JPH06504042A - 置換ベンゾフラン誘導体の製造法 - Google Patents

置換ベンゾフラン誘導体の製造法

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JPH06504042A JP4501416A JP50141691A JPH06504042A JP H06504042 A JPH06504042 A JP H06504042A JP 4501416 A JP4501416 A JP 4501416A JP 50141691 A JP50141691 A JP 50141691A JP H06504042 A JPH06504042 A JP H06504042A
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カンデイアーニ，イラリア
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マルキ，マルセロ
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フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンゾフラン誘導体の製造法 発明の詳細な説明 本発明は、置換ベンゾフラン誘導体の新規な製造法に関する。
本発明の目的は、式（■）： ［式中、ＲおよびＲ２の一方は水素またはハロゲンであり、他方は独立してアミ ノ基またはＣ−０４アルカノイルアミノ基であり、Ｒは水素、直鎖または分枝し たＣ　ｌ”’−Ｃ４アルキル、Ｃ−Ｃアルコキシもしくは０２〜Ｃ４アルコキシ カルボニル基、ハロゲン、フェニルまたはＣｌ””　Ｃ４アルキルで置換された フェニルであり、Ａは−（ＣＲ２）　、Ｈｅ　ｔ（Ｈｅｔは所望により置換基を 有する、１個または２個の窒素原子を含む単環式へテロ環または二環式へテロ環 である。）であり、ｎは０または１〜３の整数であり、７ＴＴは単結合または二 重結合を表す。］の化合物の新規な製造法を提供することである。また、式（１ ）の塩および可能なあらゆる異性体も本発明の新規製造法により得ることができ る。
上記式（１）において、Ｒ１およびＲ２の一方が０２〜Ｃ４アルカノイルアミノ 基である場合、好ましくは、アセチルアミノまたはプロパノイルアミノであり、 特にアセチルアミノである。好ましくは、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２はハロゲン 、特に塩素またはフッ素、とりわけ塩素であるのが好ましい。Ｒ３がＣ−Ｃアル キルである場合、好ましくは、メチルまたは工チルであり、ＲがＣ−Ｃアルコキ シである場合、好ましくは、メトキシまたはエトキシであり、ＲがＣ−Ｃ４アル コキシカルボニルある場合、好ましくは、メトキシカルボニルであり、Ｒ３がハ ロゲンである場合、好ましくは、塩素であり、Ｒ　がｃ　−Ｃ４アルキルで置換 されたフェニルである場合、好ましくは、４−メチルフェニルである。Ｒ３は、 水素であるのが好ましい。
置換基ＡのＨｅｔ部分は、好ましくは、ｉ）１個または２個の窒素原子を含む、 好ましくは飽和した、単環式へテロ５−または６員環であり、１個以上の０１〜 Ｃ４アルキルまたは１個のベンジル基で置換されていてもよいか、または ｉｉ）　１個の窒素原子を含む、好ましくは飽和した、二環式へテロ環であり、 その縮合した単環の各々は同じでも異なっていてもよい単環式へテロ５−または ６員環であり、該二環式へテロ環は１個以上の０１〜Ｃ４アルキルまたは１個の ベンジル基で置換されていてもよいのいずれかである。
ｎは０または１が好ましい。
７Ｔτは、好ましくは、単結合を表す。
置換基ＡのＨｅｔ部分が上記ｉ）の単環式へテロ環である場合、好ましくは、ピ ロールまたはピラゾールであり、その飽和型が好ましく、所望により、その窒素 原子上に置換基を有する。
より好ましくは、Ｈｅｔが飽和ピロール環の場合、特に、未置換ピロリジンまた は窒素原子上に０１〜Ｃ４アルキルまたはベンジル置換基を有するピロリジンで あり、Ｈｅｔが飽和ピラゾールである場合、特に、２個の窒素原子上に０１〜Ｃ ４アルキル置換基を有するピラゾリジンである。
置換基ＡのＭｅｔ部分が上記１１）の二環式へテロ環である場合、好ましくは、 １個の窒素原子を有する飽和二環式アザヘテロ環であり、窒素原子は所望により Ｃ　ｌ”’−　Ｃ　４アルキルまたはベンジル置換基を有する。
置換基Ａの例としては、下記のものが挙げられる。
［式中、ｍは０または１であり、Ｒ゛　は水素またはメチルであり、Ｒ”　＝Ｈ Ｓｍ＝０の場合　８−アザビシクＩｌｌ　（３．　２．　１）オクタ−３−イル ；Ｒ′＝ＣＨ３、ｍ＝０の場合：８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１） オクタ−３−イル；Ｒ゛＝Ｈ，ｍ＝１の場合＝９ーアザビシクＯ　（３．３．１ ３ノナ−３−イル；Ｒ’　＝ＣＨ３、ｍ＝１の場合：９−メチル−９−アザビシ クロ（３．３．１３ノナ−３−イルである。］本明細書の、例えば上述したよう なアザニ環式構造に関して、〜■の記号は、アザビシクロ環がα（エンド）位ま たはβ（エキソ）位のいずれにあってもよいことを意味する。従って、ある構造 式が記号〜塙を有する置換基を有する場合、その構造式は、α（エンド）位にの みアザビシクロ環を有するか、β（エキソ）位にのみアザビシクロ環を有する化 合物を表すか、あるいはα（エンド）位にアザビシクロ環を有する化合物とβ（ エキソ）位にアザビシクロ環を有する化合物との混合物を表す。
特に、式（１）の化合物においてＡが上記ｅ）、ｆ）、ｇ）またはｈ）で示した 構造を有するアザビシクロ環を表す場合、そのアザビンクロ環はα（エンド）位 にあるのが好ましい。
さらに、キラル中心が存在する場合、個々の光学異性体およびそれらの混合物（ 例えば、ラセミ体）の両方とも本明細書の式に包含される。
すでに述べたように、式（１）の化合物の薬剤的に許容されうる塩も、本発明方 法により製造できる。そのような塩としては、適当な酸との塩、例えば、塩酸ま たは硫酸などの無機酸との塩、または有機カルボン酸（クエン酸、酒石酸、フマ ル酸など）もしくは有機スルホン酸（メタンスルホン酸またはメタンスルホン酸 など）などの有機駿との塩が挙げられる。
式（１）の化合物の例としては、下記化合物、特にその塩酸塩が挙げられる。
１）５−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル）−２，３ −ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； ２）５−アセチルアミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル） −２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； ３）２−メチル−４−クロロ−５−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリ ジニル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド ； ４）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチ ル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； ５）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（１，２−ジエチル）−ピラゾリジン−３ −イル〕２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； ６）４−アセチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニ ル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； ７）５−アミノ−Ｎ−（２−ピロリジニル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ （ｂ）フラン−７−カルポキサミド；８）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２− ピロリジニル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキ サミド； ９）４−アセチルアミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル］ −２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド： １０）４−クロロ−５−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メ チル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； ＋１）　４−アミノ−Ｎ−［２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル］−２ ，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルポキサミド； １２）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２゜２．２〕オクト −３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； １３）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ＝（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２ ，１１オクタ−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポ キサミド；１４）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシク ロ（３，３，１）ノナ−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７ −カルポキサミド：１５）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔 ４゜４．０〕デカ−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カ ルポキサミド； １６）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ（３゜３．１〕ノナ− ４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポキサミド； １７）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ（２，２ ，２）オクタ−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルポ キサミド；化合物＋２）〜１７）は、エキソ型またはエンド型のいずれでもよい が、好ましくはエンド型である。
上記化合物の構造式は、番号順に、次のとおりである。
本発明方法は、簡単かつ温和な反応条件により、純粋な反応〜ＣＪアルキル、Ｃ ２〜Ｃ１アルコキシもしくはＣ７〜ｃ１アＲｈ １式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りであり、７］ユ は二重結合を表す。］の化合物を得、Ｃ）　所望により、式（Ｖ）において７７ Ｔが二重結合を表す化合物を還元して式（Ｖ）・において７Ｔ了が単結合を表す 対応する化合物を得、 旧　式（■）１式中、Ｒｏｌ、Ｒ°２およびＲ３は上記で定義した通りであり、 −菖コは二重結合または単結合を表し、Ｒ４は水素またはその反応性誘導体であ る。］の化合物を式％式％（） ［式中、Ａは上記で定義しｔ：通りである。］の化合物と反応させ、所望により 、工程Ｂ）　、Ｃ）およびＤ）のいずれがの後で、Ｒ’　＋およびＲ’２の一方 で表すことのできるアミノ保護基を除去して式（１）の化合物を得、所望により 、式（Ｉ）においてＴ−Ｅτが二重結合を表す化合物を還元して式（１）におい て７Ｔτが単結合を表す対応する化合物を得、および／または所望により、式（ １）の遊離化合物を塩化するか、式（１）の化合物の塩から遊離化合物を得、お よび／または所望により、式（１）の異性体混合物を単一の異性体に分離するこ とにより製造する。
Ｒ’ｔおよびＲ’２の一方が０２〜ｃ４アルカノイルアミノの場合は、例えば、 アセチルまたはプロパノイルである。
Ｒ“　１およびＲ’２の一方が他の保護アミノ基の場合は、アミノ保護基として 、例えば、ベンゾイルなどのアラルカッイル基、ｔ−ブトキシカルボニルなどの ０２〜ｃ４アルコキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル などのアラルコキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ“　およびＲ”２の一方がハロゲン原子である場合は、Ｒ１およびＲ２の一方 と同じハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、特に塩素である。
式（ＩＮ）の化合物における脱離基りは、例えば、トシレート、プロシレートも しくはｐ−フルオロフェニルスルホン酸塩などの所望により置換基を有するフェ ニルスルホン酸塩；メシレートもしくはトリフレートなどの所望により置換基を 有するｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸塩：または臭素もしくはヨウ素などのハロ ゲン原子が挙げられる。
Ｒ４がカルボキン保護基である場合は、例えば、メチル、エチルもしくはｔ−ブ チルなどの直鎖または分校したＣｌ−０４アルキル；ベンジル、ｐ−二トロベン ジルもしくはジフェニルメチルなどのアラルキル、または！・リメチルシリルも しくはジメチル−ｔ−ブチルシリルなどのトリアルキルシリルが挙げられる。
好ましくは、Ｒｏ　がアミノまたはＣ２〜Ｃ４アルカノイルアミノであり、Ｒ” ２が水素またはハロゲン、より好ましくはハロゲン、特に塩素である。
式（ｎ）の化合物における脱離基Ｉ、はハロゲンが好ましく、より好ましくは臭 素またはヨウ素である。Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分枝したＣ　−Ｃｔ、 アルキルが好ましく、より好ましくはメチルである。
式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ［［）の化合物との反応は、適当な触媒、例えばパ ラジウム（Ｐ　ｄ）などのＶｌｌｌ族金属および銅Ｃｕ（１）塩の存在下、所望 により適当な有機溶媒中、過剰の有機塩基の存在下、約−４０℃〜約１２０℃の 温度で約１時間〜約１日行う。
適す′る触媒としては、例えば、Ｖｌｌｌ族金属から選択され、好ましくはＰｄ 　（ｎ）またはＰｄ　（０）触媒であり、リガンドはあってもなくてもよい。好 ましいリガンドとしては、ハロゲン化塩、酢駿塩またはリンをベースとするリガ ンド、例えばＰＰｈ　、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）　、ｄｐｐｅもしくはｄｐｐ　ｆが挙 げられる。
適する銅Ｃｕ　（１）塩としては、例えば、通常、有機合成で金属化剤として使 用される塩が挙げられ、例えば、Ｃｕ　（１）ハライド、ＣＬｌ　２０　、　Ｃ ｕ　ＣＮまたはＣｕＣＮ−ＬｉＣｌ錯体であり、Ｃｕｌ、ＣｕＣｌまたはＣｕ　 ２０が好ましい。
適する有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジオキ サン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド またはアセトンが挙げられ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンが好ましい。
適する塩基としては、例えば、アルキルアミン（トリエチルアミン（ＥｚＮ）ま たはジイソプロピルエチルアミンなど）またはアリールアルキルアミン（ベンジ ルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物の環化は、適当な有機溶媒中、適当な塩基の存在下、約−２ ０℃〜約２００℃の温度で行い、式（Ｖ）において７Ｔτが二重結合を表す化合 物が得られる。
適する有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジオキ サン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド 、ベンゼン、トルエンまたはキンレンなどの有機溶媒が挙げられる。
適する塩基としては、例えば、モノ−、ジーまたはトリーＣ−Ｃアルキルアミン 、好ましくはトリエチルアミン；Ｃ−Ｃアルキル置換グアニジン、好ましくはテ トラメチルグアニジン；所望により置換基を有する一塩基性または二塩基性フェ ニルアルキルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはＤＡＢＣＯ。
好ましくはＤＢＵまたはＤＢＮ；アルカリ金属との塩基またはアルカリ土類金属 との塩基などの無機塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ０ＨＳＫ ＨＣＯ３、Ｋ　ＣＯ３またはＫＯＨ，好ましくはＮ　ａ　ＯＨ％Ｎ　ａ　２　Ｃ Ｏｓ、Ｋ　Ｃｏ　またはＫＯＨが挙げられる。特に好ましい塩基としでは、例え ば、フッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられ、とりわけ、適切であるならば 、それをシリカゲルに担持させる。
実際、テトラブチルアンモニウムを塩基として使用すると、式（ｒＶ）の化合物 ＥにＣ，−Ｃ４）リアルキルシリル保護基がまだ存在する場合、環化反応中にこ れが同時に除去されるという利点をさらに有する。
式（ＩＶ）の化合物の環化は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反 応による粗生成物に対して直接行ってもよい。すなわち、化合物（ｒＶ）を、例 えば、テトラメチルグアニジンなどの適当な塩基の存在下、トルエンなどの適当 な有機溶媒中、約−２０℃〜約２００℃の温度で予め精製することなく環化を行 うことができる。
あるいは、その環化を、“ｉｎ　５ｉｔｕ（その場で）”、すなわち、化合物（ １］）と化合物（１１１１との反応生成物が組物質または精製物質のいずれであ っても、その生成物を単離することなく行ってもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ°３がトリＣ１−Ｃ４アルキルシリル保護基 、特に、トリメチルシリル保護基である場合、その保護基は、上記環化反応の前 、または環化反応中、または環化反応後のいずれかで、適当な脱保護剤、例えば 、ＰＴＳ。
鉱酸希釈水溶液、有機溶媒に溶解した気体ＨＣＩまたはシリカゲルなどの酸性脱 保護剤；水性媒体もしくは二相系中のＫＦまたは有機溶媒中（所望により有機酸 の存在下）のＴＢＡＦなどの中性脱保護剤；ＡｇＮＯ３などの銀塩；あるいはボ ラックスによって除去することができる。
式（Ｖ）において７７了が二重結合を表す化合物を所望により還元して式（Ｖ） において７Ｔτが単結合を表す化合物を得る反応は、例えば、適当な溶媒中、単 相または二相系で、適当な不均一または均一触媒および適当な水素源の存在下、 約−１０℃〜約１００℃の温度で約１時間〜約数日間行う。
適する溶媒としては、アセトン、酢酸、アルコール（メチルアルコール、エチル アルコールまたはイソプロピルアルコールなど）、酢酸エチル、ＴＨＦｌＤＭＦ またはそれらの混合物などの有機溶媒：アルコール／水、Ｔ　ＨＦ　／水、酢酸 ／水などの水性有機溶媒混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、例えば、メタノ ール、エタノール、酢酸、または、アセトン／酢酸エチル、酢酸／メタノール、 酢酸／エタノール、アセトン／アルコールもしくは酢酸／アセトン混合物が挙げ られる。
適する触媒としては、例えば、不均一系または均一系の遷移金ＩＩ（Ｐｄ、Ｐｔ またはＲｈなど）触媒、好ましくはＰｄまたはＲｈ触媒が挙げられる。
適する水素源としては、例えば、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、シク ロへキサジエンまたはトリアルキル−スズ水素化物が挙げられる。
式（Ｖ）においてＲ４が水素である化合物の反応性誘導体としては、例えば、対 応するハロゲン化物、特に塩化物、または適当なカルボン酸との混合無水物が挙 げられる。好ましい混合無水物は、式（Ｖ）においてＲ４が水素である化合物を クロロギ酸エチルと反応させることにより得られる。式（Ｖ）においてＲ４が水 素である化合物の反応性誘導体は、対応するＣ１〜Ｃアルキルエステル、すなわ ち、式（Ｖ）においてＲ４が０１〜Ｃ４アルキルである化合物も含む。
式（Ｖ）の化合物またはその反応性誘導体と式（Ｖｌ）の化合物との反応は、有 機化学の常法によるアミド化反応に対して記載されている公知方法、例えばＵＳ Ｐ４，８８８．３５３に記載の方法に従って行うことができる。
例えば、式（Ｖ）においてＲ４が水素である化合物と式（ＶＩ）の化合物との反 応は、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドなどの適当な有機溶媒中、Ｎ、 Ｎ−カルポニルジイミダゾールの存在下で行うことができる。
反応工程Ｂ）　、Ｃ）およびＤ）の後、アミノ保護基が存在する場合は、その保 護基を公知方法により除去することができる。
式（１）において７Ｔτが二重結合である化合物を所望により還元して式（１） において７了τが単結合である化合物を得る場合は、通常の反応条件、例えば、 式（Ｖ）において７７−が二重結合である化合物を所望により還元する場合に記 載したのと同じ反応条件および試薬を使用して、公知方法により行うことができ る。
式（Ｉ）の遊離化合物を所望により塩化する場合、式（１）の化合物の塩から式 （１）の遊離化合物を所望により製造する場合、および式（りの異性体混合物を 所望により単一の異性体に分離する場合は、有機化学の通常使用される公知方法 により行うことができる。
式（ｎ）、（ＩＮ）および（Ｖｌ）の化合物は公知であり、公知化合物から公知 方法により製造できる。式（Ｖｌ）においてＡが２−ピロリジニルメチルである 化合物は、ＵＫＰｌ、４８１゜２５１またはＵＳＰ４，８８８．３５３に記載の 方法により製造でき、式（Ｖｌ）においてＡがエンド−８−メチル−８−アザビ シクロ（３，２，１〕オクタ−３−イルである化合物、すなわち、エンド−８− メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−アミンは、Ａ＋ｃｈ＠ ＋　Ｓ、、ｌｅｗｉｔ　Ｔ、、ｌｌ１ｓｅｒ　Ｍ、Ｊ。
＾ｖｒ、　ＣＣ１１ｅ、Ｓｅｔ、１９Ｂ？、　７９．４１９４に記載の方法によ り製造でき、式（ｌにおいてＡがエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３， ３，１］ノナ−３−イルである化合物、すなわち、エンド−９−メチル−９−ア ザビシクロ（３，３，１）ノナン−３−アミンは、Ｉ’ｌ＊ｄｌ＠７　Ｍ、、Ｅ Ｐ　Ｈ，Ｈ！ｌ、１９７９．　Ｃｈｔｍ、＾ｂｓｌｒ穆ｃ１１９０、９４．６５ ４７７またはＤｏａ＊ｌｃｌ＋　Ｐ、、　ＥＢｅｌ　Ｇ、、　υＢｉ　ｎ。
１ｉｅｂ＊＋ｄｔｏ＋＋　８．、Ｓｌ＊ｄｌｅｒ　Ｐ、、ＧＢ２．　１２５．　 ３９８　（１９８４）に記載の方法により製造できる。
式（１）の化合物は、５ＨＴ３受容体拮抗薬であり、例えば、不安症および精神 病などのＣＮＳ障害の治療、および／または腸の運動障害および／または嘔吐の 治療に有用である。本発明化合物はまた、認識活性薬としても有用となりうる。
本発明化合物は、種々の投与形態、例えば、錠剤、ビル、カプセル、懸濁物、ド ロップまたはシロップ状での経口投与；非経口投与、例えば、溶液または懸濁液 状での静脈内投与もしくは筋肉内投与、または皮下投与により投与できる。
本発明化合物を含む薬剤組成物は、通常の担体または希釈剤を使用して、常法に より作ることができる。通常の担体または希釈剤としては、例えば、水、ゼラチ ン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、セル ロースなどが挙げられる。
錠剤、ビルおよびカプセルは、例えば、トラガカントゴムなどのバインダー、リ ン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マ グネシウムなどの潤滑剤、ンジ糖などの甘味料またはチェリー香料などの香味剤 を含むことができる。
非経口用の適する薬剤形態としては、滅菌水溶液または分散液および処方箋に応 じて調製するための滅菌粉末が挙げられる。
本発明化合物の用量は、予防用または治療用のいずれの場合も、選択した投与方 法、選択した特定の化合物、治療を受ける特定の患者ならびに障害の性質および 重度に依存する。治療上有効な適する用量は、例えば、約０．０１０〜約２０ｍ ｇ／ｋｇ体重の範囲である。好ましくは、本発明化合物を、−日に１回または数 回に分けて投与し、−日の総用量が約０．０２０〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲 内になるようにする。
本明細書中の略語の意味は次の通りである。
ｐｐｈ３＝トリフェニルホスフィン Ｐ　（ＯＴｏ　ｌ）　３−　トリ（オルト）トリルホスフィンｄｐｐｆ＝１．１ −ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンｄｐｐｅ＝１．２−ビス（ジフェニ ルホスフィノ）エタンＢＤＵ＝１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ −７−エン ＤＢＮ＝１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５−エン ＤＡＢＣＯ＝１．４−ジアザビシクロ（２，２，２３オクタンｐＴｓ＝ｐ−＋− ルエンスルホン酸 ＴＢＡＦ＝フフ化テトラブチルアンモニウム次に、本発明の中間体および化合物 の製造を以下の実施例により説明するが、以下の実施例は、説明のためだけのも のであり、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１：出発物質の合成 方法Ａ 塩素（約３ｇ）をメチル４−アセタミドーサリシレート（５ｇ）の酢酸（２００ ｍ　ｌ）溶液に通した。次いで、その溶液を水（５００ｍｌ）に注入した。３０ 分攪拌した後、析出物を濾過し、中性になるまで水で洗浄した。Ｍ　ｅ　ＯＨか ら結晶化させた後、標記物質が白色固体（４，４ｇ）として得られた。
方法Ｂ メチル４−アセタミドーサリシレート（１０ｇ）の酢酸（２００ｍｌ）および１ ５％ＩＣ＋（５０ｍｌ）の溶液に塩素酸ナトリウム（１，９５ｇ）を添加した。
１時間攪拌後、水（２００ｍｌ）を添加し、さらに３０分攪拌した後、析出した 固体を濾過・水洗し、ＥｔＯＨから結晶化させると、標記化合物（７，１ｇ）が 得られた。
工程２ メチル　３−ヨード−４−アセタミド−５−クロローサリシレ二上 メチル４−アセタミド−５−クロローサリシレート（２ｇ）のＣＭ２Ｃ１２（２ ００ｍｌ）および無水Ｍ　ｅ　ＯＨ（８０ｍｌ）の溶液に、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（ １，６６ｇ　）およびＢＴＭＡＩＣＩ２　（ヨードニ塩化ベンジルトリメチルア ンモニウム、２．８ｇ）を順次添加し、その混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶 媒を真空除去し、残渣をＣＨ，Ｃ１２で抽出した。
有機相を希ＨＣＩ、チオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄し、分離、乾燥（無水硫 酸ナトリウム）した。溶媒はほとんど真空除去し、析出した白色固体を濾過する と、標記化合物が２．５７ｇ得られた。
実施例２ メチル　４−アセタミド−５−クロロ−ベンゾ（ｂ〕７ランーメチル　３−ヨー ド−４−アセタミド−５−クロローサリシレート（２ｇ）の蒸留Ｅ　ｔ　３　Ｎ 　（６０ｍ　ｌ　）およびジオキサン（４０ｍｌ）の溶液に、トリメチルシリル アセチレン（１ｍｌ）　、Ｃｕ　Ｉ　（２３ｍｇ）およびＰｄＣｌ２　（ＰＰｈ ３）２（１５２ｍｇ）を添加した。反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌した後 、溶媒を真空除去した。残渣試料を９分析のため、カラムクロマトグラフィーに より精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン混合物で溶出して、中間体であるメチ ル３−トリメチルシリルエチニル−４−アセタミド−５−クロローサリシレート を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ：２．１９　（３Ｈ，ｓ）；３．９６　（３Ｈ， ｓ）；７．１４　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）；７．８７　（ＩＨ，ｓ）；１１．２８　 （ＩＨ，ｓ）ＧＣ−Ｍａｓｓ　（ＥＴ）：３９９　（Ｍ＋）、３２４　（Ｍ−Ｍ ｅ）。
３０４（Ｍ−ＣＩ） 粗生成物は、トルエン（１６０ｍｌ）で抽出し、その溶液を還流温度まで加熱し て、テトラメチルグアニジン（１，３６ｍ１）およびシリカゲル（４ｇ）を添加 した。その混合物をさらに工時間還流し、室温まで冷却して濾過した。濾液を捨 てて、シリカゲルを沸騰アセトンで注意深く洗浄した。濾液を真空蒸発させると 標記化合物が０．９２ｇ得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐＩ）ｍ：２．３１　（３Ｈ，ｓ）；３．９９　（：３ Ｈ，ｓ）；６．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．５７（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）；７．７１（ＩＨ，ｓ。
Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．０　（ＬＨ，ｓ）ＧＣ−Ｍａｓｓ＋ （Ｅｌ）：　２６７　（Ｍ　、）、２２５　（Ｍ−ＣＨ３Ｃｏ）方法Ｂ 方法Ａにおいてテトラメチルグアニジンのみを添加したこと以外は同様にして反 応を行った。混合物を２時間還流した。この溶液の試料を分析のため、カラムク ロマトグラフィーにより精製して、メチル４−アセタミド−５−クロロ−ベンゾ （ｂ）フラン−７−カルボキシレートの２−トリメチルシリル誘導体を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ：０．３６　（９Ｈ，ｓ）；２．２９　（３Ｈ， ｓ）；３．９７　（３Ｈ，ｓ）；６．９６（ＩＨ，ｓ）；７．５８　（ＬＨ，ｂ ｒ、ｓ）；７．９４　（ＩＨ。
ｓ）ＧＣ−Ｍａｓｓ　（Ｅｌ）：３４１　（Ｍ＋２）、３３９（Ｍ　、）、３０ ４　（Ｍ−ＣＩ）、２９７　（Ｍ−ＣＨ３Ｃｏ）。
２８２　（２９７−ＭｅＯＨ） 次いで、シリカゲルを添加し、還流をさらに３時間続けた。
冷却後、その混合物を方法Ａと同様に処理した。その結果、標記化合物が６５％ 収率で得られた。
方法Ｃ 方法Ａと同様にして反応を行い、中間体であるメチル３−トリメチルシリルエチ ニル−４−アセタミド−５−クロローサリシレートをカラムクロマトグラフィー により単離し、文献（例えば、Ｒｅｃ、　Ｔ■ｖ、　Ｃｈｉｓ、８６．　１ＨＬ 　１９６７に従って、Ａ　ｇ　Ｎ　Ｏ３、Ｋ　ＣＮ　−Ｅ　ｔ　ＯＨを使用）の 方法に従って脱シリル化を行うと、メチル３−エチニル−４−アセタミド−５− クロローサリシレートが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δｐｐｍ：２．２　（３Ｈ，ｓ）；３．６（ＩＨ，ｓ） ；３．９　（３Ｈ，ｓ）；７．２　（ＬＨ，ｂｒ。
ｓ）；７．９　（ＩＨ，ｓ）；１１．３　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ（Ｅｌ）：２６ ７　（Ｍ’、）、２３２　（Ｍ−ＣＩ）上記生成物（２８７ｍｇ）のＭｅＯＨ（ ２ｍｌ）溶液にＮ　ａ　ＣＯ３（１０５ｍ　ｇ　）を添加した。その混合物を３ ５℃で３時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２に注入した。有機相を分離し、乾燥、真空蒸 発させた。その結果、標記化合物が得られ、方法ＡおよびＢの生成物と全く同一 であった。
方法り 方法Ｃにおいて、中間体であるメチル３−トリメチルシリルエチニル−４−アセ タミド−５−クロローサリシレートの析出を、反応溶液をヘキサンで希釈するこ とにより行ったこと以外は同様にして反応を行った。上記生成物をトルエンに溶 解し、還流温度まで加熱し、シリカゲルに担持させた同量のフッ化テトラブチル アンモニウム（フッ化物１，１ミリモル／ｇ）を添加した。還流を１０分間続け た。次いで、反応混合物を濾過し、冷却して、標記化合物を濾取した（８２％収 率、出発物質５ｇから３．３ｇ）。
実施例３ メチル４−アセタミド−５−クロロ−ベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキシレー ト（０，５ｇ）　の７七トン（３００ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下、５％Ｒｈ／ ｃ　（０，５ｇ）の存在下で３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を真空蒸発す ると、標記化合物が０．４８ｇ得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δＥ）ｐｍ：２．２１　（３Ｈ，ｓ）；３．１？　（２Ｈ ，ｔ、Ｊ＝ｓ、８Ｈｚ）；３．８６　（３Ｈ，ｓ）＋ ＣＭ　、）、２３４　（Ｍ−ＣＩ）、１９６　（Ｍ−Ｍｅａｔ（−ＣＨ３Ｃｏ） 実施例４ 実施例２においてＲｈ／Ａｌ２Ｏ３を使用したこと以外は実施例２に記載したよ うに反応を行い、実施例２に記載した物質を、処理後、９０％収率で得た。
実施例５ 実施例２において酢酸／メタノールおよびＰｄ／Ｃを使用したこと以外は実施例 ２に記載したように反応を行い、実施例２および３に記載した物質を、処理後、 ６２％収率で得た。
実施例６ メチル３−ヨード−４−アセタミド−５−クロローサリシレートを実施例１、方 法ＡおよびＢに記載したようにフェニルアセチレンと反応させたが、Ｓ　＋　０ ２は使用しなかった。カラムクロマトグラフィーにかけた後、標記化合物を得た 。
同様にして、下記物質を、適当なアセチレン誘導体から得ることができる。
メチル４−アセタミド−５−クロロ−２−メチル−ベンゾ（ｂ）フラン−７−カ ルボキシレート； メチル４−アセタミド−５−クロロ−２−エチル−ベンゾ（ｂ　）フラン−７− カルボキシレート； メチル４−アセタミド−５−クロロ−２−クロロ−ベンゾ（ｂ）フラン−７−カ ルボキシレート； メチル４−アセタミド−５−クロロ−２−エトキシ−ベンゾ（ｂ）フラン−７− カルボキシレート；メチル４−アセタミド−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾ ［ｂ］ｌフラン７−カルボキシレート；メチル４−アセタミド−５−クロロ−２ −（４−メチル）フェニルーベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキシレート；実施 例７ ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂｌフラン−７−カルボン 酸（１，４２ｇ；０．００６６モル）の塩化メチレン３０ｍ１の攪拌懸濁液を窒 素雰囲気下におき、Ｎ。
Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１，０８ｇ；０．００６６モル）を添加する。
３時間後、その混合物を一２０℃に冷却し、（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジ ン（０，６６ｇ。
０．００６６モル）の塩化メチレン１ｍｌ溶液を滴下する。６時間後、反応混合 物を濾過し、２０ｍ１のＩＮ　Ｎａ０）Ｉで２回洗浄する。有機相を無水硫酸ナ トリウムで乾燥する。濾過後、０〜５℃で冷却しながら、塩酸の２−プロパツー ル溶液を添加する。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、水／２−プロパツ ールから再結晶させると、標記化合物が１．４ｇ得られる。
同様にして、下記化合物も合成できる。
５−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル］−２，３−ジ ヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド＠ＨＣＩ。
５−アセチルアミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル）−２ ，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド・ＭＣＩ。
２−メチル−４−クロロ−５−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニ ル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂｌフラン−７−カルボキサミド・Ｈ ＣＩ。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル） −２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド−ＭＣＩ。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（１，２−ジエチル）−ピラゾリジン−３−イ ル〕２．３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド・ＨＣＩ。
４−アセチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル− メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド＠ＨＣＩ 。
５−アミノ−Ｎ−（２−−ピロリジニル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ ｂ）フラン−７−カルボキサミド・ＭＣＩ。
４−アセチルアミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル）−２ ，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド＠ＨＣＩ。
４−クロロ−５−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル） −２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド−ＨＣＩ。
４−アミノ−Ｎ−（２−（１−エチル）−ピロリジニル−メチル）−２，３−ジ ヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド・ＨＣＩ。
実施例８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ（３， ２，１）オクタ−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カル ボキサミド・ＨＣｌ。
４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボン 酸（２，１３ｇ、０．０１０モル）の無水ジメチルホルムアミド３０ｍ１の攪拌 溶液に、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１，９６ｇ、０．０１２モル）を 添加する。その溶液に窒素を吹き込み、室温で一夜、攪拌を続けた後、エンド− ８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−アミン（１，４０ ｇ、０．０１０モル）の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌの溶液を滴下する。そ の反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、冷却し、水中に注入し、塩化メチレン で抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥する。溶液を濾過し、蒸発乾固して、生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（Ｓ　Ｉｏ　２　）（ＣＨ２Ｃ１２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ３０％、８０　 ：　２０　：１で溶出）により精製し、次いで、塩酸のエタノール溶液で処理す る。得られる固体を濾過して回収し、エタノール中に再結晶させると、標記化合 物が１．６ｇ得られる。
実施例９ 下記化合物も、対応するカルボン酸および適当なアミンから、実施例８の方法に より合成できる。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ（３， ３，１）ノナ−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ）フラン−７−カルボ キサミド・ＨＣＩ。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ（４，４゜０）デカ−４−イ ル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド・ＨＣＩ。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３，３゜１〕ノナ−４−イ ル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂｌフラン−７−カルボキサミド・ＨＣＩ。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ（２，２，２） オクタ−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミ ド・ＨＣＩ。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２゜２］オクタ−３− イル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド＠ＨＣＩ。
実施例１０ 各々、６０ｍｇの活性物質を含む１５０ｇの錠剤は、下記成分を混合し、圧縮す ることにより製造できる。
ドロペノゾ］ｂ１７ランー７−カルポキｆミＦ・ＲＣＩデンプン　５０ｍｇ 微結晶性セルロース　３０ｍｇ ポリビニルピロリドン　５ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　 ０．５ｍｇ実施例１１ 各々、８０ｍｇの活性物質を含む、用量２００ｍｇのカプセルは、次のようにし て製造できる。
Ｆｏベノ／　Ｉｂｌ　７５：ｚ−７−６４ｇ＋ｆミＦ・ＭＣＩコーンスターチ　 ６０ｍｇ 微結晶性セルロース　５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ この組成物は、２片から成る硬質ゼラチンカプセルに入れて、各カプセルの用量 を２００ｍｇにすることができる。
国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４５５１０２ 　８８２９−４Ｃ４７１１０８８８２９−４Ｃ （７２）発明者　カンディアー二、イラリアイタリー国、ブイ・ア、２１０５２ ・ブスト・アルシツイオ、ビア・アルベルタリオ・５Ｉ （７２）発明者　デ・ベルナルディーニス、シルビアイタリー国、エンネ・オ、 ２８１００・ノバラ、ビア・モンテベルデイ・８ （７２）発明者　マルキ、マルセロ イタリー国、エンネ・オ、２８１００・ノバラ、ビアレ・アラレグラ・１１

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は水素 またはハロゲンであり、他方は独立してアミノ基またはＣ２〜Ｃ４アルカノイル アミノ基であり、Ｒ３は水素、直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜 Ｃ４アルコキシもしくはＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ハロゲン、フェニ ルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルであり、Ａは−（ＣＨ２）ｎ −Ｈｅｔ（Ｈｅｔは所望により置換基を有する、１個または２個の窒素原子を含 む単還式ヘテロ還または二還式ヘテロ還である。）であり、ｎは０または１〜３ の整数であり、・・・は単結合または二重結合を表す。］の化合物および薬剤的 に許容されうるその塩の製造法において、該方法が、 Ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ′１およびＲ′２の一方 は水素またはハロゲンであり、他方はアミノ基、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルアミノ 基または他の保護アミノ基であり、Ｌは脱離基であり、Ｒ４は水素またはカルボ キシ保護基である。］の化合物を式（ＩＩＩ）：Ｒ′３−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′３（ＩＩ Ｉ） ［式中、２個のＲ′３の一方は水素、直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ４アルキル、 Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ハロゲン、 フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはトリＣ１〜Ｃ４アル キルシリル保護基であり、他方は独立して、水素、ハロゲンまたはトリＣ１〜Ｃ ４アルキルシリル基である。］の化合物と反応させて式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ′３お よびＲ４は上記で定義した通りである。］の化合物を得、所望により、Ｒ′３が トリＣ１〜Ｃ４アルキルシリル保護基である場合は式（ＩＶ）の化合物からその 保護基を除去し、 Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を環化し、Ｒ′３がトリＣ１〜Ｃ４アルキルシリル保護 基である場合、それがまだ存在するときはそれを除去して、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ３および Ｒ４は上記で定義した通りであり、・・・は二重結合を表す。］の化合物を得、 Ｃ）所望により、式（Ｖ）において・・・が二重結合を表す化合物を還元して式 （Ｖ）において・・・が単結合を表す化合物を得、 Ｄ）式（Ｖ）［式中、Ｒ′１、Ｒ′２およびＲ３は上記で定義した通りであり、 ・・・は単結合または二重結合を表し、Ｒ４は水素またはその反応性誘導体であ る。］の化合物を式（ＶＩ）： Ｈ２Ｎ−Ａ（ＶＩ） 〔式中、Ａは上記で定義した通りである。］の化合物と反応させ、所望により、 工程Ｂ）、Ｃ）およびＤ）のいずれかの後で、Ｒ′１およびＲ′２の一方で表す ことのできるアミノ保護基を除去し、所望により、式（Ｉ）において・・・が二 重結合を表す化合物を還元して式（Ｉ）において・・・が単結合を表す対応の化 合物を得、および／または所望により、式（Ｉ）の遊離化合物を塩化し、または 所望により、式（Ｉ）の化合物の場から遊離化合物を得、および／または所望に より、式（Ｉ）の異性体混合物を単一の異性体に分離することを含む方法。
  2. （２）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ′１およびＲ′２の一方は 水素またはハロゲンであり、他方はアミノ基、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルアミノ基 または他の保護アミノ基であり、Ｒ３は水素、直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ４ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ハ ロゲン、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ４ は水素またはカルボキシ保護基であり、・・・は単結合または二重結合を表す。 ］の化合物の製造法において、該方法が、Ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ′１、Ｒ′２およびＲ４ は上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基である。］の化合物を式（ＩＩＩ）： Ｒ′３−Ｃ≡Ｃ−Ｒ′３（ＩＩＩ） ［式中、２個のＲ′３の一方は水素、直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ４アルキル、 Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ハロゲンフ ェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはトリＣ１〜Ｃ４アルキ ルシリル保護基であり、他方は独立して、水素、ハロゲンまたはトリＣ１〜Ｃ４ アルキルシリル基である。］の化合物と反応させて式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ′３お よびＲ４は上記で定義した通りである。］の化合物を得、所望により、Ｒ′３が トリＣ１〜Ｃ４アルキルシリル保護基である場合は式（ＩＶ）の化合物からその 保護基を除去し、 Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を環化し、Ｒ′３がトリＣ１〜Ｃ４アルキルシリル保護 基である場合、それがまだ存在するときはそれを除去し、 Ｃ）所望により、式（Ｖ）において・・・が二重結合を表す化合物を還元するこ とにより式（Ｖ）において・・・が単結合を表す対応の化合物を得ることを含む 方法。
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