° R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, X jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom és
R’ jelentése hidrogénatom 1(j — azzal a feltétellel, hogy R, X és R’ jelentése egyidejűleg hidrogénatom nem lehet — vagy
R jelentése metil-csoport,
X jelentése hidrogénatom és R’ jelentése 5-bróm-nikotinoil-csoport — 15 és R hidrogénatom vagy metilcsoport, R’ hidrogénatom és X klór-, bróm- vagy jódatom jelentése esetén gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képietü új 2-halogén-lizergolt — amely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — kénsavas metanolos közegben UV fényforrással besugározzuk és kívánt esetben a kapott olyan (I) álta_ ;ános képletű új 2-halogén-lumilizergolt, ’ amely képletben R és R’ jelentése hidrogénatom, X jeléntése klór-, bróm- vagy jódatom — vízmentes dimetil-szulfoxid és kálium-hidroxid elegyében 15-20°C hőmérsékleten metil-jodíddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott
30 olyan (I) általános képletű új l-metil-2-halogén-lumilizergolt, amely képletben R jelentése metil-csoport, R’ jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben,
35 előnyösen etanolban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz átáramoltatásával dehalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott olyan (1) általános képietü 140 -metil-lumilizergolt, ahol R jelentése metil-csoport, X és R’ jelentése hidrogénatom — valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, szerves bázis, előnyösen piridin jelenlétében, N-hidroxi-szukcinimid és 5-bróm-nikotinsav reagáltatásával kapott
45 aktív észterrel észterezzük 20-60°C hőmérsékleten és kívánt esetben a szintézisút első két lépésében kapott (I) általános képletű új 10a-metoxi-6-metilergolin származékokat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. ) Eljárás hatóanyagként az I általános képletű vegyűleteket — ahol R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. R' jelentése
55 hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vagy savaddíciós sóikat tartalmazó értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot vagy
60 gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852446A HU193781B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| FR868608869A FR2583755B1 (fr) | 1985-06-21 | 1986-06-19 | Derives de 10 a-methoxy-6-methyl-ergoline, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| IT20854/86A IT1190135B (it) | 1985-06-21 | 1986-06-19 | Procedimento per la produzione di 10 metossi-6-metil-ergolin-derivati e di loro sali di addizione con acidi |
| DE19863620487 DE3620487A1 (de) | 1985-06-21 | 1986-06-19 | 10(alpha)-methoxy-6-methlergolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelpraeparate |
| NL8601584A NL8601584A (nl) | 1985-06-21 | 1986-06-19 | 10alfa-methoxy-6-methylergoline-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. |
| BE0/216805A BE904956A (fr) | 1985-06-21 | 1986-06-19 | Derives de 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergoline, leur preparation et leur application en tant que medicament. |
| PT82807A PT82807B (pt) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Processo para a preparacao de derivados de 10 alfa-metoxi-6-metil-ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| CS864585A CS255876B2 (en) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines |
| ES556358A ES8801263A1 (es) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 10 l-metoxi-6-metilergolina y sus sales de adicion de acidos |
| LU86486A LU86486A1 (de) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Verfahren zur herstellung von 10 -methoxy-6-methylergolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| DD86291508A DD246110A5 (de) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Verfahren zur herstellung von 10 -methoxy-6-methylergolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| GR861619A GR861619B (en) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | 10a-methoxy-6-methyl-ergoline derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8615121A GB2177090B (en) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | 10-alpha-methoxy-6-methyl-ergoline derivatives |
| DK291986A DK291986A (da) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | 10alfa-methoxy-6-methylergolinderivater eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelse |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852446A HU193781B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41023A HUT41023A (en) | 1987-03-30 |
| HU193781B true HU193781B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=10959396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852446A HU193781B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE904956A (hu) |
| CS (1) | CS255876B2 (hu) |
| DD (1) | DD246110A5 (hu) |
| DE (1) | DE3620487A1 (hu) |
| DK (1) | DK291986A (hu) |
| ES (1) | ES8801263A1 (hu) |
| FR (1) | FR2583755B1 (hu) |
| GB (1) | GB2177090B (hu) |
| GR (1) | GR861619B (hu) |
| HU (1) | HU193781B (hu) |
| IT (1) | IT1190135B (hu) |
| LU (1) | LU86486A1 (hu) |
| NL (1) | NL8601584A (hu) |
| PT (1) | PT82807B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1094965B (it) * | 1978-04-05 | 1985-08-10 | Corvi Mora E | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
-
1985
- 1985-06-21 HU HU852446A patent/HU193781B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-19 NL NL8601584A patent/NL8601584A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-19 IT IT20854/86A patent/IT1190135B/it active
- 1986-06-19 BE BE0/216805A patent/BE904956A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 DE DE19863620487 patent/DE3620487A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-19 FR FR868608869A patent/FR2583755B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 CS CS864585A patent/CS255876B2/cs unknown
- 1986-06-20 DK DK291986A patent/DK291986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 PT PT82807A patent/PT82807B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 GR GR861619A patent/GR861619B/el unknown
- 1986-06-20 DD DD86291508A patent/DD246110A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 LU LU86486A patent/LU86486A1/de unknown
- 1986-06-20 ES ES556358A patent/ES8801263A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 GB GB8615121A patent/GB2177090B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE904956A (fr) | 1986-12-19 |
| GB2177090B (en) | 1989-07-12 |
| DE3620487A1 (de) | 1987-01-02 |
| IT8620854A1 (it) | 1987-12-19 |
| ES556358A0 (es) | 1988-01-01 |
| FR2583755A1 (fr) | 1986-12-26 |
| FR2583755B1 (fr) | 1990-06-22 |
| DK291986A (da) | 1986-12-22 |
| DD246110A5 (de) | 1987-05-27 |
| ES8801263A1 (es) | 1988-01-01 |
| IT1190135B (it) | 1988-02-10 |
| CS255876B2 (en) | 1988-03-15 |
| GB8615121D0 (en) | 1986-07-23 |
| PT82807A (en) | 1986-07-01 |
| IT8620854A0 (it) | 1986-06-19 |
| GB2177090A (en) | 1987-01-14 |
| DK291986D0 (da) | 1986-06-20 |
| HUT41023A (en) | 1987-03-30 |
| NL8601584A (nl) | 1987-01-16 |
| LU86486A1 (de) | 1986-12-02 |
| GR861619B (en) | 1986-10-21 |
| PT82807B (pt) | 1988-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0220601B1 (en) | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof | |
| JPH06504042A (ja) | 置換ベンゾフラン誘導体の製造法 | |
| HU182411B (en) | Process for preparing eburnamonine derivatives | |
| JPH089619B2 (ja) | １０―アルキル―１０―デアザアミノプテリン化合物のジアステレオマー、それらの製造方法並びに白血病及び腹水腫瘍の治療のための製薬組成物 | |
| HU193781B (en) | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| HU193780B (en) | Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| EP0490970B1 (en) | New route of synthesis for protected nitrogen mustard prodrugs | |
| GB2238790A (en) | Leukotriene antagonistic carbamoyl derivatives | |
| HU193782B (en) | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof | |
| US5338867A (en) | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds | |
| IE912005A1 (en) | "New process for the industrial preparation of 4-chloro 3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1- yl)- benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydrox ylamine-O-sulphonic acid" | |
| US4156728A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids | |
| HU196598B (en) | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| JP2001515067A (ja) | 結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０ｈ）−アントラセノンおよびその改良製法 | |
| CN117466796A (zh) | 一种((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法 | |
| EP0298890A2 (en) | New 2-(P-isobutylphenyl)-propionic acid ester and process for the preparation thereof | |
| JPH02264757A (ja) | ニトロインドール類の製造方法 | |
| GB2039900A (en) | Octahydro-indolo[2,3- a]quinolisine derivative | |
| WO1991018900A1 (fr) | Derive de tetrahydroimidazopyridine ou son sel | |
| KR20190131983A (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| HU183985B (en) | Process for producing new oktahydro-indolo-square bracket-2,3-a-square bracket closed-quinolizin-ester derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |