HU212421B - Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives - Google Patents

Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU212421B
HU212421B HU9301878A HU187893A HU212421B HU 212421 B HU212421 B HU 212421B HU 9301878 A HU9301878 A HU 9301878A HU 187893 A HU187893 A HU 187893A HU 212421 B HU212421 B HU 212421B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
group
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU9301878A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301878D0 (en
HUT67463A (en
Inventor
Angelo Bendeshi
Silvia Bernardinis
Walter Cabri
Ilaria Candiani
Marcello Marchi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9301878D0 publication Critical patent/HU9301878D0/hu
Publication of HUT67463A publication Critical patent/HUT67463A/hu
Publication of HU212421B publication Critical patent/HU212421B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát új eljárás képezi szubsztituált benzofuránszánmazékok előállítására.
A találmány célja új eljárás kidolgozása a (VII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rt és R2 egyike hidrogén- vagy halogénatomot és a másik ettől függetlenül aminocsoportot vagy 2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoportot vagy aralkanoilcsoporttal, 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,
R5 jelentése -NH-A vagy -OR4 általános képletű csoport, amelyekben
A jelentése -(CH2)n-Het általános képletű csoport, amelyben Hét 5 vagy 6 tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R’ hidrogénatom vagy metilcsoport, és m értéke 0 vagy 1,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és . jelentése egyes vagy kettős kötés.
A találmány szerinti új eljárással a (VII) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is előállíthatók.
A G. P. Ellis „Synthesis of fused Heterocycles” (1987) 477-488. old. közleményében a furángyűrű kialakítására ismertetnek egy módszert, mely szerint réz(I)-alkint o-jód-fenollal vagy acetátjával sztöchiometrikus mennyiségben reagáltatnak. Castro és munkatársai J. A. C. S. 91(23), 6464-6470 (1969) közleményükben arról számolnak be, hogy réz(I)-acetilideknek aril-halogenidekkel megvalósított reakciója heterociklusos rendszerek, így furánok szintéziséhez is alkalmazható olyan aril-halogenidekkel, amelyek szomszédos nukleofil szubsztituenst tartalmaznak.
A (VII) általános képletű vegyületek az EP-A 307
172, WO 84/03281, EP-A 234 872 és EP-A 147 044 számú leírásokból ismertek; az Rj és R2 jelentésében szereplő amino-védőcsoportokon a J. E W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, London and New York, 1973), illetve T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1982) szakkönyvekben megnevezett védőcsoportokat értjük.
Ha a (VII) általános képletben Rj és R2 közül az egyik 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, akkor az előnyösen acetil-amino- vagy propanoil-amino-, elsősorban acetil-amino-csoport.
Rj előnyösen aminocsoport és R2 halogénatom, elsősorban klór- vagy fluoratom, különösen klóratom.
Ha R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R3 előnyösen hidrogénatom is lehet.
Az A szubsztituens Hét csoportja előnyösen öt vagy hat atomos, előnyösen telített, heteromonociklusos gyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz.
n előnyösen zéró vagy 1.
A szimbólum előnyösen egyes kötést jelent.
A Hét csoport előnyösen pírról vagy pirazolgyűrű, előnyösen telített, adott esetben nitrogénatomokon szubsztituálva; előnyösebben, ha Hét telített pirrolgyűrű, akkor elsősorban szubsztituálatlan vagy a nitrogén atomon 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal adott esetben szubsztituált pirrolidincsoport; és ha Hét telített pirazolgyűrű, akkor elsősorban a két nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazolidincsoport.
Az A szubsztituens jelentése specifikusan például a következő csoport:
a) 2-pirrolidinil-metil-,
b) 2-( 1 -etil)-porrilidinil-metil-,
c) 1,2-dietil-4-piarzolidinil-,
d) egy (a) általános képletű csoport, amelyben m = zéró vagy 1 és R’ hidrogénatom vagy metilcsoport, így ha R’ = H és m = zéró: 8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-il-; ha R’ = CH3 és m = zéró: 8-metiI-8-aza-biciklo[3.2.1 ]-okt-3-il-; ha R’ = H és m = 1: 9-aza-biciklo[3.3.1.]-non-3-il-; és ha R’ = CH3 és m = 1: 9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-i 1-csoport.
A jelen leírásban előforduló aza-biciklo szerkezettel kapcsolatban a szimbólum azt jelenti, hogy az aza-biciklo-gyűrű a(endo) vagy β(εχο) elrendezésben lehet.
Ezért, ha egy képletben van egy szubsztituens szimbólummal, akkor a képlet olyan vegyületet jelent, amelynek aza-biciklo-gyűrűje csak az a(endo) vagy csak a β(εχο) elrendezésben van vagy a képlet a két vegyület keverékét jelenti, amelyik az aza-biciklo-gyűrűt az a(endo) és az amelyik az aza-biciklo-gyűrűt a β(εχο) elrendezésben tartalmazza.
Ha a (VII) általános képletű vegyületben A a fenti (a) aza-biciklo-gyűrűt jelenti, akkor az aza-biciklogyűrű elsősorban előnyösen a(endo) elrendezésű.
Ha a vegyületben királis központ van jelen, akkor mindkét egyedi optikai izomer és keverékeik, például racemátjaik, a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Amint azt már említettük, a (VII) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói ugyancsak előállíthatók a találmány szerinti eljárással.
Ezek a sók lehetnek a megfelelő savakkal képezett sók, ilyen savak a szervetlen savak, például a sósav vagy kénsav; vagy a szerves savakkal, így a szerves karbonsavakkal képezett sók, ilyen savak például a citromsav, borkősav, fumársav és hasonlók; vagy a szerves szulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy etánszulfonsav.
A (VII) általános képletű vegyületek - elsősorban hidroklorid formájában - például a következők:
1) 5-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
2) 5-acetil-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
3) 2-metil-4-klór-5-amino-N-[2-(l-etiI)-pirrolidiniImetil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
4) 4-amino-5-klór-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
HU 212 421 Β
5) 4-amino-5-klór-N-[(l ,2-dietil)-pirazolidin-3-il]2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
6) 4-acetil-amino-5-klór-N-[2-(l-etil)-pirrolidiniI-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
7) 5-amino-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
8) 4-amino-5-klór-N-(2-pirroIidinil-metil)-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
9) 4-acetil-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidiniI-metil]-2,3dihidrobenzo(b]furán-7-karboxamid;
10) 4-klór-5-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
11) 4-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
12) 4-amino-5-kIór-N-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid;
13) 4-amino-5-klór-N-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid.
A 12) és 13) vegyületek exo- vagy endo-konfigurációban vannak, előnyösen endo-konfigurációban.
A találmány szerinti eljárást egyszerű és enyhe reakciókörülmények jellemzik, amelyek nagy kitermeléseket és tiszta reakciólermékeket biztosítanak.
Ismeretes, hogy ha a benzolgyűrűn többszörös szubsztitúció van, akkor ez nagy mértékben korlátozza a szintézis lehetőségeit, és így hosszú és fárasztó szintézist tesz szükségessé.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás kiváltképpen jól alkalmazható azokban az esetekben, amikor a benzolgyűrűn több szubsztituens van jelen, mint a (VB) általános képletű vegyület esetében.
A találmány szerinti új eljárással a (VII) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: aj) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
R’i és R’2 egyike hidrogénatom vagy halogénatom és a másik amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy aralkanoil-, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoport, L kilépő csoport és R4 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben a két R’3 csoport egyike hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; és a másik, ettől függetlenül, hidrogénatom, halogénatom vagy egy tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport - reagáltatunk, így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R’,, R’2, R’3 és R4 a fenti jelentésűek -, és kívánt esetben - ha R’3 tri(l—4 szénatomos alkil)szilil-védőcsoport - a védőcsoportot a (IV) általános képletű vegyületből eltávolítjuk; majd a2) egy (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk és
- ha még jelen van - eltávolítjuk az R’3 csoportot, ha ez tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R’,, R’2 R3 és 1¾ a fenti jelentésűek és a szimbólum kettős kötést jelent; majd a3) kívánt esetben redukálunk egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben a szimbólum kettős kötést jelent, s így olyan megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében a szimbólum egyes kötést jelent; és/vagy a4) kívánt esetben egy (V) általános képletű vegyületet
- a képletben R’ t, R’2 és R3 a fenti jelentésűek, a ..,, szimbólum kettős kötést vagy egyes kötést jelent és R4 hidrogénatom - vagy ennek egy adott esetben megfelelő átalakítással képzett reaktív származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben A a fenti jelentésű - reagáltatunk;
és kívánt esetben az a2), a3) vagy a4) eljárások bármelyike után eltávolítjuk az amino-védócsoportot, amit R’) vagy R’2 egyike jelenthet, és így egy (VII) általános képletű vegyületetet állítunk elő, amit kívánt esetben - ha a .... szimbólum jelentése kettős kötés redukálunk, és így olyan megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében a .... szimbólum egyes kötést jelent; és/vagy kívánt esetben egy (VII) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk vagy egy sóból szabad (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, és/vagy kívánt esetben a (VII) általános képletű izomerek keverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk.
Ha az R’[ vagy R’2 csoportok egyike 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, akkor például acetil- vagy propanoilcsoport.
Ha az R’] vagy R’2 csoportok egyike védett aminocsoport, akkor az amino-védőcsoport lehet például egy aralkanoi lesöpört, így benzoi lesöpört, egy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, így például terc-butoxikarbonil-csoport vagy egy aralkoxi-karbonil-csoport, így például p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport.
Ha R’| és R’2 egyike halogénatom, akkor ez a halogénatom ugyanaz, mint amikor Rj és R2 egyike halogénatomot jelent, vagyis előnyösen klór- vagy fluoratom, elsősorban klóratom.
A (II) általános képletben az L kilépő csoport lehet például egy adott esetben szubsztituált fenilszulfonátcsoport, így például tozilát-, brozilát- vagy p-fluor-fenil-szulfonát-csoport, egy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-szulfonát-csoport, így például mezilát- vagy triflátcsoport vagy egy halogénatom, például bróm- vagy jódatom.
Ha R4 karboxi-védőcsoport, akkor egy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
R’i előnyösen amino- vagy 2-4 szénatomos alkanoilamino-csoport és R’2 hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösebben halogénatom, elsősorban klóratom.
A (II) általános képletű vegyületben az L kilépőcsoport előnyösen halogénatom, előnyösebben brómvagy jódatom.
R4 előnyösen hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben metilcsoport.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját végezhetjük egy megfelelő katalizátor, így például egy VIII. csoportbeli fém, mint palládium vagy egy réz(I)-só jelenlétében, adott esetben megfelelő szerves
HU 212 421 Β oldószerben végezve a reakciót, szerves bázis feleslegének a jelenlétében, körülbelül -40 *C és körülbelül 120 'C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 1 nap közötti időtartam alatt.
Megfelelő katalizátor például egy VIII. csoportból választott fém, így Pd(II)- vagy Pd(O)-katalizátor, ligandummal vagy anélkül. Előnyös ligandumok a halogenidek, acetálok vagy foszforalapú ligandumok, így például a trifenil-foszfin (PPh3), tri(o-tolil)-foszfm (P)O-Tol)3, 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán (dppe) vagy
1,1 -bisz(difenil-foszfino)-ferrocén (dppf).
Megfelelő réz(I)-sók például a szerves kémiában metallálásra általában használatós sók, például a réz(I)-halogenid, réz(I)-oxid, réz(I)-cianid vagy a réz(I)-cianid-lítium-klorid komplex, példáu CuJ, CuCl vagy Cu2O.
Megfelelő szerves oldószer például a dimetil-formamid, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetilszulfoxid vagy aceton, előnyösen dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy dioxán.
Megfelelő bázis például egy szerves bázis, így egy alkil-amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etilamin vagy egy aril-alkil-amin, például benzil-amin.
A (TV) általános képletű vegyületek ciklizálását végezhetjük megfelelő szerves oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, körülbelül -20 ’C és körülbelül 200 *C közötti hőmérsékleten, így olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében a szimbólum kettős kötést jelent.
Megfelelő szerves oldószer lehet például a dimetilformamid, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetilszulfoxid, benzol, toluol vagy xilol.
Megfelelő bázis például egy szerves bázis, így mono-, di- vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-amin, előnyösen trietil-amin; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált guanidin, előnyösen tetrametil-guanidin; egy adott esetben szubsztituált mono- vagy dibázikus fenil-alkil-amin; l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) vagy 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), előnyösen DBU vagy DBN; egy szervetlen bázis, így például egy alkáli- vagy alkáliföldfémmel képezett bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, káliumkarbonát vagy kálium-hidroxid.
Egy kiváltképpen előnyös bázis például a tetrabutilammónium-fluorid, elsősorban megfelelő hordozón, így kovasavgélen. Ha bázisként tetrabutil-ammóniumot használunk, ennek további előnye, hogy ha a (IV) általános képletű vegyületben még jelen van egy 1-4 szénatomos trialkil-szilil-védőcsoport, akkor ez a ciklizálási reakcióval egyidejűleg lehasad.
A (IV) általános képletű vegyületek ciklizálását elvégezhetjük közvetlenül a (Π) és (M) általános képletű vegyületek reakciójával kapott nyersterméken is, vagyis anélkül, hogy a (IV) általános képletű vegyületet előzetesen tisztítanánk, például megfelelő bázis, így tetrametilguanidin jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben, például toluolban végezve a ciklizálást, például körülbelül -20 ’C és körülbelül 200 ’C közötti hőmérsékleten.
A ciklizálást elvégezhetjük „in situ” is, vagyis anélkül, hogy a (Π) és (ΠΙ) általános képletű nyers vagy tisztított vegyületek reakciójából kapott terméket bármi módon izolálnánk.
Ha egy (ΙΠ) általános képletű vegyületben az R’3 csoport egy tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-védőcsoport, elsősorban trimetil-szilil-védőcsoport, akkor ezt eltávolíthatjuk a fenti ciklizálási reakció előtt, a ciklizálási reakció alatt vagy a ciklizálási reakció után, megfelelő védőcsoporteltávolító szerrel, például savas szerrel, így p-toluol-szulfonsavval (PTS), hígított vizes ásványi savval, szerves oldószerben oldott sósavgázzal vagy kovasavgéllel; vagy egy semleges védőcsoporteltávolító szerrel, így kálium-fluoriddal (KF) vizes közegben vagy kétfázisú rendszerben vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal (TBAF) szerves oldószerben, adott esetben szerves sav jelenlétében; egy ezüstsóval, például ezüst-nitráttal; vagy bórax-szal.
Az (V) általános képletű vegyület - amikor a képletben a ... szimbólum kettős kötést jelent - adott esetben végzett redukcióját, amikor olyan (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében a szimbólum egyes kötést jelent, elvégezhetjük egy megfelelő oldószerben, egy- vagy kétfázisú rendszerben, egy megfelelő heterogén vagy homogén katalizátor és egy megfelelő hidrogénforrás jelenlétében, körülbelül -10 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és néhány nap közötti reakcióidő alatt.
Megfelelő oldószer például egy szerves oldószer, így aceton, ecetsav, egy alkohol, például metil-, etilvagy izopropilalkohol, etil-acetát, tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy ezek keveréke; vagy egy vizesszerves oldószerkeverék, például alkohol/víz, tetrahidrofiirán/víz, ecetsav/víz keverék.
Előnyös oldószerek például a metanol, etanol, ecetsav vagy aceton/etil-acetát, ecetsav/metanol, ecetsav/etanol, aceton/alkohol vagy ecetsav/aceton keverékek.
Megfelelő katalizátor például egy átmeneti fém, így egy palládium-, platina- vagy ródiumalapú katalizátor, mind heterogén, mind homogén rendszerben, előnyösen palládium vagy ródium katalizátor.
Megfelelő hidrogénforrások például a molekuláris hidrogén, trietil-ammónium-formiát, ciklohexadién vagy trialkil-ón-hidrid.
Egy olyan (V) általános képletű vegyületnek, amelynek képletében R4 hidrogénatom, a reaktív származéka például egy megfelelő halogenid, elsősorban klorid vagy egy megfelelő karbonsavval képezett vegyes anhidrid.
Egy előnyös vegyes anhidridet úgy állítunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R4 hidrogénatom - etil-klór-formiáttal reagáltatunk. Az (V) általános képletű vegyület - amelynek képletében R4 hidrogénatom - reaktív származéka egy megfelelő 1-4 szénatomos alkil-észter, vagyis olyan (V) általános képletű vegyület, amelynek képletében R4 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Egy (V) általános képletű vegyület vagy ennek egy reaktív származéka és egy (VI) általános képletű vegyület reakcióját ismert eljárásokkal végezhetjük, amelyeket
HU 212 421 Β a szerves kémiában a szokásos eljárások szerint amidálási reakciókra fiiak le [például a 4 888 353 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban].
Egy olyan (V) általános képletű vegyület, amelynek képletében R4 hidrogénatom, és egy (VI) általános képletű vegyület reakcióját elvégezhetjük például egy megfelelő oldószerben, így metilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban, Ν,Ν-karbonil-diimidazol jelenlétében.
Az esetleg jelenlévő amino-védőcsoportot a B), C) és D) műveletek után ismert eljárásokkal távolíthatjuk el.
A (VII) általános képletű vegyületek esetleges redukcióját - ha a .. szimbólum kettős kötés - olyan megfelelő (VII) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében a .... szimbólum egyes kötés, ismert eljárásokkal végezhetjük, a hagyományos reakciókörülmények és reagenseket használva, amelyeket az olyan (V) általános képletű vegyületek adott esetben elvégzett redukciójára leírtunk, amelyek képletében a ™ szimbólum kettő kötést jelent.
Egy szabad (VII) általános képletű vegyület esetleges sóvá alakítását, egy szabad (VE) általános képletű vegyület esetleges előállítását egy sójából vagy a (VE) általános képletű izomerkeverékek esetleges szétválasztásával az egyes izomerekre, a hagyományos módokon végezzük, a szerves kémia ismert és szokásos műveletei szerint.
A (II), (El) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatók.
így például egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A csoport 2-pirrolidinil-metilcsoport, előállíthatjuk az 1 481 251 számú nagy britanniai vagy a 4 888 353 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint; egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az Acsoport endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-il-csoport, vagyis az endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-amint, előállítunk a szakirodalomban leírtak szerint [Archer S., Lewis T., Unser M.: J. Am. Chem. Soc. 7, 4194 (1987)]; és egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A csoport endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il-csoport, vagyis az endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-3-amint, előállíthatjuk ugyancsak a szakirodalomban leírtak szerint [EP 13 138; Chem. Abs. 1981, 94, 65 477; vagy a 2 125 398 számú brit szabadalmi leírás].
Az (I) általános képletű vegyületek 5HT3 receptor antagonisták, és használhatók például a központi idegrendszer rendellenességeinek, így szorongásnak és elmezaravnak a kezelésére és/vagy a bélmozgás rendellenességeinek és/vagy hányás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá például mint a megértést aktiváló szerek.
Egy megfelelő, terápiásán hatásos dózis például körülbelül 0,010-20 mg/kg testtömeg.
A vegyületek előnyösen beadhatók mint egyszeri vagy osztott dózisok, így a teljes napi dózis körülbelül 0,020-10 mg/kg.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1. példa
A kiindulási anyagok előállítása
1. művelet
Metil-4-acetamido-5-klór-szalicilát
A) eljárás g metil-4-acetamido-szalicilát 200 ml ecetsavval készített oldatán körülbelül 3 g klórgázt vezetünk át, majd az oldatot 500 ml vízbe öntjük, 30 percig keverjük, a képződött csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A terméket metanolból kristályosítjuk, így 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Bj eljárás g metil-4-acetamido-szalicilát 200 ml ecetsav és 50 ml 15 %-os sósav keverékével készített oldatához
1,95 g nátrium-klorátot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, 200 ml vizet adunk hozzá, további 30 percig keveijük, a szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 7,1 g cím szerinti terméket kapunk.
2. művelet
Metil-3-jád-4-acetamido-5-klór-szalicilát g metil-4-acetamido-5-klór-szalicilát 200 ml metilén-diklorid és 80 ml vízmentes metanol keverékével készített oldatához egymás után 1,66 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,8 g benzil-trimetil-ammóniumjód-dikloridot adunk, és az elegyet éjszakán át 25 ’Con keverjük.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 440 ml metilén-dikloriddal felvesszük. A szerves fázist hígított sósavval, nátrium-tioszulfáttal és vízzel mossuk, elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer legnagyobb részét vákuumban lepároljuk, és a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, így 2,57 g cím szerinti terméket kapunk.
2. példa
Metil-4-acetamido-5-klór-benzo[b]furán-7-karboxilát
A) eljárás g metil-3-jód-4-acetamid-5-klór-szalicilát 60 ml desztillált trietil-amin és 40 ml dioxán keverékével készített oldatához 1 ml trimetil-szilil-acetilént, 23 mg réz(I)-jodidot és 152 mg PdCl2(PPh3)2-t adunk. A reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradék egy mintáját analitikai célokra oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, dietil-éter/hexán keverékkel eluálva, így a köztitermék metil-3-trimetil-szilil-etinil-4-acetamido-5-klór-szalicilátot kapjuk.
MMR (CDC13) δ ppm: 2,19 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,14 (1H, széles s), 7,87 (1H, s), 11,28 (1H, s). GC-Tómegspektrum (El): 339 M+), 324 (M-Me), 304 (M-Cl).
HU 212 421 Β
A nyersterméket 160 ml toluollal felvesszük, az elegyet visszafolyató hűtővel melegítjük, és az oldathoz 1,36 ml tetrametil-guanidint és 4 g kovasavgélt adunk. A keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával még 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és megszüljük. A szűrletet eldobjuk, és a kovasavgélt forrásban lévő acetonnal gondosan kimossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MMR (CDC13) δ ppm: 2,31 (3H, s) 3,99 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,57 (1H, széles s), 7,71 (1H, s,
J = 2,3 Hz), 8,0 (1H, s).
GC-Tomegspektmm (El): 267 (M+.), 225 (MCH3CO).
B) eljárás
A reakciót úgy végezzük mint az A) eljárásban, azzal az eltéréssel, hogy csak tetrametil-guadinint adunk az elegyhez. A keveréket 2 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával.
Ebből az oldatból egy mintát analitikai célokra oszlopkromatográfiásan tisztítunk, így a metil-4-acetamido-5-klór-benzo[b]furán-7-karboxilát 2-trimetil-szililszármazékát kapjuk.
MMR (CDC13) δ ppm: 0,36 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,58 (1H, széles s), 7,94 (1H, s).
GC-Tömegspektrum (El): 341 (M+2), 339 (M+.), 304 (M-Cl), 297 (M-CH3CO), 282 (297-MeOH).
Ezután a reakciókeverékhez kovasavgélt adunk és még 3 órán át visszafolyató hűtővel melegítjük, majd lehűtjük és az A) eljárásnál leírtak szerint feldolgozzuk. A cím szerinti vegyületet így 65% kitermeléssel kapjuk.
C) eljárás
A reakciót az A) eljárásban leírtak szerint végezzük, és a köztitermék metil-3-trimetil-szilil-etinil-4acetamido-5-klór-szalicilátot oszlopkromatográfiával izoláljuk, és a szililcsoportot a szakirodalomban leírtak szerint eltávolítjuk [például ezüst-nitrátot, kálium-cianidot, etilalkoholt használva, a Rec. Trav. Chim. 86, 1138 (1967) szerint]. így kapjuk a metil-3-etinil-4acetamido-5-klór-szalicilátot.
MMR (CDC13) δ ppm: 2,2 (3H, s), 3,6 (1H, s), 3,9 (3H, s), 7,2 (1H, széles s), 7,9 (1H, s), 11,3 (1H, s).
Tómegspektrum (El): 267 (M+); 232 (M-Cl).
267 mg fenti tennék 2 ml metanollal készített oldatához 105 mg nátrium-karbonátot adunk. A keveréket 3 órán át 35 ’C-on tartjuk, majd metilén-dikloridba öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti terméket, amely az A) és B) eljárásokkal készített termékkel minden tekintetben azonos.
D) eljárás
A reakciót a C) eljárás szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a köztitermék metil-3-trimetil-szíliletinil-4-acetamido-5-klór-szalicilátot a reakcióoldat hexánnal végzett hígításával kicsapjuk. Ezt a terméket toluolban feloldjuk, visszafolyatásig melegítjük és azonos mennyiségű kovasavgél hordozóra vitt tetrabutilammónium-fluoridot adunk hozzá (1,1 mmól fluorid/g). A visszafolyatást még 10 percig végezzük. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, lehűtjük és a cím szerinti vegyületet kiszűrjük. A kitermelés 82% (3,3 g) 5 g kiindulási anyagból.
2A példa
Metil-4-acetamido-5-klór-benzo[ b Jfurán-7-karboxilát
0,25 g metil-3-jód-4-acetamido-5-klór-szalicilát 10 ml 1,1,3,3-tetrametil-guanidin és 10 ml dioxán keverékével készített oldatához 0,1 ml (trimetil-szilil)-acetilént, 10 mg réz(I)-jodidot és 19 mg PdCl2(PPh3)2-t adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 50-60 ’C-on argonatmoszférában keverjük. Az oldatot metilén-diklorid és 10%-os sósav keverékébe öntjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket oszlopkromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában. A kitermelés 0,13 g (72%). A vegyület azonos a 2. példa szerint előállított tennék mintájával.
3. példa
Metil-4-acetamido-5-klór-2,3-dihidrobenzo[b}flírán- 7-karboxilát
0,5 g metil-4-acetamido-5-klór-benzo[b]furán-7karboxilát 300 ml acetonnal készített oldatát 0,5 g 5%-os Rh/C katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában 3 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 0,48 g cím szerinti terméket kapunk.
MMR (CDC13) δ ppm: 2,21 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 8,8
Hz), 3,86 (3H, s), 4,70 (2, t, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, széles s), 7,70 (1H, s).
GC-Tömegspektrum (El): 269 (M+.), 234 (M-Cl), 196 (M-MeOH-CH3CO).
4. példa
A reakciót a 2. példa szerint végezzük el, azzal az eltéréssel, hogy Rh/Al2O3 katalizátort használunk. így a reakciókéverék feldolgozása után a 2. példa szerinti terméket kapjuk 90% kitermeléssel.
5. példa
A reakciót a 2. példában leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy ecetsav/metanol keveréket és Pd/C katalizátort használunk. így, a reakciókeverék feldolgozása után a 2. és 3. példa szerinti terméket kapjuk 62% kitermeléssel.
6. példa
Metil-4-acetamido-5-klór-2-fenil-benzo[b Jfurán - 7karboxilát
Metil-3-jód-4-acetamido-5-klór-szalicilátot reagáltatunk fenil-acetilénnel az 1. példa A) és B) eljárásában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy szilícium-dioxidot nem adunk a reakciókeverékhez. Oszlopkromatográfiával kapjuk a cím szerinti terméket.
HU 212 421 Β
A megfelelő acetilénszármazékokból kiindulva, a fentiekhez hasonlóan eljárva állíthatók elő a következő termékek: metil-4-acetamido-5-klór-2-metil-benzo[b]furán-7karboxilát;
metil-4-acetamido-5-klór-2-etil-benzo[b]furán-7-karboxilát;
metil-4-acetamido-5-klór-2-klór-benzo[b)furán-7-karboxilát;
metil-4-acetamido-5-klór-2-etoxi-benzo[b]furán-7-karboxilát;
metil-4-acetamido-5-klór-2-metoxi-benzo[b]furán-7karboxilát;
metil-4-acetamido-5-klór-2-(4-metil)-benzo[b]furán-7karboxilát.
7. példa (S)-4-Amino-5-klór-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3-dihidrobenzo[ b [furán- 7-karboxamid-HCl
1,42 g (0,0066 mól) 4-amino-5-klór-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karbonsavat 30 ml mtilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában 1,08 g (0,0066 mól) N,N-karbonil-diimidazolt adunk. Három óra múlva a keveréket -20 ’C-ra lehűtjük, és 0,66 g (0,0066 mól) (S)-2-amino-metil-pinolidin 1 ml metilén-dikloriddal készített oldatát hozzácsepegtetjük. 6 óra múlva a reakciókeveréket megszüljük és 2 x 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és 0-5 °C-ra hűtve 2-propanolbán oldott sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrőn metilén-dikloriddal mossuk és νίζ/2-propanol keverékből átkristályosítjuk, így
1,4 g cím szerinti terméket kapunk.
Hasonlóképpen állíthatók elő a következő vegyületek is:
5-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCI;
5-acetil-amino-N-[2-( 1 -etil)-piaolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
2-metil-4-klór-5-amino-N-[2-( 1 -etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
4-amino-5-klór-N-[2-(l-eúl)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
4-amino-5-klór-N-[(l,2-dietil)-pirazolidin-3-il]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
4- acetil-amino-5-klór-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
5- amino-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
4-acetil-amino-N-[2-(l-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
4-klór-5-amino-N-[2-(l-eúl)-pirrolidinil-metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;
4-amino-N-[2-( 1 -etil)-pirrolidinil-meúl]-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl.
8. példa
4-Amino-5-klór-N-lendo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il ]-2,3-dihidrobenzolb]furán-7-karboxamid-HCl
2,13 g (0,010 mól) 4-amino-5-klór-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karbonsav 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 1,96 g (0,012 mól) Ν,Ν-karbonil-diimidazolt adunk. Az oldaton nitrogént buborékoltatunk át és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,40 g (0,010 mól) endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán3- amint 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán át 70 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonátoldattal kétszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk. Az oldatot megszűrjük, szárazra pároljuk, és a terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid/metanol/30%-os ammónium-hidroxid 80:20:1 arányú keveréke. Majd a terméket etanolos sósav-oldattal kezeljük, az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 1,6 cím szerinti terméket kapunk.
9. példa
A 8. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő karbonsavakból és a megfelelő aminokból állítjuk elő a következő vegyületet:
4- amino-5-kIór-N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-karboxamid-HCl;

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, és R2 egyike hidrogén- vagy halogénatomot és a másik ettől függetlenül aminocsoportot vagy 2-4 szénatomos alkanoíl-aminocsoportot vagy aralkanoilcsoporttal, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot jelent,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,
    R5 jelentése -NH-A vagy -OR4 általános képletű csoport, amelyekben
    A jelentése -(CH2)n-Het általános képletű csoport, amelyben Hét 5 vagy 6 tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R’ hidrogénatom vagy metilcsoport, és m értéke 0 vagy 1,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és ^jelentése egyes vagy kettős kötés -, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) eSy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R’) és R’2 egyike hidrogénatom vagy halogénatom és a másik amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy aralkanoil-, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoport,
    L lehasadó csoport és
    HU 212 421 B
    R4 a fenti jelentésű egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben a két R’3 egyikének jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és a másik, ettől függetlenül, hidrogénatom, halogénatom vagy egy tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport - reagáltatunk, így egy (IV) általános képletű vegyületről - a képletben R’]( R’2, R’3 és R4 a fenti jelentésűek -, ha R’3 tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-védőcsoport, ezt a védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, majd a2) egy (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyületté - a képletben R’], R’2 R3 és R4 a fenti jelentésűek és a szimbólum kettős kötést képvisel - ciklizáljuk, és ha még jelen van az R3’ tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoportot is eltávolítjuk, majd a3) kívánt esetben az (V) általános képletű vegyületet, amelyben a kettős kötést képvisel, olyan (V) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében a egyes kötést képvisel; és/vagy aj kívánt esetben az (V) általános képletű vegyületet - a képletben R’,, R’2 és R3 a fenti jelentésűek, a jelentése egy vagy kettős kötés, és R4 hidrogénatom vagy adott esetben megfelelő átalakítással képzett reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben A a fenti jelentésű - reagáltatjuk és kívánt esetben az a2), a3) vagy a4) műveletek bármelyike után az R] ’ és R2’ jelképek egyike által képviselt, jelenlévő aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk, és így (VII) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R], R2 és R3 a fenti jelentésűek, kivéve a védett aminocsoportot -, kívánt esetben az olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében jelentése kettős kötés, olyan (VII) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletben a egyes kötés és/vagy kívánt esetben egy szabad (VII) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk, vagy egy (VII) általános képletű vegyület sójából a (VII) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs -NH-A általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk és az a4) műveletet is végrehajtjuk.
HU9301878A 1990-12-27 1991-12-27 Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives HU212421B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909028105A GB9028105D0 (en) 1990-12-27 1990-12-27 Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301878D0 HU9301878D0 (en) 1993-09-28
HUT67463A HUT67463A (en) 1995-04-28
HU212421B true HU212421B (en) 1996-06-28

Family

ID=10687632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301878A HU212421B (en) 1990-12-27 1991-12-27 Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5459161A (hu)
EP (1) EP0496064B1 (hu)
JP (1) JPH06504042A (hu)
KR (1) KR930703309A (hu)
AT (1) ATE152109T1 (hu)
AU (1) AU653977B2 (hu)
CA (1) CA2099107A1 (hu)
DE (1) DE69125811T2 (hu)
DK (1) DK0496064T3 (hu)
ES (1) ES2103768T3 (hu)
FI (1) FI932904A (hu)
GB (1) GB9028105D0 (hu)
GR (1) GR3023286T3 (hu)
HU (1) HU212421B (hu)
IE (1) IE914537A1 (hu)
IL (1) IL100481A0 (hu)
MX (1) MX9102808A (hu)
NZ (1) NZ241157A (hu)
PT (1) PT99930A (hu)
RU (1) RU2098415C1 (hu)
WO (1) WO1992012147A1 (hu)
ZA (1) ZA9110125B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ241067A (en) * 1990-12-27 1993-03-26 Erba Carlo Spa Dihydrobenzofuran carboxamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH07503480A (ja) * 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US7043077B2 (en) * 2001-11-07 2006-05-09 International Business Machines Corporation System and method for efficient compression of raster image data
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
AU2003217275A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
EP3413891B1 (en) 2016-02-11 2024-01-03 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135545A1 (en) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
GB2172594B (en) * 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
GB8508079D0 (en) * 1985-03-28 1985-05-01 Erba Farmitalia Antitumor anthracyclines
GB2196626B (en) * 1986-10-15 1990-09-19 Erba Farmitalia Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates thereof, and compositions and use therefor
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
GB2212154B (en) * 1987-11-10 1991-03-27 Erba Carlo Spa New 4-demethoxy anthracycline derivatives
GB8803076D0 (en) * 1988-02-10 1988-03-09 Erba Carlo Spa 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines
GB8818167D0 (en) * 1988-07-29 1988-09-01 Erba Carlo Spa Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation
NZ241067A (en) * 1990-12-27 1993-03-26 Erba Carlo Spa Dihydrobenzofuran carboxamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GR3023286T3 (en) 1997-07-30
MX9102808A (es) 1992-06-01
WO1992012147A1 (en) 1992-07-23
ATE152109T1 (de) 1997-05-15
IL100481A0 (en) 1992-09-06
US5459161A (en) 1995-10-17
HU9301878D0 (en) 1993-09-28
ZA9110125B (en) 1993-04-28
EP0496064A1 (en) 1992-07-29
CA2099107A1 (en) 1992-06-28
DK0496064T3 (hu) 1997-05-20
EP0496064B1 (en) 1997-04-23
IE914537A1 (en) 1992-07-01
AU9111191A (en) 1992-08-17
FI932904A0 (fi) 1993-06-23
HUT67463A (en) 1995-04-28
FI932904A (fi) 1993-06-23
NZ241157A (en) 1993-05-26
PT99930A (pt) 1993-01-29
GB9028105D0 (en) 1991-02-13
ES2103768T3 (es) 1997-10-01
DE69125811T2 (de) 1997-08-07
JPH06504042A (ja) 1994-05-12
RU2098415C1 (ru) 1997-12-10
AU653977B2 (en) 1994-10-20
KR930703309A (ko) 1993-11-29
DE69125811D1 (de) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212421B (en) Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
IE914387A1 (en) Serotonin antagonists
JPH0791290B2 (ja) ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤
PL180090B1 (pl) Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL
TW202300480A (zh) 製備ｍｃｌ１抑制劑的方法及中間體
JPH06509583A (ja) 大環式イムノモジュレーター
CN116348467A (zh) 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法
JP2023550612A (ja) 大環状ｍｃｌ１阻害剤を調製するための方法及び中間体
KR0177166B1 (ko) 헥사하이드로벤즈[cd]인돌
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
KR20100034748A (ko) 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트의 중간체 제조 방법
JP2849128B2 (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
JPS6247190B2 (hu)
JP5960130B2 (ja) テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製
JPH0631240B2 (ja) ラクトンの製造方法
JPH0670050B2 (ja) １２−および１３−臭素−エルゴリン誘導体、その製法およびこれを含有する抑うつ性疾患症候群の精神障害の治療剤
Wang et al. Concise synthesis of benzoindolizidine derivatives and bioactivity evaluation
JP3017338B2 (ja) インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物
JPS62164689A (ja) 新規β−ラクタム化合物及びその製造法
KR20010022512A (ko) 특수한 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 그 제조 및 변형방법, 및 그 용도
JP4701185B2 (ja) カンプトテシン誘導体の製造方法
Zhang Total synthesis of ht-13-A and ht-13-B, total synthesis of aurantioclavine, progress towards the synthesis of cycloclavine
KR100574435B1 (ko) 후퍼진 ｂ 유도체와 이의 제조방법
FI91148C (fi) Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
JPH0770012A (ja) 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの製造方法および中間体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee