JPS5935369B2 - 光学活性化合物の立体選択的合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性化合物の新規な立体選択的合成法、更
に詳しくは一般式〔式中Ｒ＿４は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基又はアルキル基を、Ｒ＿５は
置換基を有しもしくは有さない炭素数１〜６の直鎖、分
岐もしくは環状のアルキル基、置換基を有しもしくは有
さないアリール基及び炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝
状アルケニル基からなる群から選択される有機残基を夫
々示す。

〕で表わされるβ位に不斉中心を有する光学活性なプロ
ピオン酸誘導体を立体選択的に合成する新規な方法に関
する。

本発明者らは文献未記載の新規な一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基を示す。

或いはこのＲ１及びＲ２は互いに結合して５員又は６員
環を形成してもよい。Ｒ３は水素原子又はアリール基を
、Ｒ４は低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基はアルアルキル基を夫々示ｔ〕で表わされる６一置換
メチリデン一５・７ージオキソーペルヒドロ一１・４−
オキサアゼピン誘導体を見い出し、該誘導体についてさ
らに研究を重ねるうち、該誘導体の立体異性体にグリニ
ヤール試薬を反応させ、次いでこれを加水分解すること
により光学活性な上記一般式〔１〕で表わされるプロピ
オン酸が得られることを見い出した。本発明は斯かる新
規な知見に基づき完成されたものである。即ち本発明は
一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基を示す。

或いはこのＲ１及びＲ２は互いに結合して５員又は６員
環を形成してもよい。Ｒ３は水素原子又はアリール基を
、Ｒ４は低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基又はアルアルキル基を夫々示す。］で表わされる６一
置換メチリデン一５・７ージオキソーペルヒドロ一１・
４−オキサアゼピン誘導体の立体異性体に一般式〔式中
Ｒ５はグリニヤール試薬を形成し得る有機残基を、Ｘは
ハロゲン原子を夫々示す。

〕で表わされるグリニヤール試薬を反応させ、次いでこ
れを加水分解することにより一般式〔式中Ｒ４及びＲ５
は前記に同じ。

〕で表わされるβ位に不斉中心を有する光学活性なプロ
ピオン酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性化合物
の立体選択的合成法に係る。

本発明に於て出発原料として使用される一般式〔〕の化
合物は新規化合物であり、例えば下記反応行程式に示す
如くして製造される。

反応行程式 （−ヒ式に於てＲ６は低級アルキル基を、Ｍは水素原子
又はアルカリもしくはアルカリ土類金属原子を夫々示す
。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。）即ち公知の
一般式〔〕で表わされる６一置換メチリデンマロン酸モ
ノエステルと公知の一般式〔Ｖ〕で表わされるアミノア
ルコール誘導体とを反応させて一般式〔〕で表わされる
新規なマロン酸アミド誘導体を生成せしめ、次いで一般
式〔〕の化合物を加水分解して一般式〔〕で表わされる
新規なカルボン酸誘導体を生成せしめ、更に一般式〔〕
の化合物を分子内で閉環反応させることにより一般式〔
〕で表わされる化合物が製造される。

一般式〔〕の化合物と一般式〔Ｖ〕の化合物との反応に
於てぱ慣用のアミド形成反応を広く適用することができ
る。

斯かるアミド形成反応としては酸塩化物法、アジド法、
混合酸無水物法、カルボジイミド法、活性エステル法、
イソオキサゾリウム塩法、異節環状アミン法等のカルボ
キシル基活性化法、イソシアナート法、ホスフアゾ法等
のアミノ基活性化法等を例示できる。例えば一般式〔〕
の化合物と一般式〔〕の化合物との反応は、ピリジニウ
ム塩及び塩基性化合物の存在下不活性溶媒中にて行なう
のがよい。一般式〔〕の化合物と一般式〔Ｖ〕の化合物
との使用割合としては特に限定がなく広い範囲内で適宜
選択されるが、通常前者に対して後者を等モル〜１．５
倍モル、好ましくは等モル量使用するのがよい。ピリジ
ニウム塩としては公知のものを広く使用でき、例えば１
−アルキル−２−ハロピリジニウムハライド、１−アル
キル−２−ハロピリジニウムアリールスルホナート、１
−アルキル−２−ハロピリジニウムテトラフルオロボレ
ート、１−アルキルー２−ハロピリジニウムメチルサル
フエート等を挙げることができる。ピリジニウム塩の使
用量としては特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれ
ばよいが、通常＝般式〔〕の化合物に対して等モル〜４
倍モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量使用するの
がよい。塩基性化合物としては、公知のものを広く使用
でき、具体的にはトリエチルアミン、トリブチルアミン
、ピリジン、Ｎ−Ｎジメチルアニリン、ＤＢＵ，．ＤＢ
Ｎ．．ＤＡＢＣＯｌ２・４−ルチジン、２・４・６−コ
リシン、水酸化ナトリウム、ナトリウムエチラート、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示できる。これらの
中でトリエチルアミン、トリブチルアミン及びＮ・Ｎ−
ジメチルアニリンがより好ましい。斯かる塩基性化合物
の使用量としては特に限定されず広い範囲内で適宜選択
されるが、通常一般式〔〕の化合物に対して２〜８倍モ
ル、好ましくは２〜２．５倍モル量使用するのがよい。
該反応に於て用いられる不活性溶媒としては反応に直接
関与しないものを広く使用でき、具体的には塩化メチレ
ン、１・２−ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルニン等の
芳香族炭化水素類、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等の脂
肪族炭化水素類、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサ
ン等の脂環族炭化水素類、アセトニトリル等の有機二ト
リル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ピリジン等の芳香族複素環化合物類、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性双極性溶媒類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ニトロ
メタン、ニトロベンゼン等の有機二トロ化合物類等を例
示できる。これらのうちで塩化メチレン、アセトニトリ
ル及びトルエンを用いるのが好ましい。該反応の反応温
度としては特に限定がなく室温、冷却下、加温下のいず
れでも差し支えないが、通常−７８℃〜溶媒の沸点、好
ましくはＯ℃〜室温にて反応を行なうのがよい。該反応
は一般に数時間〜２４時間程度で終了し、一般式〔〕の
化合物が生成する。一般式〔〕の化合物の加水分解反応
は通常の加水分解触媒の存在下適当な溶媒中にて行なわ
れる。

使用される加水分解触媒としては慣用のものを広く使用
でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム等の塩基性化合物を挙げ
ることができる。斯かる加水分解触媒の使用量としては
特に限定がなく広フい範囲内で適宜選択すればよいが、
通常一般式〔〕の化合物に対して等モル〜１．５倍モル
量、好ましくは等モル量程度使用するのがよい。

該反応に於て用いられる溶媒としては反応に直接関与し
ない不活性なものを広く使用でき、具体的には水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類等を例示できる。該反応の反応温度としては特
に限定がなく室温、冷却下、加温下のいずれでも差し支
えないが、通常０〜５０℃、好ましくは室温付近で反応
を行なうのがよい。該反応は一般に数時間〜２４時間程
度で終了し、一般式〔〕の化合物が生成する。斯くして
生成する一般式〔〕の化合物は単離精製されるか或いは
単離精製されずに次の反応に供される。一般式〔〕の化
合物の分子内閉環反応に於ては慣用のエステル化反応を
広く適用でき、活性エステル法、混合酸無水物等を例示
することができる。

本発明に於ては分子内閉環反応を中性もしくは弱塩基性
の反応条件下にて行なうのが好ましい。より詳しくはピ
リジニウム塩及び塩基性化合物の存在下不活性溶媒中に
て一般式〔〕の化合物を反応させればよい。該反応に於
て用いられるピリジニウム塩、塩基性化合物及び不活性
溶媒としては前述の一般式〔〕の化合物と一般式〔〕の
化合物との反応に使用されるものをいずれも使用できる
。ピリジニウム塩の使用量としては特に限定がなく広い
範囲内で適宜選択すればよいが、通常一般式〔〕の化合
物に対して等モル〜４倍モル、好ましくは等モル〜１．
５倍モル量使用するのがよい。塩基性化合物の使用量と
しては特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、
一般式〔〕に於てＭがアルカリもしくはアルカリ土類金
属原子である化合物を反応させる場合には通常該化合物
に対して等モル〜７倍モル、好ましくは等モル〜１．５
倍モル量用いるのがよく、一般式〔〕に於てＭが水素原
子である化合物を反応させる場合には通常該化合物に対
して２〜８倍モル、好ましくは２〜２．５倍モル量用い
るのがよい。該反応の反応温度としては特に限定がなく
室温、冷却下、加温下のいずれでも差し支えないが、通
常７８℃〜溶媒の沸点、好ましくはＯ℃〜５０℃にて反
応を行なうのがよい。該反応は一般に数時間〜２４時間
程度で終了し、＝般式〔〕で表わされる化合物が生成す
る。斯くして生成する一般式〔〕の化合物は通常の分離
手段、例えば抽出、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイ一、プリパラテイブ薄層クロマトグラフイ一等によ
り容易に単離、精製される。

斯くして本発明の出発原料である一般式〔〕の化合物が
製造される。上記一般式〔〕に於て、Ｒ１、Ｒ２及びＲ
４で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝状のアルキル基を挙げることができ、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、Ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が包含さ
れる。

Ｒ３及びＲ４で示されるアリール基としては置換もしく
は未置換のアリール基を挙げることができ、例えばフエ
ニル、３・４−ジエトキシフエニル、４−メトキシフエ
ニル、３・４−メチレンジオキシフエニル、３・４・５
トリエトキシスエニノレ、３・４−ジメチルフエニル、
２エチルフエニル、４−フロルフエニル、４−トリフロ
ルメチルフエニル、２−クロルフエニル、４−フエノキ
シフエニル ４−フエニルフエニル４−（４−メトキシ
フエニル）フエニル、４−フエニル一３−フロルフエニ
ル、４−（２−クロルフエノキシ）フエニル、４−（２
・４−ジフロルフエニル）フエニル、α−ナフチル、β
−ナフチル基等が包含される。Ｒ４で示されるシクロア
ルキル基としては置換もしくは未置換の炭素数３〜７の
シクロアルキル基を挙げることができ、例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、４−メトキシ−シクロヘキシル、３・４−エチレ
ンジオキシシクロヘキシル、３−クロルシクロヘキシル
、４−フロルシクロヘキシル、４−トリフロルメチルシ
クロヘキシル、３・４−ジメチルシクロヘキシル基等が
包含される。またＲ４で示されるアルアルキル基として
は上述のアリール基と炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
状のアルキレン基とが結合した基を挙げることができ、
例えばベンジル、β−フエネチル、α−フエネチル、４
−フエニルブチル、６−フエニルヘキシル、２・２−ジ
メチル−３−フエニルプロピル、β−３・４−ジメトキ
シフエネチル、β−３・４−ジエチルフエネチル、β−
３・４メチレンジオキシフエネチル、２−（α−ナフチ
ル）エチル、３−（β−ナフチル）プロピル、β４−ク
ロルフエネチル、β−４−トリフロルメチルフエネチル
、２−（３・４・５−トリメトキシフエニル）エチル、
β−３●４−ジクロルフエネチル、β−４−ニトロフエ
ネチル基等が包含される。本発明に於て使用される一般
式〔〕のグリニヤール試薬としては特に限定がなく公知
のものを広く使用できる。

即ち上記一般式〔〕に於てＲ，で示される有機残基とし
ては従来公知のグリニヤール試薬を形成し得る有機残基
と異なるものではなく、置換基を有しもしくは有さない
炭素数１〜６の直鎖、分枝もしくは環状のアルキル基、
例えばメチル エチル、プロピル、イソプロピルブチル
、Ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、４−メトキシシクロヘキシル３・４−エチレンジオ
キシシクロヘキシル、３・４−ジメチルシクロヘキシル
、２−シクロヘキシルエチル、２−（３・４−ジメトキ
シシクロヘキシル）エチル、ベンジル、β−フエネチル
、α−フエネチル、４−フエニルブチル、６−フエニル
ヘキシル、２・２−ジメチル−３−フエニルプロピル、
β−３・４−ジメトキシフエネチル、β−３・４−ジエ
チルフエネチル、β−３・４−メチレンジオキシフエネ
チル、２−（α−ナフチル）エチル、３−（β−ナフチ
ル）プロピル、２一（３・４・５−トリメトキシフエニ
ル）エチル、β−４−ニトロフエネチル基、置換基を有
しもしくは有さないアリール基、例えばフエニル、αナ
フチル、β−ナフチル、３・４−ジエトキシフエニル、
４−メトキシフエニル、３・４−メチレンジオキシフエ
ニル、３・４・５−トリエトキシフエニル、３・４−ジ
メチルフエニル、２−エチルフエニル、４−フエノキシ
フエニル、４−フエニルフエニル、４−（４−メトキシ
フエニル）フエニル基、炭素数２〜６の直鎖もしくは分
枝状アルケニル基、例えばビニル、１−プロペニル、ア
リル、１−ブテニル、２−ヘキセニル基、等を例示でき
る。一般式〔〕の化合物と一般式〔〕の化合物との反応
は一般に溶媒中にて行なうのがよい。

用いられる溶媒としては通常グリニヤール反応に使用さ
れる各種有機溶媒をいずれも使用できるが、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、モノグ
ライム等のエーテル類を使用するのが好ましい。一般式
〔〕の化合物と一般式〔〕の化合物との使用割合として
は特に限定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、
通常前者に対して後者を等モル〜２倍モル量程度、好ま
しくは等モル〜１．４倍モル量使用するのがよい。該反
応を金属ハロゲン化物の存在下にて行なえばより光学純
度の高い一般式〔〕の化合物をより高収率で得ることが
できる。斯かる金属ハロゲン化物は反応に使用される一
般式〔〕の化合物に応じて適択選択すればよく、具体的
には塩化ニツケル、塩化亜鉛、塩化リチウム、塩化第二
鉄、沃化第一銅、臭化亜鉛、塩化第二錫等を例示できる
。金属・・ロゲン化物の使用量としては特に限定されず
広い範囲内で適宜選択されるが、通常一般式〔〕の化合
物に対して１０−３倍モル〜等モル量用いるのがよい。
該反応はアルゴン、ヘリウム、窒素等の不活性ガス雰囲
気中にて行なうのが好ましい。また該反応は室温下、冷
却下のいずれで行なつてもよく、一般に−１００〜３０
℃、好ましくは−７５℃〜Ｏ℃にて反応を行なうのがよ
い。該反応の反応温度は一般に１〜３時間程度である。
本発明に於ては次いで上記反応物を加水分解する。

この際使用される触媒としては従米公知の酸又はアルカ
リのいずれを使用してもよいが、塩酸、硫酸、硝酸等の
鉱酸を用いるのが好ましい。触媒の使用量としては特に
限定されず広い範囲内で適宜選択して使用すればよい。
斯かる加水分解反応は一般に溶媒中にて行なうのがよい
。使用される溶媒としては慣用の不活性溶媒を広く使用
でき、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール
類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、エーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等を例示で
きる。これらのうちでメタノール、エタノール及び酢酸
を用いるのが好ましい。該反応は室温下、加温下のいず
れで行なつてもよく、一般に室温乃至溶媒の沸点下、好
ましくは５０〜１５０℃で反応を行なうのがよい。該反
応の反応温度は一般に３０分〜２４時間程度である。斯
くして生成する一般式〔１〕の化合物は上記反応終了後
常法に従い、例えば抽出、再結晶、蒸留、カラムクロマ
トグラフイ一、プロパラテープ薄層クロマトグラフイ一
等により容易に単離、精製される。本発明に於て出発原
料として使用される一般式〔〕の化合物は分子内に二重
結合及び不斉炭素原子を有し、従つて数種の幾何及び光
学異性体が存在する。

即ち一般式〔〕に於てＲ３がアリール基である化合物は
２位及び３位の炭素原子が不斉炭素原子となり、一般式
〔〕の化合物には（Ｅ）（２Ｒ゜３Ｒ）一体、（Ｅ）一
（２Ｒ・３Ｒ）体、（Ｅ）−（２Ｓ・３Ｓ）一体、（Ｅ
）（２Ｓ゜３Ｒ）一体、（Ｚ）−（２Ｒ・３Ｒ）一体、
（Ｚ）一（２Ｒ、３Ｓ）一体、（Ｚ）（２Ｓ・３Ｓ）−
体及び（Ｚ）−（２Ｓ・３Ｒ）−体の８種の立体異性体
が存在する。

また一般式〔〕に於てＲ３が水素原子である化合物は３
位の炭素原子が不斉炭素原子となり、一般式〔〕の化合
物には（Ｅ）一（３Ｒ）一体、（Ｅ）一（３Ｓ）一体、
（Ｚ）一（３Ｒ）一体及び（Ｚ）一（３Ｓ）一体の４種
の立体異性体が存在する。本発明ではこれら各種の異性
体のうち一種又は２種以上の立体異性体を適宜選択しそ
れら立体異性の組み合わせにより、一般式〔１〕の光学
活性を有する化合物が得られる。例えば本発明の立体選
択的合成法に従えば、塩化ニツケルの存在下（Ｚ）一（
２Ｒ・３Ｓ）−６ベンジリデン−３・４−ジメチル−５
・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒドロ一１・４−
オキサアゼピンと臭化ブチルマグネシウムとを反応させ
たのち加水分解すれば負の旋光性（〔α〕χ１８−一３
４．００、光学純度９９％）を有する３−フエニルペン
タン酸が製造される。一方出発原料として（Ｅ）一（２
Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−３・４−ジメチル−５
・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒドロ一１・４−
オキサアゼピンを用い上記と同様の反応を行なえば正の
旋光性（〔α〕ζ４１８−＋３２、５考）を有する３−
フエニルペンタン酸が製造される。又（Ｅ）一（２Ｒ・
３Ｓ）−６−ベンジリデン−３・４−ジメチル−５・７
ージオキソ一２−フエニルーペルヒドロ一１・４−オキ
サアゼピン及び（Ｚ）−（２Ｓ・３Ｒ）−６−ペンジリ
デン一３・４−ジメチル−５・７ージオキソ一２−フェ
ニルペルヒトロー１・４−オキサアゼピンを１：１の割
合で組み合わせたものを出発原料として用いて上記と同
様の反応を行なつても光学活性を有する３−フエニルペ
ンタン酸が製造される。また６ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピンの（Ｚ）−体であつても（
Ｚ）（２Ｒ・３Ｓ）一体を用いれば負の旋光性を有する
３−フエニルペンタン酸が得られるのに対し、（Ｚ）一
（２Ｓ・３Ｒ）一体を用いれば正の旋光性を有する３−
フエニルペンタン酸が得られる。本発明に於ては、一般
式〔〕の化合物と一般式〔〕の化合物との反応の際にヘ
キサメチルリン酸トリアミドを存在せしめれば、得られ
る一般式〔１〕の化合物の立体配置をヘキサメチルリン
酸トリアミドを存在させないで得られる一般式〔１〕の
化合物の立体配置と全く逆なものとすることができ、し
かもその光学純度をより一層高めることができる。本発
明で得られる一般式〔１〕の化合物は抗炎症剤、抗糖尿
病剤等の医薬品又はその中間体として有用な化合物であ
り、出発原料である一般式〔〕の化合物の立体異性体を
適宜選択することにより所望の旋光性を有する光学純度
の優れた一般式〔１〕の化合物を製造し得る。

本発明をより一層明らかにするために以下に参考例及び
実施例を掲げる。

参考例 １ （Ｚ）−α一エトキシカルボニル桂皮酸２２．０ｖ、１
−エフエドリン塩酸塩２０．２ｆ及びｐ−トルエンスル
ホン酸２−クロル−１−メチルピリジニウム３６．０ｙ
の塩化メチレン２００ｍ１溶液にＯ℃、アルゴン雰囲気
攪拌下にトリエチルアミン３４．４７を加えたのち一夜
室温で攪拌する。

反応終了後水２００ｍ１を加え、塩化メチレン層を分取
して塩化メチレン留去後の残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにより精製すると（Ｚ）−（１Ｓ・２Ｒ）−２−エ
トキシカルボニル桂皮酸Ｎ−（２ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−フエネチル）−Ｎメチルアミドが３１．２７（
収率８５％）得られる。得られた化合物１２．５７のエ
タノール５０７７！ｌ溶液に水酸化カリウム１．９７を
含むエタノール４０ｍ１溶液を加え室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮、乾固して得られる残渣を塩化メ
チレン１５０ｍ１に分取し、トリエチルアミン４．１ｆ
及びｐ−トルエンスルホン酸２−クロル−１−メチルピ
リジニウム１１．５ｆ７を加え一夜攪拌する。反応終了
後水８０ｍ１を加え、塩化メチレン層を分取し、塩化メ
チレン層を減圧留去して得られる残渣をベンゼン−ｎ−
ヘキサンから再結晶して融点１８８〜１８９℃の無色針
状結晶の（Ｚ）−（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−
３・４−ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルー
ペルヒドロ一１・４−オキサアゼピン〔（α）２９＝Ｄ
一１８２１（Ｃ７，６、塩化メチレン）〕を６７得る（
収率５５％）。

参考例 ２ （Ｅ）−α一エトキシカルボニル桂皮酸及びｌ〜エフエ
ドリン塩酸塩を原料とし、参考例１と同様にして無色針
状晶の（Ｅ）一（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−３
・４−ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペ
ルヒドロ一１・４−オキサアゼピンを得る。

〔α〕２４＝＋５９．５０Ｄ（Ｃ８．４、塩化メチレン
） 参考例 ３ （Ｚ）一α一エトキシカルボニル桂皮酸及びｄ一エフエ
ドリン塩酸塩を原料とし、参考例１と同様にして無色針
状晶の（Ｚ）一（２Ｓ・３Ｒ）６−ベンジリデン−３・
４−ジメチル−５・７ジオキソ一２−フエニルーペルヒ
ドロ一１・４一オキサアゼピンを得る。

融点１８８〜１８９℃、〔α〕２７−＋１８１。（Ｃ７
６９、塩化メチレン）Ｄ参考例 ４ （Ｅ）一α一エトキシカルボニル桂皮酸及びｄ一エフエ
ドリン塩酸塩を原料とし、参考例１と同様にして無色針
状晶の（Ｅ）一（２Ｓ・３Ｒ）−６−ベンジリデン一３
・４−ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペ
ルヒドロ一１・４オキサアゼピンを得る。

〔α〕２５＝−５９．３０Ｄ（Ｃ８．ｌ、塩化メチレン
） 参考例 ５ （Ｚ）一α一エトキシカルボニル桂皮酸２２．０７、ｌ
−プロリノール１０．１７及びｐ−トルエンスルホン酸
２−クロル−１−メチルピリジニウム３６．０ｙの塩化
メチレン２００ｍ１溶液にＯ℃、アルゴン雰囲気攪拌下
にトリエチルアミン２４．３７を加え、参考例１に準じ
て反応及び精製を行なうと（Ｚ）−（２Ｓ）一α一エト
キシカルボニル桂皮酸２−ヒドロキシメチルピロリジル
アミドが１７．３７（収率５７％）得られる。

得られた化合物９．１Ｖのエタノール５０ｍ１溶液に水
酸化カリウム１．７ｙを含むエタノール４．０ｍ１溶液
を加え室温で一夜反応させる。反応液を減圧乾固して得
られる残渣を塩化メチレン１５０７１１１に分散し、ト
リエチルアミン３．６ｙ及びｐ−トルエンスルホン酸２
−クロル−１−メチルピリジニウム１０．８ｙを加え、
参考例１と同様に処理しベンゼンから再結晶して融点１
６４〜１６６℃の白色結晶の（Ｚ）−（３Ｓ）−６−ベ
ンジリデン−５・７ージオキソ一３・４−プロパノーペ
ルヒドロ一１・４−オキサアゼピン〔〔α〕２２−一１
０８１（Ｃｌ．Ｏ９、Ｄ塩化メチレン）〕を５．４７得
る（収率７０％）。

参考例 ６（Ｚ）−α一エトキシカルボニル桂皮酸及び
ｄプロリノールを原料とし、参考例５と同様にして（Ｚ
）一（３Ｒ）−６−ベンジリデン−５・７ージオキソ一
３・４−プロパノーペルヒドロ一１・４−オキサアゼピ
ンを得る。

〔α〕Ｍ−＋１０７・（Ｃｌ．２、塩化メチレン）実施
例 １ （Ｚ）一（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．５５ｔ及び塩化ニツケ
ル０．１ｆのテトラヒドロフラン１０ｍｔ溶液に臭化ｎ
−ブチルマグネシウム０．２９ｆ７を含むテトラヒドロ
フラン溶液を−７８℃攪拌下に加え同温度で３時間反応
させる。

反応液をリン酸緩衝液（ＰＨ７）に入れ、有機層を塩化
メチレンで抽出し塩化メチレン層を水洗、脱水する。塩
化メチレン留去後の残渣に６Ｎ一硫酸２０ｍ１及び酢酸
１０ｍ１を加え加熱還流する。反応終了後有機層を塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を水洗、脱水して塩
化メチレンを留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トより精製して沸点１６０〜１６５℃／１．５ｍｍＨｇ
の無色油脂状の３−フエニルヘプタン酸０．２８ｙを得
る。収率９２％、〔α〕斜、一一３４．０ｙ（Ｃ８．Ｏ
、ベンゼン）、光学純度９９％ＩＲ：３６００〜２４０
０ＣＴｆＬ−１・・・・・・・・・０Ｈ１７０８儂−１
・・・・・・・・・Ｃ−０ＮＭＲ：δ０．６０〜１．９
０ＰＹＴｎ（Ｍｌ９Ｈ）７．２１ｐｐｒ１（８、５Ｈ）
１１．１４ｐｐｍ（ＳｌｌＨ） 実施例 ２ （Ｅ）一（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．５５ｙを用い、実施例
１と同様にして沸点１６０〜１６５℃／１．５ｍ７！Ｌ
Ｈｇの３−フエニルヘプタン酸０．２５７を得る。

〔α〕？１８−＋３２．５ヘ（Ｃ８．Ｏ、ベンゼン）、
光学純度９０％実施例 ３ （Ｚ）一（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．５５ｙのテトラヒドロ
フラン１０ｍ１溶液に臭化ｎ−ブチルマグネシウム０．
２９ｆ７を含むテトラヒドロフラン溶液を加え、以下実
施例１と同様にして３−フエニルヘプタン酸０．２５７
を得る。

〔α〕い、一一３０．４酸（Ｃ８，Ｏｌベンゼン）、光
学純度８８％実施例 ４ （Ｚ）−（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン３・４−ジ
メチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒドロ
一１・４−オキサアゼピン０．７３７及び塩化第二鉄０
．１７のテトラヒドロフラン１５ｍｊ溶液に塩化ベンジ
ルマグネシウム０．３８７を含むテトラヒドロフラン溶
液を攪拌下−７８℃で加え、同温度で２時間反応させ、
以下実施例１と同様にして無色針状結晶の３・４−ジフ
エニル酪酸０．３ｆ７を得る。

収率６２％、融点８３〜８『Ｃ（ｎ−ヘキサンより再結
晶）、〔α〕３０＝＋１０．６サ（Ｃｌ．９、ベンゼン
）、光ＤｌＯ） ）学純度１８％ ＩＲ：３５００〜２５２０ｃｍ−１・・・・・・・・・
０ＨＶＲ：δ２．５８ｐｐｍ（Ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）
２．８６ｐｐｍ（Ｄ．Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）６．８３〜７
．４１ｐｐｍ（ＭｌｌＯＨ）１１．１６ｐｐｍ（Ｓｌｌ
Ｈ） 実施例 ５ （Ｚ）−（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン一３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．７３７及び塩化第二鉄
０．１７をヘキサメチルリン酸トリアミド４ｍ１及びテ
トラヒドロフラン１５ｍ１に溶解した液に塩化ベンジル
マグネシウム０．３８７を含むテトラヒドロフラン溶液
を攪拌下７８℃で加え同温度で２時間反応させ、以下実
施例１と同様にして３・４−ジフエニル酪酸０．３３７
を得る。

収率６８％、〔α〕２４一゜０ＳＤ４３．７。（Ｃｌ．
９、ベンゼン）、光学純度７３ ％ 実施例 ６ （Ｚ）−（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン３・４−ジ
メチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒドロ
一１・４−オキサアゼピン０．７３７、塩化ニツケル０
．１７、ヘキサメチルリン酸トリアミド２ｍ１、テトラ
ヒドロフラン１５ｍ１及び塩化ベンジルクロライド０．
３８７を用い、実施例５と同様にして３・４−ジフエニ
ル酪酸を得る。

収率７２％、〔α〕２６＝−４４．７酸（Ｃｌ．９、０
′″ Ｄベンゼン）、光学純
度７５％ 実施例 ７ （Ｚ）一（２Ｒ・３Ｓ）−６−ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．５５ｔ、塩化亜鉛０．
１ｆ７、テトラヒドロフラン１５ｍ１及び臭化ｎ−ブチ
ルマグネシウム０．２９ｆ７を用い、実施例１と同様に
して３−フエニルヘプタン酸を得る。

収率９８％、〔α〕圭．一２９．３得（Ｃ８．Ｏ、ベン
ゼン）、光学純度８５％実施例 ８ （Ｚ）一（２Ｓ・３Ｒ）−６−ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．５５７、塩化ニツケル
０．１７、テトラヒドロフラン１５ｍ１及び臭化ｎ−ブ
チルマグネシウム０．２９ｆ７を用い、実施例１と同様
にして無色油脂状の３−フエニルヘプタン酸を得る。

収率９７％、〔α〕ｌ♀８−＋３４．００（Ｃ８．Ｏ、
ベンゼン）、光学純度９９％実施例 ９ （Ｚ）−（３Ｓ）−６−ベンジリデン一５・７ージオキ
ソ一３・４−プロパノーペルヒドロ一１・４−オキサア
ゼピン０．２２０１ｙ及び塩化ニツケル０．００５５ｆ
をテトラヒドロフラン８．６ｍ１及びヘキサメチルリン
酸トリアミド２．３ｄに溶解した液に塩化ベンジルマグ
ネシウム０．１６７を含むテトラヒドロフラン溶液を−
７８℃、攪拌下に加え同温度で３時間反応させる。

反応液をリン酸緩衝液（ＰＨ７）に入れ、有機層を塩化
メチレンで抽出し塩化メチレン層を水洗、脱水する。塩
化メチレン留去後の残渣に６Ｎ一硫酸１１．４ｍ１及び
酢酸５．７７ｎ１を加え加熱還流する。反応終了後有機
層を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を水洗、脱
水する。塩化メチレンを留去して得られる残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイ一を用いて白色結晶状の３・
４−ジフエニルブタン酸０．１６４９７を得る。収率８
０％、〔α〕３１−一４７．１４０ゝ Ｄ（Ｃ
２．ｌ、ベンゼン）、光学純度９７％実施例 １０ （Ｅ）−（３Ｓ）−６−ベンジリデン−５・７ージオキ
ソ一３・４−プロバノーペルヒドロ一１・４−オキサア
ゼピン０．２２０１ｔを用いる以外は実施例８と同様に
して白色結晶状の３・４−ジフエニルブタン酸０．１６
４８ｙを得る。

収率８０％、〔α〕３０−＋４７．１４（Ｃ２．２、ベ
ンゼン）、光Ｄ６） ）学純度７９％ 実施例 １１ （Ｅ）−（２Ｓ・３Ｒ）−６−ベンジリデン−３・４−
ジメチル−５・７ージオキソ一２−フエニルーペルヒド
ロ一１・４−オキサアゼピン０．５５７を用い、実施例
１と同様にして、無色油脂状の３−フエニルヘプタン酸
０．２５ｔを得る。

〔α〕討。＝−３２．５タ（Ｃ８．Ｏ、ベンゼン）光学
純度９０％実施例 １２ （Ｚ）一（３Ｒ）−６−ベンジリデン−５・７ジオキソ
一３・４−プロパノーペルヒドロ一１・４−オキサアゼ
ピン０．２２０１ｆ７を用いる以外は、実施例８と同様
にして、白色結晶状の３・４−ジフエニルブタン酸０．
１６４９ｆ７を得る。

〔α〕３１゜０Ｄ一一４７．１ン（Ｃ２．ｌ、ベンゼン
）光学純度９７％実施例 １３〜４４ 上記実施例１に準じて下記第１表の光学活性な化合物を
得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は低級アルキル基を示す。 或いはこのＲ＿１及びＲ＿２は互いに結合して５員又は
   ６員環を形成してもよい。Ｒ＿３は水素原子又はアリー
   ル基を、Ｒ＿４は低級アルキル基、シクロアルキル基、
   アリール基又はアルアルキル基を夫々示す。〕で表わさ
   れる６−置換メチリデン−５・７−ジオキソ−ペルヒド
   ロ−１・４−オキサアゼピン誘導体の立体異性体に一般
   式Ｒ＿５ｍｇＸ 〔式中Ｒ＿５は置換基を有しもしくは有さない炭素数１
   〜６の直鎖、分枝もしくは環状のアルキル基、置換基を
   有しもしくは有さないアリール基及び炭素数２〜６の直
   鎖もしくは分枝状アルケニル基からなる群から選択され
   る有機残基を、Ｘはハロゲン原子を夫々示す。 〕で表わされるグリニヤール試薬を反応させ、次いでこ
   れを加水分解することにより一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中Ｒ＿４及びＲ＿５は前記に同じ。 〕で表わされるβ位に不斉中心を有する光学活性なプロ
   ピオン酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性化合物
   の立体選択的合成法。