JP3081854B2 - 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法 - Google Patents
光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性なレボブノロー
ル（Levobunolol, 5-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルア
ミノ) プロピルオキシ]-1-テトラロン) を合成するのに
有用な新規な合成中間体の製造方法に関する。
ル（Levobunolol, 5-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルア
ミノ) プロピルオキシ]-1-テトラロン) を合成するのに
有用な新規な合成中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】レボブノ
ロールはその構造中に光学活性な炭素原子を有してお
り、この（−）異性体はβ−アドレナリン性神経遮断剤
として、（＋）異性体の約６０倍の、またラセミ化合物
の約２倍の効力を有することが知られている。従来、こ
の化合物はラセミ体のまま使用されるか、あるいは目的
物質であるレボブノロールを合成した後に各光学活性体
に分割する方法で光学分割されていた。
ロールはその構造中に光学活性な炭素原子を有してお
り、この（−）異性体はβ−アドレナリン性神経遮断剤
として、（＋）異性体の約６０倍の、またラセミ化合物
の約２倍の効力を有することが知られている。従来、こ
の化合物はラセミ体のまま使用されるか、あるいは目的
物質であるレボブノロールを合成した後に各光学活性体
に分割する方法で光学分割されていた。
【０００３】例えば、特公昭４８−４３７３４号公報、
特開昭４８−４９７４８号公報には、レボブノロールの
合成中間体の合成について報告されているが、いずれも
光学活性には言及されていない。また、特公昭４９−４
２１８号公報にはレボブノロールの異性体混合物に
（−）または（＋）酒石酸を加えて光学分割する方法
を、特表昭６３−５０２５０３号公報には、レボブノロ
ールの光学分割の可能性を開示しているが、これらはい
ずれも目的物質であるレボブノロールを合成した後の操
作についてであり、合成中間体の段階での光学分割では
ない。
特開昭４８−４９７４８号公報には、レボブノロールの
合成中間体の合成について報告されているが、いずれも
光学活性には言及されていない。また、特公昭４９−４
２１８号公報にはレボブノロールの異性体混合物に
（−）または（＋）酒石酸を加えて光学分割する方法
を、特表昭６３−５０２５０３号公報には、レボブノロ
ールの光学分割の可能性を開示しているが、これらはい
ずれも目的物質であるレボブノロールを合成した後の操
作についてであり、合成中間体の段階での光学分割では
ない。
【０００４】効率よく光学活性物質を合成するには、で
きるだけ早い段階で光学活性体を選択することにより、
以降の合成工程に原料、反応時間の短縮ができる等、好
都合となることが多い。従って、本発明の目的は、光学
活性なレボブノロールを合成するのに有用な光学活性な
合成中間体の製造方法を提供することにある。
きるだけ早い段階で光学活性体を選択することにより、
以降の合成工程に原料、反応時間の短縮ができる等、好
都合となることが多い。従って、本発明の目的は、光学
活性なレボブノロールを合成するのに有用な光学活性な
合成中間体の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために合成中間体の段階で光学活性体とする
方法について鋭意検討した。その結果、先に本発明者ら
は特開平２−７３０８２号公報において、〔Ｒ〕−３−
クロロ−１，２−プロパンジオールから〔Ｒ〕−グリシ
ドールを合成する方法を開示したが、この〔Ｒ〕−グリ
シドールが光学活性なレボブノロール合成中間体の合成
に有用であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
を解決するために合成中間体の段階で光学活性体とする
方法について鋭意検討した。その結果、先に本発明者ら
は特開平２−７３０８２号公報において、〔Ｒ〕−３−
クロロ−１，２−プロパンジオールから〔Ｒ〕−グリシ
ドールを合成する方法を開示したが、この〔Ｒ〕−グリ
シドールが光学活性なレボブノロール合成中間体の合成
に有用であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】即ち、本発明の要旨は、 （１）式（２）：
【０００７】
【化８】
【０００８】で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロ
ンと、式（４）：
ンと、式（４）：
【０００９】
【化９】
【００１０】で表される〔Ｒ〕−グリシドールとを、不
活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアル
キルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的
脱水縮合させることを特徴とする、式（１）：
活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアル
キルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的
脱水縮合させることを特徴とする、式（１）：
【００１１】
【化１０】
【００１２】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５
−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの
製造方法、並びに （２）式（３）：
−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの
製造方法、並びに （２）式（３）：
【００１３】
【化１１】
【００１４】で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−１，２−
プロパンジオールを不活性有機溶媒中、塩基の存在下に
式（４）：
プロパンジオールを不活性有機溶媒中、塩基の存在下に
式（４）：
【００１５】
【化１２】
【００１６】で表される〔Ｒ〕−グリシドールに変換せ
しめ、次いで得られた〔Ｒ〕−グリシドールと、式
（２）：
しめ、次いで得られた〔Ｒ〕−グリシドールと、式
（２）：
【００１７】
【化１３】
【００１８】で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロ
ンを不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび
ジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−
還元的脱水縮合させることを特徴とする、式（１）：
ンを不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび
ジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−
還元的脱水縮合させることを特徴とする、式（１）：
【００１９】
【化１４】
【００２０】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５
−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの
製造方法に関する。
−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの
製造方法に関する。
【００２１】光学活性なレボブノロール合成中間体であ
る式（１）で表される〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、前記のよう
に式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロン
と、式（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドールとを、不
活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアル
キルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的
脱水縮合させることにより得られる。ここで用いられる
式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロン
は、公知の方法により入手可能な化合物であり、例えば
１，５−ジヒドロキシナフタレンの還元により容易に得
られる。
る式（１）で表される〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、前記のよう
に式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロン
と、式（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドールとを、不
活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアル
キルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的
脱水縮合させることにより得られる。ここで用いられる
式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロン
は、公知の方法により入手可能な化合物であり、例えば
１，５−ジヒドロキシナフタレンの還元により容易に得
られる。
【００２２】式（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドール
は、例えば式（３）で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールを不活性有機溶媒中、塩基の
存在下に反応させることにより得ることができる（特開
平２−７３０８２号公報）。この反応において用いられ
る不活性有機溶媒としては、特に限定されないが、エー
テル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン等が使用され、好ましくはエーテル、テトラヒ
ドロフランが挙げられる。また、ここで用いられる塩基
としては、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ア
ルコラート、苛性カリウム等が使用され、好ましくは金
属ナトリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。反応温
度は適宜選択されるが通常０〜１００℃、好ましくは０
〜３０℃である。また、反応時間は通常１〜２４時間で
ある。反応終了後、反応混合物から〔Ｒ〕−グリシドー
ルを単離・精製するには、通常の有機化合物の単離・精
製において用いられる方法と同様にして行なわれる。例
えば、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィーの手段が
例示される。また、反応混合物から〔Ｒ〕−グリシドー
ルを単離・精製することなく反応液をそのまま用いて、
式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと
の反応に供してもよい。
は、例えば式（３）で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールを不活性有機溶媒中、塩基の
存在下に反応させることにより得ることができる（特開
平２−７３０８２号公報）。この反応において用いられ
る不活性有機溶媒としては、特に限定されないが、エー
テル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン等が使用され、好ましくはエーテル、テトラヒ
ドロフランが挙げられる。また、ここで用いられる塩基
としては、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ア
ルコラート、苛性カリウム等が使用され、好ましくは金
属ナトリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。反応温
度は適宜選択されるが通常０〜１００℃、好ましくは０
〜３０℃である。また、反応時間は通常１〜２４時間で
ある。反応終了後、反応混合物から〔Ｒ〕−グリシドー
ルを単離・精製するには、通常の有機化合物の単離・精
製において用いられる方法と同様にして行なわれる。例
えば、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィーの手段が
例示される。また、反応混合物から〔Ｒ〕−グリシドー
ルを単離・精製することなく反応液をそのまま用いて、
式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと
の反応に供してもよい。
【００２３】このように〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３
−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、式（２）
で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと、式
（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドールとの反応により
得られるが、この反応で用いられる不活性有機溶媒とし
ては、前記の〔Ｒ〕−グリシドールを得る場合と同様に
エーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等が挙げられるが、溶解度の点からテトラ
ヒドロフランが好ましい。また、ジアルキルアゾジカル
ボン酸エステルとしては、ＲＯ2 ＣＮ＝ＮＣＯ2 Ｒで表
される化合物であり、但し、Ｒはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等の炭素数１〜４のアルキル基を意
味する。
−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、式（２）
で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと、式
（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドールとの反応により
得られるが、この反応で用いられる不活性有機溶媒とし
ては、前記の〔Ｒ〕−グリシドールを得る場合と同様に
エーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等が挙げられるが、溶解度の点からテトラ
ヒドロフランが好ましい。また、ジアルキルアゾジカル
ボン酸エステルとしては、ＲＯ2 ＣＮ＝ＮＣＯ2 Ｒで表
される化合物であり、但し、Ｒはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等の炭素数１〜４のアルキル基を意
味する。
【００２４】本反応における〔Ｒ〕−グリシドールの使
用量は、５−ヒドロキシ−１−テトラロンに対して通常
１〜１０当量、好ましくは１〜２当量、またトリフェニ
ルホスフィンの使用量は、５−ヒドロキシ−１−テトラ
ロンに対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量、ジアルキルアゾジカルボン酸エステルの使用量は、
５−ヒドロキシ−１−テトラロンに対して通常１〜１０
当量、好ましくは１〜２当量である。反応温度は適宜選
択されるが、通常０〜１１０℃、好ましくは１０〜３０
℃である。また、反応時間は通常１〜２４時間である。
用量は、５−ヒドロキシ−１−テトラロンに対して通常
１〜１０当量、好ましくは１〜２当量、またトリフェニ
ルホスフィンの使用量は、５−ヒドロキシ−１−テトラ
ロンに対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量、ジアルキルアゾジカルボン酸エステルの使用量は、
５−ヒドロキシ−１−テトラロンに対して通常１〜１０
当量、好ましくは１〜２当量である。反応温度は適宜選
択されるが、通常０〜１１０℃、好ましくは１０〜３０
℃である。また、反応時間は通常１〜２４時間である。
【００２５】反応終了後、反応混合物から本発明の
〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
−１−テトラロンを単離・精製するには、通常の有機化
合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして
行なわれる。例えば、カラムクロマトグラフィーあるい
は再結晶の手段が例示される。
〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
−１−テトラロンを単離・精製するには、通常の有機化
合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして
行なわれる。例えば、カラムクロマトグラフィーあるい
は再結晶の手段が例示される。
【００２６】このようにして得られた〔Ｓ〕−（＋）−
５−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロン
を、ｔ−ブチルアミンと極性溶媒中で加熱することによ
って、光学活性なレボブノロールを製造することができ
る。
５−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロン
を、ｔ−ブチルアミンと極性溶媒中で加熱することによ
って、光学活性なレボブノロールを製造することができ
る。
【００２７】
【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により
何ら限定されるものではない。 実施例１ 水素化ナトリウム（６０％）２．３ｇをテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに懸濁させ、氷冷下、〔Ｒ〕−３−クロロ
−１，２−プロパンジオール６．５ｇを滴下し、さらに
約３０分間攪拌した。得られた反応液に５−ヒドロキシ
−１−テトラロン５．０ｇを加え、窒素ガス雰囲気下、
氷冷して、別途調製したトリフェニルホスフィン１６．
２ｇ及びジエチルアゾジカルボン酸エステル１０．９ｇ
のトルエン８０ｍｌ混合液を添加し、さらに室温下、約
２４時間攪拌した。反応液を水洗後、苛性ソーダ水にて
洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−
ヘプタン＝１／４）により精製して、純粋な目的化合物
である〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−１−テトラロン６．４ｇ（収率９５％）を得
た。このものはさらにジエチルエーテルから再結晶して
分析に供した。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により
何ら限定されるものではない。 実施例１ 水素化ナトリウム（６０％）２．３ｇをテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに懸濁させ、氷冷下、〔Ｒ〕−３−クロロ
−１，２−プロパンジオール６．５ｇを滴下し、さらに
約３０分間攪拌した。得られた反応液に５−ヒドロキシ
−１−テトラロン５．０ｇを加え、窒素ガス雰囲気下、
氷冷して、別途調製したトリフェニルホスフィン１６．
２ｇ及びジエチルアゾジカルボン酸エステル１０．９ｇ
のトルエン８０ｍｌ混合液を添加し、さらに室温下、約
２４時間攪拌した。反応液を水洗後、苛性ソーダ水にて
洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−
ヘプタン＝１／４）により精製して、純粋な目的化合物
である〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−１−テトラロン６．４ｇ（収率９５％）を得
た。このものはさらにジエチルエーテルから再結晶して
分析に供した。
【００２８】融点： ６７．１℃ 〔α〕25 D （Ｃ，３．００、メタノール）： ＋２４．
８° 元素分析値： 理論値（％）： Ｃ 71.54 Ｈ 6.47 実測値（％）： Ｃ 71.70 Ｈ 6.54
８° 元素分析値： 理論値（％）： Ｃ 71.54 Ｈ 6.47 実測値（％）： Ｃ 71.70 Ｈ 6.54
【００２９】実施例２ ５−ヒドロキシ−１−テトラロン１０．０ｇ、〔Ｒ〕−
グリシドール６．９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ
に懸濁させ、窒素ガス雰囲気下、氷冷して、別途調製し
たトリフェニルホスフィン２４．３ｇ及びジイソプロピ
ルアゾジカルボン酸エステル１８．９ｇのトルエン１０
０ｍｌ混合液を用いたこと以外は、実施例１と同様にし
て目的化合物である〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−１−テトラロン１２．１ｇ（収率
９０％）を得た。
グリシドール６．９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ
に懸濁させ、窒素ガス雰囲気下、氷冷して、別途調製し
たトリフェニルホスフィン２４．３ｇ及びジイソプロピ
ルアゾジカルボン酸エステル１８．９ｇのトルエン１０
０ｍｌ混合液を用いたこと以外は、実施例１と同様にし
て目的化合物である〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−１−テトラロン１２．１ｇ（収率
９０％）を得た。
【００３０】参考例 〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
−１−テトラロン１２．１ｇ、ｔ−ブチルアミン２０．
３ｇをイソプロピルアルコール１４０ｍｌに溶解し、４
時間加熱還流した。溶媒及び過剰のｔ−ブチルアミンを
減圧下に留去し、残渣を塩酸エタノール及びイソプロピ
ルエーテルにより結晶化させ、塩酸レボブノロール１
６．４ｇ（収率９０％）を得た。
−１−テトラロン１２．１ｇ、ｔ−ブチルアミン２０．
３ｇをイソプロピルアルコール１４０ｍｌに溶解し、４
時間加熱還流した。溶媒及び過剰のｔ−ブチルアミンを
減圧下に留去し、残渣を塩酸エタノール及びイソプロピ
ルエーテルにより結晶化させ、塩酸レボブノロール１
６．４ｇ（収率９０％）を得た。
【００３１】
【発明の効果】光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，
３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、光学活
性なレボブノロールを高収率に製造できる合成中間体で
あり、本化合物を利用することによって工業的に有利に
光学活性なレボブノロールを製造できる。
３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、光学活
性なレボブノロールを高収率に製造できる合成中間体で
あり、本化合物を利用することによって工業的に有利に
光学活性なレボブノロールを製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 303/00 - 303/22 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式（２）： 【化１】 で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと、式
（４）： 【化２】 で表される〔Ｒ〕−グリシドールとを、不活性有機溶媒
中、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮合させ
ることを特徴とする、式（１）： 【化３】 で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの製造方法。 - 【請求項２】 式（３）： 【化４】 で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−１，２−プロパンジオ
ールを不活性有機溶媒中、塩基の存在下に式（４）： 【化５】 で表される〔Ｒ〕−グリシドールに変換せしめ、次いで
得られた〔Ｒ〕−グリシドールと、式（２）： 【化６】 で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンを不活性有
機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルア
ゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮
合させることを特徴とする、式（１）： 【化７】 で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04030144A JP3081854B2 (ja) | 1992-01-20 | 1992-01-20 | 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04030144A JP3081854B2 (ja) | 1992-01-20 | 1992-01-20 | 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194459A JPH05194459A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3081854B2 true JP3081854B2 (ja) | 2000-08-28 |
Family
ID=12295573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04030144A Expired - Fee Related JP3081854B2 (ja) | 1992-01-20 | 1992-01-20 | 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3081854B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101740984B1 (ko) * | 2015-12-11 | 2017-05-29 | 대한민국 | 탑승자 보호용 에어벨트 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006182740A (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-13 | Daiso Co Ltd | グリシジルスルホナート誘導体の製造法 |
| JP2007314426A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-12-06 | Daiso Co Ltd | ２−メチルグリシジルエステルの新規製法 |
-
1992
- 1992-01-20 JP JP04030144A patent/JP3081854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101740984B1 (ko) * | 2015-12-11 | 2017-05-29 | 대한민국 | 탑승자 보호용 에어벨트 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194459A (ja) | 1993-08-03 |
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