JPH0631240B2 - ラクトンの製造方法 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Rはベンジル残基を表わす、 の光学的活性ラクトンの新規な製造方法に関する。
この式Iの光学的活性ラクトンは(+)−ビオチン、並
びにその誘導体及びこれに関連する化合物を合成する際
の公知の価値ある中間体である。
びにその誘導体及びこれに関連する化合物を合成する際
の公知の価値ある中間体である。
式Iに関して“(3aS,6aR)”なる表現は、本発
明の範囲において、ベンゼンまたはクロロホム中で右旋
性である対掌体と理解されたい。この対掌体を以下に
(+)−ラクトンとして示す。
明の範囲において、ベンゼンまたはクロロホム中で右旋
性である対掌体と理解されたい。この対掌体を以下に
(+)−ラクトンとして示す。
式Iの(+)−ラクトンの製造方法はドイツ国特許明細
書第2058248号及びヨーロツパ特許第44158
号によりすでに公知である。この第一の場合には、ラセ
ミ体半エステルをその光学的対掌体に分割し、そして所
望の対掌体を式Iの(+)−ラクトンに転化する。第二
の場合には、ジカルボン酸または対応する無水物を特定
の光学的活性アミンと反応させ、これによつて(S)−
アミド酸を過剰量に生成させる。次にこのものを、カル
ボキシル基のエステル化後、水素化ホウ素ナトリウムで
還元し、そして式Iの(+)−ラクトンに加水分解させ
ることができる。両方法は、一方では、望ましくない対
掌体の再環化によつてラセミ体分割を行わなければなら
ず、他方では、良好な収率を得るために、同様に生成し
た(R)−アミド酸並びに他の副生成物をまた再環化し
なければならないと云う欠点を有している。更に、後者
の場合には、アミド生成後に未だ遊離であるカルボキシ
ル基をエステル化して、必要な還元を可能にしなければ
ならない。
書第2058248号及びヨーロツパ特許第44158
号によりすでに公知である。この第一の場合には、ラセ
ミ体半エステルをその光学的対掌体に分割し、そして所
望の対掌体を式Iの(+)−ラクトンに転化する。第二
の場合には、ジカルボン酸または対応する無水物を特定
の光学的活性アミンと反応させ、これによつて(S)−
アミド酸を過剰量に生成させる。次にこのものを、カル
ボキシル基のエステル化後、水素化ホウ素ナトリウムで
還元し、そして式Iの(+)−ラクトンに加水分解させ
ることができる。両方法は、一方では、望ましくない対
掌体の再環化によつてラセミ体分割を行わなければなら
ず、他方では、良好な収率を得るために、同様に生成し
た(R)−アミド酸並びに他の副生成物をまた再環化し
なければならないと云う欠点を有している。更に、後者
の場合には、アミド生成後に未だ遊離であるカルボキシ
ル基をエステル化して、必要な還元を可能にしなければ
ならない。
従つて、式Iの(+)−ラクトンを、望ましくない副生
成物の再環化を必要とせず、または前もつてのアミド生
成なしに、光学的高純度をもつて高収率で得ることがで
きる方法が要求されている。今回、これが本発明によつ
て可能になつた。かくして、驚くべきことに、式 式中、Rは上記の意味を有する、 の環式無水物を特定のキラル(chiral)アルコールと反
応させることにより、還元によつて(+)−ラクトンに
容易に転化され得る所望の半エステルがほとんど排他的
に生成することが見出された。
成物の再環化を必要とせず、または前もつてのアミド生
成なしに、光学的高純度をもつて高収率で得ることがで
きる方法が要求されている。今回、これが本発明によつ
て可能になつた。かくして、驚くべきことに、式 式中、Rは上記の意味を有する、 の環式無水物を特定のキラル(chiral)アルコールと反
応させることにより、還元によつて(+)−ラクトンに
容易に転化され得る所望の半エステルがほとんど排他的
に生成することが見出された。
従つて、本発明による方法は、式IIの環式無水物を一般
式 式中、R1は式 の残基を表わし、R2は水素、ハロゲン、低級アルキル
または低級アルコキシを表わし、R3は水素またはヒド
ロキシを表わすか、或いは残基(b)におけるR2が水素で
ある場合、R3はまた低級アルキル、低級アルコキシま
たはフエニルを表わし、R4はシクロアルキル、随時塩
素もしくはメチルで置換されていてもよいフエニル、チ
エニルまたは2−フリルを表わし、R5は水素または低
級アルキルを表わし、R6は低級アルキルまたはフエニ
ルを表わし、Aは硫黄またはメチレン基を表わし、Bは
硫黄、−SO2−またはメチレン基を表わし、そしてn
は、Aが硫黄を表わす場合には数1であるか、或いはA
がメチレン基を表わす場合には数1または2である、 の第二級キラルアルコールと反応させ、そして生ずる一
般式 式中、R7は残基 を表わし、そしてR及びR1は上記の意味を有する、 の半エステルを水素化ホウ素錯体で還元することからな
る。
式 式中、R1は式 の残基を表わし、R2は水素、ハロゲン、低級アルキル
または低級アルコキシを表わし、R3は水素またはヒド
ロキシを表わすか、或いは残基(b)におけるR2が水素で
ある場合、R3はまた低級アルキル、低級アルコキシま
たはフエニルを表わし、R4はシクロアルキル、随時塩
素もしくはメチルで置換されていてもよいフエニル、チ
エニルまたは2−フリルを表わし、R5は水素または低
級アルキルを表わし、R6は低級アルキルまたはフエニ
ルを表わし、Aは硫黄またはメチレン基を表わし、Bは
硫黄、−SO2−またはメチレン基を表わし、そしてn
は、Aが硫黄を表わす場合には数1であるか、或いはA
がメチレン基を表わす場合には数1または2である、 の第二級キラルアルコールと反応させ、そして生ずる一
般式 式中、R7は残基 を表わし、そしてR及びR1は上記の意味を有する、 の半エステルを水素化ホウ素錯体で還元することからな
る。
本発明の範囲において、「低級アルキル」なる用語は炭
素原子1〜5個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル等を表わす。
「低級アルコキシ」なる用語はアルキル残基が上記の意
味を有する基を表わす。「ハロゲン」なる用語はフツ
素、塩素または臭素を表わす。「シクロアルキル」なる
用語は炭素原子3〜7個を有する基、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
及びシクロヘプチルを表わす。
素原子1〜5個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル等を表わす。
「低級アルコキシ」なる用語はアルキル残基が上記の意
味を有する基を表わす。「ハロゲン」なる用語はフツ
素、塩素または臭素を表わす。「シクロアルキル」なる
用語は炭素原子3〜7個を有する基、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
及びシクロヘプチルを表わす。
「水素化ホウ素錯体」(complex borohyd-rides)と
は、本発明の範囲においては特に、陽イオンがアルカリ
金属、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム、
またはテトラアルキルアンモニウムイオン、例えばテト
ラブチルアンモニウムであることができるものと理解さ
れたい。水素化ホウ素リチウムが特に好ましい。
は、本発明の範囲においては特に、陽イオンがアルカリ
金属、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム、
またはテトラアルキルアンモニウムイオン、例えばテト
ラブチルアンモニウムであることができるものと理解さ
れたい。水素化ホウ素リチウムが特に好ましい。
用いる式IIIのキラルアルコールのあるものは公知の化
合物であり、そしてあるものは新規な化合物であり、そ
れ自体公知の方法において製造することができる。しか
しながら、この場合に、得られるキラルアルコールが常
にエナンチオマー的に均一であることを注意しなければ
ならない。式IIIの好ましいアルコールはR1が式(d)の
残基を表わすものである。
合物であり、そしてあるものは新規な化合物であり、そ
れ自体公知の方法において製造することができる。しか
しながら、この場合に、得られるキラルアルコールが常
にエナンチオマー的に均一であることを注意しなければ
ならない。式IIIの好ましいアルコールはR1が式(d)の
残基を表わすものである。
式IIの環式無水物と式IIIのキラル第二級アルコールと
の反応はそれ自体公知の方法において行うことができ
る。この反応は不活性ガス、例えば二酸化炭素、アルゴ
ン、窒素等の下で、且つ反応条件下で不活性な無水有機
溶媒中で有利に行われる。溶媒として、殊に芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、アニソー
ル、クロロベンゼン等、エーテル類、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはポリ
エーテル類、例えばモノグリムもしくはジグリム等、ハ
ロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、或いはまたジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、シクロヘキサン、二硫化
炭素等を挙げることができる。好ましい溶媒は芳香族炭
化水素、特に上記のものである。
の反応はそれ自体公知の方法において行うことができ
る。この反応は不活性ガス、例えば二酸化炭素、アルゴ
ン、窒素等の下で、且つ反応条件下で不活性な無水有機
溶媒中で有利に行われる。溶媒として、殊に芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、アニソー
ル、クロロベンゼン等、エーテル類、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはポリ
エーテル類、例えばモノグリムもしくはジグリム等、ハ
ロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、或いはまたジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、シクロヘキサン、二硫化
炭素等を挙げることができる。好ましい溶媒は芳香族炭
化水素、特に上記のものである。
この反応は好ましくは触媒の存在下において行うことが
できる。かかる触媒として、例えば第三級アミン、例え
ばジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデセ
ン、p−ジメチルアミノピリジン等、並びに低級アルキ
ル残基を含むトリアルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン等が考えられる。反応を触媒の存在下において行う
場合、触媒は化学量論的量で有利に用いられる。更に、
この反応は約−70℃乃至反応混合物の還流温度で行う
ことができる。この反応は好ましくは約−50℃乃至ほ
ぼ室温、特に約−30℃乃至約0℃の温度で行われる。
この反応を行う圧力は臨界的な意味をもたない。
できる。かかる触媒として、例えば第三級アミン、例え
ばジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデセ
ン、p−ジメチルアミノピリジン等、並びに低級アルキ
ル残基を含むトリアルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン等が考えられる。反応を触媒の存在下において行う
場合、触媒は化学量論的量で有利に用いられる。更に、
この反応は約−70℃乃至反応混合物の還流温度で行う
ことができる。この反応は好ましくは約−50℃乃至ほ
ぼ室温、特に約−30℃乃至約0℃の温度で行われる。
この反応を行う圧力は臨界的な意味をもたない。
本発明による方法の特に好ましい具体化例は式IIの環式
無水物を、化学量論的量の触媒、特にジアザビシクロオ
クタンの存在下において、芳香族炭化水素特にトルエン
中で−20℃乃至0℃の温度にて〔S〕−1,1−ジア
リールプロパノールまたは〔S〕−1,1−ジアリール
プロパン−1,2−ジオール、好ましくは〔S〕−1,
1−ジフエニルプロパノールまたは〔S〕−1,1−ジ
フエニル−1,2−プロパン−ジオールと反応させるこ
とからなる。
無水物を、化学量論的量の触媒、特にジアザビシクロオ
クタンの存在下において、芳香族炭化水素特にトルエン
中で−20℃乃至0℃の温度にて〔S〕−1,1−ジア
リールプロパノールまたは〔S〕−1,1−ジアリール
プロパン−1,2−ジオール、好ましくは〔S〕−1,
1−ジフエニルプロパノールまたは〔S〕−1,1−ジ
フエニル−1,2−プロパン−ジオールと反応させるこ
とからなる。
式IVの半エステルの還元はその場で、或いはまたその単
離後に行うことができる。遊離カルボキシル基は、式II
の環式無水物と式IIIのアルコールとの反応を触媒の存
在下において行う場合、還元を行う前に塩に転化され
る。還元自体は水素化ホウ素錯体、好ましくは水素化ホ
ウ素リチウムを用いて行うことができる。この還元は不
活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下で、不
活性有機溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンもし
くはテトラヒドロフランまたはグリコールもしくはジエ
チレングリコールのエーテル、例えばジエチレングリコ
ールジメチルエーテル中にて、ほぼ室温乃至反応混合物
の還流温度で有利に行われる。この場合に用いることが
好ましい水素化ホウ素リチウムをそのまま用いることが
できるか、或いは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化
ホウ素カリウム及び塩化リチウムまたは臭化リチウムか
らその場で生成させることができる。
離後に行うことができる。遊離カルボキシル基は、式II
の環式無水物と式IIIのアルコールとの反応を触媒の存
在下において行う場合、還元を行う前に塩に転化され
る。還元自体は水素化ホウ素錯体、好ましくは水素化ホ
ウ素リチウムを用いて行うことができる。この還元は不
活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下で、不
活性有機溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンもし
くはテトラヒドロフランまたはグリコールもしくはジエ
チレングリコールのエーテル、例えばジエチレングリコ
ールジメチルエーテル中にて、ほぼ室温乃至反応混合物
の還流温度で有利に行われる。この場合に用いることが
好ましい水素化ホウ素リチウムをそのまま用いることが
できるか、或いは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化
ホウ素カリウム及び塩化リチウムまたは臭化リチウムか
らその場で生成させることができる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、決
してその範囲を限定するものではない。
してその範囲を限定するものではない。
実施例中に示した光学的純度“e.e.”は ▲〔α〕20 D▼=+62.0°(1%、CHCl3)を有す
る式Iのラクトンを基準にする。
る式Iのラクトンを基準にする。
実施例1 A)トルエン10m中のシス−1,3−ジベンジル−
ヘキサヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール
−2,4,6−トリオン1.01g(3ミリモル)及び
〔S〕−1,1−ジフエニル−2−プロパノール(▲
〔α〕20 365▼=−218.6°(0.5%、エタノー
ル))0.637g(3ミリモル)をアルゴン下にある装
置に入れた。この懸濁液にトルエン10m中のジアザ
ビシクロオクタン0.168g(1.5ミリモル)の溶液を
−10℃で30分以内に滴下した。−10℃で18時間
後、透明な溶液を室温で更に1時間攪拌した。次にこの
溶液を0.1N HCl 30mで酸性にし、3個の分
液ロート中でエーテル各100mによつて抽出した。
有機相を水各30mで3回洗浄し、合液し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮した。5−〔−〔S〕−
1,1−ジフエニル−2−プロピル〕−4−水素−シス
−1,3−ジベンジル−2−オキソ−4,5−イミダゾ
リジンジカルボキシレート2.8gが得られた。
ヘキサヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール
−2,4,6−トリオン1.01g(3ミリモル)及び
〔S〕−1,1−ジフエニル−2−プロパノール(▲
〔α〕20 365▼=−218.6°(0.5%、エタノー
ル))0.637g(3ミリモル)をアルゴン下にある装
置に入れた。この懸濁液にトルエン10m中のジアザ
ビシクロオクタン0.168g(1.5ミリモル)の溶液を
−10℃で30分以内に滴下した。−10℃で18時間
後、透明な溶液を室温で更に1時間攪拌した。次にこの
溶液を0.1N HCl 30mで酸性にし、3個の分
液ロート中でエーテル各100mによつて抽出した。
有機相を水各30mで3回洗浄し、合液し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮した。5−〔−〔S〕−
1,1−ジフエニル−2−プロピル〕−4−水素−シス
−1,3−ジベンジル−2−オキソ−4,5−イミダゾ
リジンジカルボキシレート2.8gが得られた。
B)テトラヒドロフラン中の0.05M水素化ホウ素リチ
ウム溶液7.5m(6ミリモル)をアルゴン下にある装
置に入れた。これにテトラヒドロフラン20m中の5
−〔−〔S〕−1,1−ジフエニル−2−プロピル〕−
4−水素−シス−1,3−ジベンジル−2−オキソ−
4,5−イミダゾリジンジカルボキシレート(Aに従つ
て製造したもの)2.8g(3ミリモル)及びトリエチル
アミン0.42m(3ミリモル)の溶液に40〜45℃
で1時間以内に滴下した。この混合物を40℃で更に2
時間攪拌し、次に3N HCl 3.5mで処理した。
そこですぐに反応混合物を70℃で30分間攪拌し、2
個の分液ロート中にて各々の場合にエーテル150m
で抽出した。有機相を水各50mで3回洗浄し、合液
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣
(1.65g)をシリカゲル150g上で、n−ヘキサン
/エーテル(4:6、v/v)600m、次にトルエ
ン/アセトン/氷酢酸(92:5:3、v/v)800
mを用いてクロマトグラフイーにかけた。(3aS,
6aR)−1,3−ジベンジル−ジヒドロ−1H−フロ
〔3,4−d〕イミダゾール−2,4(3H,3aH)
−ジオン0.772g(80%)が得られた。▲〔α〕20
D▼=+59.4°(1%、CHCl3)、これは光学的純
度95.8%e.e.に対応した。イソプロパノール7.7m
から再結晶化後、生成物は▲〔α〕20 D▼=+61.3°
(1%、CHCl3)の回転を有し、これは光学的純度
98.7%e.e.に対応した。
ウム溶液7.5m(6ミリモル)をアルゴン下にある装
置に入れた。これにテトラヒドロフラン20m中の5
−〔−〔S〕−1,1−ジフエニル−2−プロピル〕−
4−水素−シス−1,3−ジベンジル−2−オキソ−
4,5−イミダゾリジンジカルボキシレート(Aに従つ
て製造したもの)2.8g(3ミリモル)及びトリエチル
アミン0.42m(3ミリモル)の溶液に40〜45℃
で1時間以内に滴下した。この混合物を40℃で更に2
時間攪拌し、次に3N HCl 3.5mで処理した。
そこですぐに反応混合物を70℃で30分間攪拌し、2
個の分液ロート中にて各々の場合にエーテル150m
で抽出した。有機相を水各50mで3回洗浄し、合液
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣
(1.65g)をシリカゲル150g上で、n−ヘキサン
/エーテル(4:6、v/v)600m、次にトルエ
ン/アセトン/氷酢酸(92:5:3、v/v)800
mを用いてクロマトグラフイーにかけた。(3aS,
6aR)−1,3−ジベンジル−ジヒドロ−1H−フロ
〔3,4−d〕イミダゾール−2,4(3H,3aH)
−ジオン0.772g(80%)が得られた。▲〔α〕20
D▼=+59.4°(1%、CHCl3)、これは光学的純
度95.8%e.e.に対応した。イソプロパノール7.7m
から再結晶化後、生成物は▲〔α〕20 D▼=+61.3°
(1%、CHCl3)の回転を有し、これは光学的純度
98.7%e.e.に対応した。
実施例2 A)シス−1,3−ジベンジル−ヘキサヒドロ−1H−
フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,4,6−トリオ
ン0.336g(1ミリモル)、テトラヒドロフラン5m
及び(+)−10,11−ジヒドロ−α−メチル−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロペンテン−5−メタノー
ル(▲〔α〕20 365▼=+326.8°(1%、エタノー
ル))0.238g(1ミリモル)をアルゴン下にある装
置に入れた。これにテトラヒドロフラン5m中のトリ
エチルアミン0.14mの溶液を室温で30分以内に滴
下した。この懸濁液は滴下中に溶解した。18時間後、
1N HCl10mを加え、生成物をエーテル各10
0mで2回抽出した。有機相を水各20mで3回洗
浄し、合液し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮
した。5−〔1−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)エチル〕−
4−水素−シス−1.3−ジベンジル−2−オキソ−
4,5−イミダゾリンジカルボキシレート0.50g(8
7%)が得られた。
フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,4,6−トリオ
ン0.336g(1ミリモル)、テトラヒドロフラン5m
及び(+)−10,11−ジヒドロ−α−メチル−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロペンテン−5−メタノー
ル(▲〔α〕20 365▼=+326.8°(1%、エタノー
ル))0.238g(1ミリモル)をアルゴン下にある装
置に入れた。これにテトラヒドロフラン5m中のトリ
エチルアミン0.14mの溶液を室温で30分以内に滴
下した。この懸濁液は滴下中に溶解した。18時間後、
1N HCl10mを加え、生成物をエーテル各10
0mで2回抽出した。有機相を水各20mで3回洗
浄し、合液し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮
した。5−〔1−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)エチル〕−
4−水素−シス−1.3−ジベンジル−2−オキソ−
4,5−イミダゾリンジカルボキシレート0.50g(8
7%)が得られた。
B)テトラヒドロフラン中の0.4M水素化ホウ素リチウ
ム5m(2ミリモル)をアルゴン下にある装置中に入
れた。この溶液に5−〔1−(10,11−ジヒドロ−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)
エチル〕−4−水素−シス−1,3−ジベンジル−2−
オキソ−4,5−イミダゾリジンジオンジカルボキシレ
ート(上記Aに従つて製造したもの)0.5g(0.87ミ
リモル)、テトラヒドロフラン10m及びトリエチル
アミン0.12m(0.87ミリモル)の溶液を40℃で
30分以内に滴下した。この混合物を40℃で更に2.5
時間攪拌した。この溶液を10℃に冷却し、次に3N
HCl5mで分解した。混合物を60℃で30分間攪
拌し、生成物をエーテル各100mで2回抽出した。
有機相を水各20mで3回洗浄し、合液し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた粗製の生
成物0.60gをシリカゲル150g上でクロマトグラフ
イーにかけた。キラルアルコールをシクロヘキサン/エ
ーテル(6:4、V/V)600mで溶離し、その
後、得られた(+)−ラクトンをトルエン/アセトン/
氷酢酸(92:5:3、V/V)800mで溶離し
た。(3aS,6aR)−1,3−ジベンジル−ジヒド
ロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,4
(3H,3aH)−ジオン0.229g(82%)が得ら
れた。▲〔α〕20 D▼=+52.7°(1%、CHC
l3)、これは光学的純度85%e.e.に対応した。
ム5m(2ミリモル)をアルゴン下にある装置中に入
れた。この溶液に5−〔1−(10,11−ジヒドロ−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)
エチル〕−4−水素−シス−1,3−ジベンジル−2−
オキソ−4,5−イミダゾリジンジオンジカルボキシレ
ート(上記Aに従つて製造したもの)0.5g(0.87ミ
リモル)、テトラヒドロフラン10m及びトリエチル
アミン0.12m(0.87ミリモル)の溶液を40℃で
30分以内に滴下した。この混合物を40℃で更に2.5
時間攪拌した。この溶液を10℃に冷却し、次に3N
HCl5mで分解した。混合物を60℃で30分間攪
拌し、生成物をエーテル各100mで2回抽出した。
有機相を水各20mで3回洗浄し、合液し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた粗製の生
成物0.60gをシリカゲル150g上でクロマトグラフ
イーにかけた。キラルアルコールをシクロヘキサン/エ
ーテル(6:4、V/V)600mで溶離し、その
後、得られた(+)−ラクトンをトルエン/アセトン/
氷酢酸(92:5:3、V/V)800mで溶離し
た。(3aS,6aR)−1,3−ジベンジル−ジヒド
ロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,4
(3H,3aH)−ジオン0.229g(82%)が得ら
れた。▲〔α〕20 D▼=+52.7°(1%、CHC
l3)、これは光学的純度85%e.e.に対応した。
生成物0.2gをイソプロパノール2mから再結晶化
後、生成物は▲〔α〕20 D▼=+59°(1%、CHC
l3)の回転を有し、これは光学的純度95%e.e.に対
応した。
後、生成物は▲〔α〕20 D▼=+59°(1%、CHC
l3)の回転を有し、これは光学的純度95%e.e.に対
応した。
実施例3 シス−1,3−ジベンジル−ヘキサヒドロ−1H−フロ
〔3,4−d〕イミダゾール−2,4,6−トリオン0.
53g(1.58ミリモル)、(+)−9,10−ジヒド
ロ−α−メチル−9−アントラセン−メタノール(▲
〔α〕20 365▼=+63.4°(1%、エタノール中))
0.354g(1.58ミリモル)及びテトラヒドロフラン
5mをアルゴン下にある装置に入れ、これにテトラヒ
ドロフラン5m中のトリエチルアミン0.22m(1.
58ミリモル)の溶液を室温で30分以内に滴下した。
18時間後、透明な溶液をテトラヒドロフラン中の1M
水素化ホウ素リチウム溶液3mに40℃で30分以内
に滴下した。40℃で2時間攪拌した後、混合物を10
℃に冷却し、3N HCl5mで分解した。室温で2
4時間攪拌した後、生成物をエーテル各100mで2
回抽出し、各水20mで3回洗浄した。有機相を合液
し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシ
リカゲル150g上で、シクロヘキサン/エーテル
(6:4、V/V)600m、次にトルエン/アセト
ン/氷酢酸(92:6:3、V/V)800mを用い
てクロマトグラフイーにかけた。▲〔α〕20 365▼=+
60.8°(1%、エタノール中)を有する用いたアルコ
ール0.31g及び(3aS,6aR)−1,3−ジベン
ジル−ジヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾー
ル−2,4(3H,3aH)−ジオン0.404gが得ら
れた。▲〔α〕20 D▼=+51.6°(1%、CHC
l3)、これは光学的純度83.2%e.e.に対応した。
〔3,4−d〕イミダゾール−2,4,6−トリオン0.
53g(1.58ミリモル)、(+)−9,10−ジヒド
ロ−α−メチル−9−アントラセン−メタノール(▲
〔α〕20 365▼=+63.4°(1%、エタノール中))
0.354g(1.58ミリモル)及びテトラヒドロフラン
5mをアルゴン下にある装置に入れ、これにテトラヒ
ドロフラン5m中のトリエチルアミン0.22m(1.
58ミリモル)の溶液を室温で30分以内に滴下した。
18時間後、透明な溶液をテトラヒドロフラン中の1M
水素化ホウ素リチウム溶液3mに40℃で30分以内
に滴下した。40℃で2時間攪拌した後、混合物を10
℃に冷却し、3N HCl5mで分解した。室温で2
4時間攪拌した後、生成物をエーテル各100mで2
回抽出し、各水20mで3回洗浄した。有機相を合液
し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシ
リカゲル150g上で、シクロヘキサン/エーテル
(6:4、V/V)600m、次にトルエン/アセト
ン/氷酢酸(92:6:3、V/V)800mを用い
てクロマトグラフイーにかけた。▲〔α〕20 365▼=+
60.8°(1%、エタノール中)を有する用いたアルコ
ール0.31g及び(3aS,6aR)−1,3−ジベン
ジル−ジヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾー
ル−2,4(3H,3aH)−ジオン0.404gが得ら
れた。▲〔α〕20 D▼=+51.6°(1%、CHC
l3)、これは光学的純度83.2%e.e.に対応した。
生成物0.3gをイソプロパノール3mから再結晶化
後、生成物は▲〔α〕20 D▼=+58.4°(1%、CH
Cl3)の回転を有し、これは光学的純度94.2%e.e.
に対応した。
後、生成物は▲〔α〕20 D▼=+58.4°(1%、CH
Cl3)の回転を有し、これは光学的純度94.2%e.e.
に対応した。
実施例4 テトラヒドロフラン3.3m中のシス−1,3−ジベン
ジル−ヘキサヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダ
ゾール−2,4,6−トリオン0.336g(1ミリモ
ル)をアルゴン下にある装置に入れた。次にテトラヒド
ロフラン3.3m中のトリエチルアミン0.15m(1.
1ミリモル)及び〔S〕−1,1−ジ−(3−チエニ
ル)−2−プロパノール(▲〔α〕20 365▼=−77.4
°(1%、エタノール))0.224g(1ミリモル)の
溶液を室温で15分以内に滴下した。次に溶液を室温で
1.5時間攪拌した。この溶液に40〜50℃でアルゴン
通気しながら、テトラヒドロフラン中の1.04M水素化
ホウ素リチウム溶液1.9m(2ミリモル)を加え、こ
の混合物を40〜45℃で2時間攪拌した。冷却後、こ
れに10〜15℃で3N HCl3mを滴下した。得
られた混合物を70℃で30分間攪拌し、次に2個の分
液ロート中にてエーテル各100mで抽出した。有機
相を水各50mで4回洗浄し、合液し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル15
0g上で、n−ヘキサン/エーテル(4:6、v/v)
600m及びトルエン/アセトン/氷酢酸(92:
5:3、V/V)800mを用いて、クロマトグラフ
イーにかけた。光学的純度79.5%e.e.に対応する▲
〔α〕20 D▼=+49.3°(1%、CHCl3)を有する
(3aS,6aR)−1,3−ジベンジル−ジヒドロ−
1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,4(3
H,3aH)−ジオンが得られた。
ジル−ヘキサヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダ
ゾール−2,4,6−トリオン0.336g(1ミリモ
ル)をアルゴン下にある装置に入れた。次にテトラヒド
ロフラン3.3m中のトリエチルアミン0.15m(1.
1ミリモル)及び〔S〕−1,1−ジ−(3−チエニ
ル)−2−プロパノール(▲〔α〕20 365▼=−77.4
°(1%、エタノール))0.224g(1ミリモル)の
溶液を室温で15分以内に滴下した。次に溶液を室温で
1.5時間攪拌した。この溶液に40〜50℃でアルゴン
通気しながら、テトラヒドロフラン中の1.04M水素化
ホウ素リチウム溶液1.9m(2ミリモル)を加え、こ
の混合物を40〜45℃で2時間攪拌した。冷却後、こ
れに10〜15℃で3N HCl3mを滴下した。得
られた混合物を70℃で30分間攪拌し、次に2個の分
液ロート中にてエーテル各100mで抽出した。有機
相を水各50mで4回洗浄し、合液し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル15
0g上で、n−ヘキサン/エーテル(4:6、v/v)
600m及びトルエン/アセトン/氷酢酸(92:
5:3、V/V)800mを用いて、クロマトグラフ
イーにかけた。光学的純度79.5%e.e.に対応する▲
〔α〕20 D▼=+49.3°(1%、CHCl3)を有する
(3aS,6aR)−1,3−ジベンジル−ジヒドロ−
1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,4(3
H,3aH)−ジオンが得られた。
実施例5 トルエン5m中のシス−1,3−ジベンジル−ヘキサ
ヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,
4,6−トリオン0.673g(2ミリモル)及び(−)
−3,3−ジフエニル−2−ブタノール(▲〔α〕20
365▼=−338.9°(1%、エタノール))0.435
g(2ミリモル)をアルゴン下にある装置中にて還流下
で6時間加熱した。冷却後、これにトリエチルアミン0.
28m(2ミリモル)及びテトラヒドロフラン5m
を加えた。得られた溶液をテトラヒドロフラン中の1M
水素化ホウ素リチウム溶液4.8m(4.8ミリモル)に
40℃で30分以内に滴下し、この混合物を40℃で1
4時間反応させた。過剰量の水素化物を10℃で3N
HCl5mによつて分解し、この混合物を60℃で3
0分間攪拌した。得られた生成物を単離し、実施例2に
述べた如くして精製し、(3aS,6aR)−1,3−
ジベンジル−ジヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミ
ダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン0.333g
が得られた。▲〔α〕20 D▼=+38.7°(1%、CH
Cl3)、これは光学的純度62.4%e.e.に対応した。
ヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミダゾール−2,
4,6−トリオン0.673g(2ミリモル)及び(−)
−3,3−ジフエニル−2−ブタノール(▲〔α〕20
365▼=−338.9°(1%、エタノール))0.435
g(2ミリモル)をアルゴン下にある装置中にて還流下
で6時間加熱した。冷却後、これにトリエチルアミン0.
28m(2ミリモル)及びテトラヒドロフラン5m
を加えた。得られた溶液をテトラヒドロフラン中の1M
水素化ホウ素リチウム溶液4.8m(4.8ミリモル)に
40℃で30分以内に滴下し、この混合物を40℃で1
4時間反応させた。過剰量の水素化物を10℃で3N
HCl5mによつて分解し、この混合物を60℃で3
0分間攪拌した。得られた生成物を単離し、実施例2に
述べた如くして精製し、(3aS,6aR)−1,3−
ジベンジル−ジヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イミ
ダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン0.333g
が得られた。▲〔α〕20 D▼=+38.7°(1%、CH
Cl3)、これは光学的純度62.4%e.e.に対応した。
実施例6 実施例1〜5と同様の方法において、シス−1,3−ジ
ベンジル−ヘキサヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イ
ミダゾール−2,4,6−トリオンを種々なアルコール
と反応させ、そしてこの半エステルを還元した。その結
果を次の第1表に示す。
ベンジル−ヘキサヒドロ−1H−フロ〔3,4−d〕イ
ミダゾール−2,4,6−トリオンを種々なアルコール
と反応させ、そしてこの半エステルを還元した。その結
果を次の第1表に示す。
Claims (9)
- 【請求項1】式 式中、Rはベンジル残基を表わす、 の環式無水物を一般式 式中、R1は式 の残基を表わし、ここで、R2は水素、ハロゲン、低級
アルキルまたは低級アルコキシを表わし、R3は水素ま
たはヒドロキシを表わすか、或いは残基(b)における
R2が水素である場合、R3はまた低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはフエニルをも表わし、R4はシクロアル
キル、随時塩素もしくはメチルで置換されていてもよい
フエニル、チエニルまたは2−フリルを表わし、R5は
水素または低級アルキルを表わし、R6は低級アルキル
またはフエニルを表わし、Aは硫黄またはメチレン基を
表わし、Bは硫黄、−SO2−またはメチレン基を表わ
し、そしてnは、Aが硫黄を表わす場合には数1である
か、或いはAがメチレン基を表わす場合には数1または
2である、 の第二級キラルアルコールと反応させ、そして生ずる一
般式 式中、R7は残基 を表わし、そしてR及びR1は上記の意味を有する、 の半エステルを水素化ホウ素錯体で還元することを特徴
とする式 式中、Rは上記の意味を有する、 の光学的活性ラクトンの製造方法。 - 【請求項2】式IIの環式無水物と式IIIのアルコールと
の反応を触媒としての第三級アミン、例えばトリエチル
アミンの存在下において行う特許請求の範囲第1項記載
の方法。 - 【請求項3】触媒を化学量論的量で用いる特許請求の範
囲第2項記載の方法。 - 【請求項4】式IVの半エステルの還元を水素化ホウ素リ
チウムを用いて行う特許請求の範囲第1〜3項のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項5】式IIの環式無水物と式IIIのアルコールと
の反応のみならず、また式IVの半エステルの還元を不活
性ガス下で行う特許請求の範囲第1〜4項のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項6】式IIの環式無水物と式IIIのアルコールと
の反応を約−50℃乃至ほぼ室温で行う特許請求の範囲
第1〜5項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】R1が式(d)の残基を表わす式IIIのアル
コールを用いる特許請求の範囲第1〜6項のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項8】式IIIのアルコールとして[S]−1,1
−ジアリールプロパノールまたは[S]−1,1−ジア
リールプロパン−1,2−ジオールを用いる特許請求の
範囲第7項記載の方法。 - 【請求項9】式IIの環式無水物を、ジアザビシクロオク
タンの存在下において、芳香族炭化水素中で約−20℃
乃至約0℃の温度にて[S]−1,1−ジフエニルプロ
パノールまたは[S]−1,1−ジフエニル−1,2−
プロパンジオールと反応させる特許請求の範囲第1〜8
項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH245884 | 1984-05-18 | ||
CH2458/84-2 | 1984-05-18 | ||
CH00825/85-0 | 1985-02-22 | ||
CH82585 | 1985-02-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60255790A JPS60255790A (ja) | 1985-12-17 |
JPH0631240B2 true JPH0631240B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=25685807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60101638A Expired - Fee Related JPH0631240B2 (ja) | 1984-05-18 | 1985-05-15 | ラクトンの製造方法 |
Country Status (5)
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---|---|
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EP (1) | EP0161580B1 (ja) |
JP (1) | JPH0631240B2 (ja) |
DE (1) | DE3580390D1 (ja) |
DK (1) | DK158265C (ja) |
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CH671227A5 (ja) * | 1986-12-02 | 1989-08-15 | Lonza Ag | |
US5162540A (en) * | 1986-12-18 | 1992-11-10 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
CH694730A5 (de) * | 2000-02-09 | 2005-06-30 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zum Herstellen optisch aktiver Hemiester. |
US20060074248A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-04-06 | Christof Wehrli | Process for the stereoselective synthesis of lactones |
CN103524514B (zh) * | 2013-10-25 | 2016-03-02 | 东北制药集团股份有限公司 | (3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法 |
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---|---|---|---|---|
US3700659A (en) * | 1970-11-17 | 1972-10-24 | Hoffmann La Roche | (+)-cis - 1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo-(3,4-d)imidazole - 2,4 - dione,processes and intermediates |
JPS603387B2 (ja) * | 1980-07-10 | 1985-01-28 | 住友化学工業株式会社 | 新規光学活性イミダゾリジン−2−オン誘導体およびその製法 |
US4496739A (en) * | 1982-01-27 | 1985-01-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Intermediates to optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole-2,4-dione |
DE3382001D1 (de) * | 1982-04-16 | 1990-12-20 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung optisch aktiver halbester. |
-
1985
- 1985-05-02 DE DE8585105310T patent/DE3580390D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 EP EP85105310A patent/EP0161580B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 JP JP60101638A patent/JPH0631240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 US US06/734,307 patent/US4687859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 DK DK217785A patent/DK158265C/da not_active IP Right Cessation
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Publication number | Publication date |
---|---|
US4687859A (en) | 1987-08-18 |
DE3580390D1 (de) | 1990-12-13 |
EP0161580A3 (en) | 1987-05-13 |
JPS60255790A (ja) | 1985-12-17 |
EP0161580A2 (de) | 1985-11-21 |
DK217785D0 (da) | 1985-05-15 |
DK158265B (da) | 1990-04-23 |
DK158265C (da) | 1990-10-08 |
EP0161580B1 (de) | 1990-11-07 |
DK217785A (da) | 1985-11-19 |
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---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |