JPS61254544A - ４，４，４−トリフルオロバリン系化合物の製造法 - Google Patents
４，４，４−トリフルオロバリン系化合物の製造法Info
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- JPS61254544A JPS61254544A JP9355885A JP9355885A JPS61254544A JP S61254544 A JPS61254544 A JP S61254544A JP 9355885 A JP9355885 A JP 9355885A JP 9355885 A JP9355885 A JP 9355885A JP S61254544 A JPS61254544 A JP S61254544A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明Ｈ４，４，４−） ＩＪフルオロバリン系化合物
の製造法に関するものであり、特に該化合物の高立体選
択的な製造法に関するものである。
の製造法に関するものであり、特に該化合物の高立体選
択的な製造法に関するものである。
［従来の技術〕
含フツ素アミノ酸はその生理活性だけでなく、ペプチド
などの生理活性物質の重要な合成中間体である。含フツ
素アミノ酸の化学合成法はいくつかある。その中で、４
．４．４−）！Ｊフルオロバリンの合成に関しては、（
イ）エステルのα位をブロム化、次いで脱ＨＢｒととも
にアミン基を導入する方法（Ｊ、Ｍｅｄ、（！ｈａｍ、
、 （１９６４） ７ 、３６９ ）、（ロ）含フツ
素ヒダントインを経由する方法（Ｊ。
などの生理活性物質の重要な合成中間体である。含フツ
素アミノ酸の化学合成法はいくつかある。その中で、４
．４．４−）！Ｊフルオロバリンの合成に関しては、（
イ）エステルのα位をブロム化、次いで脱ＨＢｒととも
にアミン基を導入する方法（Ｊ、Ｍｅｄ、（！ｈａｍ、
、 （１９６４） ７ 、３６９ ）、（ロ）含フツ
素ヒダントインを経由する方法（Ｊ。
ｏｒｇ、ｃｂｅｍ、、 （１９７０） ！３５． １
４３Ｂ ）などが知られている。
４３Ｂ ）などが知られている。
従来の４．４．４− ） ＩＪフルオロバリンの合成法
は、トレオ：エリトロ（ジアステレオマーの比）は、３
：１種度であり、高立体選択的な合成法とはいえず、光
学活性体の合成には不向きであった。
は、トレオ：エリトロ（ジアステレオマーの比）は、３
：１種度であり、高立体選択的な合成法とはいえず、光
学活性体の合成には不向きであった。
〔問題点を解決するための手段］
本発明は光学活性の高い４．４．４−） ９フルオロバ
リン系化合物を製造することが可能な４．４゜４−トリ
フルオロバリン系化合物の製造法に関するものであり、
即ち、 ３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステ
ルにアルカリ金属アミドを反応させてアルカリ金属エノ
ラートとした後親電子試薬を反応させて２−ヒドロキシ
−３−メチル−４，４，４−） ＩＪフルオロブタン酸
エステルを製造し、次いて２−ヒドロキン−３−メチル
−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステルのヒドロ
キ７基をアミン基に変換して４．４．４−トリフルオロ
バリンエステルを製造すること、またはさらに該ａ、
ａ、 ４− ）リフルオロバリンエステルを加水分解し
て４．４．４−）リフルオロバリンを製造することを特
徴とする４、 ４．４−トリフルオロバリン系化合物の
製造法、である。
リン系化合物を製造することが可能な４．４゜４−トリ
フルオロバリン系化合物の製造法に関するものであり、
即ち、 ３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステ
ルにアルカリ金属アミドを反応させてアルカリ金属エノ
ラートとした後親電子試薬を反応させて２−ヒドロキシ
−３−メチル−４，４，４−） ＩＪフルオロブタン酸
エステルを製造し、次いて２−ヒドロキン−３−メチル
−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステルのヒドロ
キ７基をアミン基に変換して４．４．４−トリフルオロ
バリンエステルを製造すること、またはさらに該ａ、
ａ、 ４− ）リフルオロバリンエステルを加水分解し
て４．４．４−）リフルオロバリンを製造することを特
徴とする４、 ４．４−トリフルオロバリン系化合物の
製造法、である。
３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステ
ルは３位の炭素原子が不整炭素であシ、２種の立体異性
体がある。２−ヒドロキン−３−メテルー４．４．４−
トリフルオロプタン酸エステルおよび４．４．４− ）
！Ｊフルオロバリンエステルはそれぞれ２位と３位の
炭素原子が不整炭素であり４種の立体異性体がある。従
って、立体特異性のない３−メチル−４，４，４−）
！Ｊフルオロブタン酸エステルを出発原料とすると４種
の立体異性体の混合物からなる４、 ４．４−） ９フ
ルオロバリン系化合物が得られる。しかし、４．４゜４
−トリフルオロバリン系化合物、特に４．４．４−トリ
フルオロバリン、はそれ自体あるいはそれを中間原料と
したポリペプチドなどにおいて目的とする生理活性を発
揮させるためにその４種の立体異性体の内の１樵が特に
有用であるということが少くない。従って、４，４．４
−トリフルオロバリン系化合物の４種の立体異性体の内
の任意の１種を製造することができれば極めて有用であ
ると考えられる。本発明の製造法は、３−メチル−４，
４，４−トリフルオロプタン酸エステルの一方の立体異
性体を用いることによシ、４、４．４−） リフルオロ
バリン系化合物の２位の炭素原子に関する２種の立体異
性体のいずれか１種を極めて立体特異的に合成すること
が可能となる方法である。従うて、全体として４．４゜
４）１“ 一トリフルオロバリン系化合物の４種の立体異性体の内
の任意の１種を極めて立体特異的に合成することができ
る。この合成の流れを図示すれば下記式［１１〜［［〕
の様になる。
ルは３位の炭素原子が不整炭素であシ、２種の立体異性
体がある。２−ヒドロキン−３−メテルー４．４．４−
トリフルオロプタン酸エステルおよび４．４．４− ）
！Ｊフルオロバリンエステルはそれぞれ２位と３位の
炭素原子が不整炭素であり４種の立体異性体がある。従
って、立体特異性のない３−メチル−４，４，４−）
！Ｊフルオロブタン酸エステルを出発原料とすると４種
の立体異性体の混合物からなる４、 ４．４−） ９フ
ルオロバリン系化合物が得られる。しかし、４．４゜４
−トリフルオロバリン系化合物、特に４．４．４−トリ
フルオロバリン、はそれ自体あるいはそれを中間原料と
したポリペプチドなどにおいて目的とする生理活性を発
揮させるためにその４種の立体異性体の内の１樵が特に
有用であるということが少くない。従って、４，４．４
−トリフルオロバリン系化合物の４種の立体異性体の内
の任意の１種を製造することができれば極めて有用であ
ると考えられる。本発明の製造法は、３−メチル−４，
４，４−トリフルオロプタン酸エステルの一方の立体異
性体を用いることによシ、４、４．４−） リフルオロ
バリン系化合物の２位の炭素原子に関する２種の立体異
性体のいずれか１種を極めて立体特異的に合成すること
が可能となる方法である。従うて、全体として４．４゜
４）１“ 一トリフルオロバリン系化合物の４種の立体異性体の内
の任意の１種を極めて立体特異的に合成することができ
る。この合成の流れを図示すれば下記式［１１〜［［〕
の様になる。
上記式において、Ａは３−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロプタン酸エステルを、Ｂは２−ヒドロキシ−３−
メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステルを
、Ｃは４．４．４− ）リフルオロバリン系化合物を示
し、反応Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ後述の反応を示す。特に
反応Ｙは２位の炭素原子に関する立体反転の反応を示す
。その内式Ｅｌ］と［ｌＤを具体的に示すとたとえは以
下の式［円〔…〕となる。なお各式におけるＲ１゜Ｂ２
、 Ｈｇは後述する。またＡ１ はムの立体異性体
の１つを ＢｌとＢ２はＢの立体異性体の内２つを、Ｃ
１，Ｃ１はＣの立体異性体の内の２つを示すものである
。
ルオロプタン酸エステルを、Ｂは２−ヒドロキシ−３−
メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステルを
、Ｃは４．４．４− ）リフルオロバリン系化合物を示
し、反応Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ後述の反応を示す。特に
反応Ｙは２位の炭素原子に関する立体反転の反応を示す
。その内式Ｅｌ］と［ｌＤを具体的に示すとたとえは以
下の式［円〔…〕となる。なお各式におけるＲ１゜Ｂ２
、 Ｈｇは後述する。またＡ１ はムの立体異性体
の１つを ＢｌとＢ２はＢの立体異性体の内２つを、Ｃ
１，Ｃ１はＣの立体異性体の内の２つを示すものである
。
上記化合物Ａ〜０において、エステルの他方の残基（た
とえば式〔■り、〔ｎつにおけるＨｌ、ＲａＲ１）は特
に限定されるものではない。たとえば、アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、その他
のヒドロキシ基含有化合物のヒドロキシ基を除いた残基
を示す。また。
とえば式〔■り、〔ｎつにおけるＨｌ、ＲａＲ１）は特
に限定されるものではない。たとえば、アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、その他
のヒドロキシ基含有化合物のヒドロキシ基を除いた残基
を示す。また。
これらエステルとしてはポリエステルでおってもよく、
たとえば３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン
酸と多価アルコールのポリエステルを使用しうる。好ま
しくはモノヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を除いた残
基であり、特に炭素数１〜１０のアルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基、およびアルアルキル基（これら
基には不活性な官能基を有していてもよい）であり、炭
素数１〜４のアルキル基が最も好ましい。各化合物のこ
れら残基は反応の途中で変換されてもよいが通常は同一
の基である。たとえば、上記Ｒ’、 Ｒ”、 Ｒ”
は通常同一の基であり、特に上記のようにアルキル基が
最も好ましい。以下 Ｒ１、Ｈｌ 、 Ｈａ は同一
の基であるとし、それをＲで示す、 化合物ＡからＢの反応である反応ｘは、ムにアルカリ金
属アミドを反応させてアルカリ金属エノラートとした後
親電子試薬を反応させる下記［Ｖ］で例示する２段階の
反応を含む。この反応は極めて立体特異的な反応である
。
たとえば３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン
酸と多価アルコールのポリエステルを使用しうる。好ま
しくはモノヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を除いた残
基であり、特に炭素数１〜１０のアルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基、およびアルアルキル基（これら
基には不活性な官能基を有していてもよい）であり、炭
素数１〜４のアルキル基が最も好ましい。各化合物のこ
れら残基は反応の途中で変換されてもよいが通常は同一
の基である。たとえば、上記Ｒ’、 Ｒ”、 Ｒ”
は通常同一の基であり、特に上記のようにアルキル基が
最も好ましい。以下 Ｒ１、Ｈｌ 、 Ｈａ は同一
の基であるとし、それをＲで示す、 化合物ＡからＢの反応である反応ｘは、ムにアルカリ金
属アミドを反応させてアルカリ金属エノラートとした後
親電子試薬を反応させる下記［Ｖ］で例示する２段階の
反応を含む。この反応は極めて立体特異的な反応である
。
Ｍはアルカリ金属であり、アルカリ金塊アミド属として
はリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムが適当で特
にリチウムが好ましい。Ｒ４とＢＳ はそれぞれアル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル
基、トリプルキルシリル基、その他の１価の有機基、ま
たはＲ４とＲ６が共同して含窒素環を形成するようなア
ルキレン基が適当であり、特に炭素数１〜６＋７）フル
キル基、炭素数５〜１Ωのシクロアルキル基、または炭
素数４以下のアルキル基を有するトリアルキルシリル基
が好ましい。具体的アルカリ金属アミドとしては九とえ
ばりチウム−Ｎ、 Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウ
ム−１％Ｎ−ジシクロへキシルアミド、リチウム−＼Ｎ
−ビストリメチルシリルアミドなどが好ましい。
はリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムが適当で特
にリチウムが好ましい。Ｒ４とＢＳ はそれぞれアル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル
基、トリプルキルシリル基、その他の１価の有機基、ま
たはＲ４とＲ６が共同して含窒素環を形成するようなア
ルキレン基が適当であり、特に炭素数１〜６＋７）フル
キル基、炭素数５〜１Ωのシクロアルキル基、または炭
素数４以下のアルキル基を有するトリアルキルシリル基
が好ましい。具体的アルカリ金属アミドとしては九とえ
ばりチウム−Ｎ、 Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウ
ム−１％Ｎ−ジシクロへキシルアミド、リチウム−＼Ｎ
−ビストリメチルシリルアミドなどが好ましい。
ｋ・
上記アルカリ金属エノラートに親電子試薬を反応させる
と２−ヒドロキシ−３−メチル−４，４゜４−トリフル
オロプタン酸エステルが生成する。
と２−ヒドロキシ−３−メチル−４，４゜４−トリフル
オロプタン酸エステルが生成する。
２位の炭素原子にヒドロキシ基を付加しうる親電子試薬
としては種々の化合物を使用しうるが特に過酸化物が適
当であシ、その内でも重金属の過酸化物やその誘導体（
％に錯体）が好ましい。拳・・響・・＃曽・曽・・・・
・・・・拳Ｏ特にモリブデンペルオキシ錯体（ＭＯＯ，
Ｌ 、 友だしＬＦｉ配位子でアシ、たとえばヘキサメ
チルホスホリックトリアミドやピリジンなど）が好まし
い。これらの反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としては特
に限定されるものではないがテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）などのエーテル系溶媒が適当である。また、溶媒に
ヘキサメチルホスホリックトリアミド（以下ＨＭＰＡと
いう）、ピリジン、Ｎ、 Ｎ、 ｎ： Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンなどを加えて立体選択性を向上す
るなどの効果を発揮させることができる。反応温度は０
℃以下の低温が適当である。
としては種々の化合物を使用しうるが特に過酸化物が適
当であシ、その内でも重金属の過酸化物やその誘導体（
％に錯体）が好ましい。拳・・響・・＃曽・曽・・・・
・・・・拳Ｏ特にモリブデンペルオキシ錯体（ＭＯＯ，
Ｌ 、 友だしＬＦｉ配位子でアシ、たとえばヘキサメ
チルホスホリックトリアミドやピリジンなど）が好まし
い。これらの反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としては特
に限定されるものではないがテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）などのエーテル系溶媒が適当である。また、溶媒に
ヘキサメチルホスホリックトリアミド（以下ＨＭＰＡと
いう）、ピリジン、Ｎ、 Ｎ、 ｎ： Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンなどを加えて立体選択性を向上す
るなどの効果を発揮させることができる。反応温度は０
℃以下の低温が適当である。
上記ヒドロキシ基導入反応は極めて立体特異的な反応で
ある。この立体特異的反応はトリメチル基とメチル基の
立体的嵩高さによる反応でＦｉなくトルフルオロメチル
基の強い電子的効果によるものと考えられる。たとえば
、後述実施例に示すように、（３ｓ）−３−メチル−４
，４゜４−ブタン酸エチルエステル（前記式〔ｌりにお
いてＨｌ がエチル基であるＡＩ の化合物）より
得られるＢの化合物はそのＢ１とＢ２の比が約９５〜９
７対約５〜３であリ Ｂｌ の割合が極めて大きい。
ある。この立体特異的反応はトリメチル基とメチル基の
立体的嵩高さによる反応でＦｉなくトルフルオロメチル
基の強い電子的効果によるものと考えられる。たとえば
、後述実施例に示すように、（３ｓ）−３−メチル−４
，４゜４−ブタン酸エチルエステル（前記式〔ｌりにお
いてＨｌ がエチル基であるＡＩ の化合物）より
得られるＢの化合物はそのＢ１とＢ２の比が約９５〜９
７対約５〜３であリ Ｂｌ の割合が極めて大きい。
前記Ｙの反応は２位の炭素原子に結合したヒドロキシ基
を反転する反応であシ、水酸基の酸化と還元の２つの反
応よりなることが好ましい。
を反転する反応であシ、水酸基の酸化と還元の２つの反
応よりなることが好ましい。
即ち Ｂｌ の化合物を酸化してα−ケトエステルを
製造し、これを還元することによりＢ２ の化合物が
立体特異的に得られる。酸化剤や還元剤は特に限定され
るものではないが、たとえば無水クロム酸、クロム酸カ
リ、過マ／ガン酸カリなどの酸化剤や水素化ホウ素ナト
リウムなどのカルボン酸残基を還元しない還元剤が好ま
しい。これらの反応における溶媒としては種々のものを
使用しうるが、酸化反応においては酸化され難い炭化水
素溶媒が適当であり、還元反応にはアルコールなどの溶
媒が適当である。反応温度は室温以下の低温が適当であ
る。この反応によりたとえばＢｌ の化合物が立体特
異的にＢ２の化合物に変換される。
製造し、これを還元することによりＢ２ の化合物が
立体特異的に得られる。酸化剤や還元剤は特に限定され
るものではないが、たとえば無水クロム酸、クロム酸カ
リ、過マ／ガン酸カリなどの酸化剤や水素化ホウ素ナト
リウムなどのカルボン酸残基を還元しない還元剤が好ま
しい。これらの反応における溶媒としては種々のものを
使用しうるが、酸化反応においては酸化され難い炭化水
素溶媒が適当であり、還元反応にはアルコールなどの溶
媒が適当である。反応温度は室温以下の低温が適当であ
る。この反応によりたとえばＢｌ の化合物が立体特
異的にＢ２の化合物に変換される。
前記２の反応はヒドロキシ基をアミン基に変換する反応
である。この反応としては公知の反応を使用しうるが、
たとえば下記式［Ｍｌで示すようにＢの化合物をまずト
シレートとした後アジドに変え、このアジドを還元して
アミノ基とすることが好ましい。
である。この反応としては公知の反応を使用しうるが、
たとえば下記式［Ｍｌで示すようにＢの化合物をまずト
シレートとした後アジドに変え、このアジドを還元して
アミノ基とすることが好ましい。
Ｎ、 ＮＨｆ１
上記式［ＶＩ］において、まず第１段の反応は塩基や有
機アルカリ金属化合物存在下スルホン酸クロライドを反
応させてトリレートを得る反応である。塩基としては、
たとえば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいは
トリエチルアミンやピリジンなどの第３級アミンが適当
であシ、有機アルカリ金属化合物としてはアルキルリチ
ウムやアリールリチウムなどが適当である。スルホン酸
クロリドとしてはｐ−）ルエンスルホン酸クロリドが好
ましいがＲ６がアルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、アルアルキル基などである他のスルホン酸クロリ
ドも使用しうる。溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水
素系溶媒、エステル系溶媒などを使用しうる。反応温度
は塩基を用いる場合には約６０℃以下、有機アルカリ金
属化合物を用いる場合は室温以下、特に０℃以下が適当
である。
機アルカリ金属化合物存在下スルホン酸クロライドを反
応させてトリレートを得る反応である。塩基としては、
たとえば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいは
トリエチルアミンやピリジンなどの第３級アミンが適当
であシ、有機アルカリ金属化合物としてはアルキルリチ
ウムやアリールリチウムなどが適当である。スルホン酸
クロリドとしてはｐ−）ルエンスルホン酸クロリドが好
ましいがＲ６がアルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、アルアルキル基などである他のスルホン酸クロリ
ドも使用しうる。溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水
素系溶媒、エステル系溶媒などを使用しうる。反応温度
は塩基を用いる場合には約６０℃以下、有機アルカリ金
属化合物を用いる場合は室温以下、特に０℃以下が適当
である。
前記式［ｒｌｌの反応の第２段目の反応はアジトド−
の製造である。アジ化ナトリウム、その他のアジ化物を
反応させることにより図示したようなアジドが得られる
。反応は有機溶媒中で加熱下に行なわれることが好まし
く、有機溶媒としてはアルコール系部課、エーテル系溶
媒、炭化水素系溶媒などが適当である。次の第３段目の
反応は還元反応であり、通常パラジウム触媒などの水素
化触媒の存在下に水素を反応させることによって行なわ
れるが、他の水素添加反応を採用することも可能である
。
反応させることにより図示したようなアジドが得られる
。反応は有機溶媒中で加熱下に行なわれることが好まし
く、有機溶媒としてはアルコール系部課、エーテル系溶
媒、炭化水素系溶媒などが適当である。次の第３段目の
反応は還元反応であり、通常パラジウム触媒などの水素
化触媒の存在下に水素を反応させることによって行なわ
れるが、他の水素添加反応を採用することも可能である
。
得うれるａ、ａ、 ４−）リフルオロバリンエステルは
そのまま他の化合物の出発原料として使用しうるが、通
常は加水分解して４．４．４−） リフルオロバリンと
する。このアミノ酸エステルの加水分解は通常のアミノ
酸エステルの〃０水分解と同じ方法を採用しうる。
そのまま他の化合物の出発原料として使用しうるが、通
常は加水分解して４．４．４−） リフルオロバリンと
する。このアミノ酸エステルの加水分解は通常のアミノ
酸エステルの〃０水分解と同じ方法を採用しうる。
なお、実施例におけるジアステレオマーの比はＩＨ−、
１３Ｃ！−１あるいは１１１Ｆ−ＮＭＲスペクトルより
求めた値である。
１３Ｃ！−１あるいは１１１Ｆ−ＮＭＲスペクトルより
求めた値である。
以下本発明を実施例により具体的に説明する。
以下の実施例は前記Ａ１ の化合物よｌＣ１およびＣ
２の化合物を製造する例を示したが、ムの他の立体異性
体を用い、Ｃの他の２棟の立体異性体を全く同一の方法
で製造しうろことに明らかである。
２の化合物を製造する例を示したが、ムの他の立体異性
体を用い、Ｃの他の２棟の立体異性体を全く同一の方法
で製造しうろことに明らかである。
実施例１
（３ｓ”）−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプ
タン酸エチルエステル（ｔ５４ｆ、ａ４ｍｍｏｌ ）の
ＴＨＦ’溶液（７０−）を−７８℃で、ＬＤＡ （リチ
ウムＩＪ、 Ｎ−ジイソプロピルアミド、１ｏ ｍ ｍ
ｏｂ ）のＴＨＦ溶液（８ｄ）中に４５分かけてゆつ〈
）と滴下した。１０分後、モリブデンペルオキシ錯体５
．６ ｔ （１３ｍｍｏｌ ）を加えた。−３０℃で１
．５時間攪拌の後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０
ｍ ）を加え、室温で３０分間さらに攪拌した。水（５
０ｄ）を加え、有機層を分離した後、水層をエーテルで
抽出した。両者をいっしょにして５％塩酸（１２１ｍ＋
／）で洗滌後、硫酸マグネシウムで乾燥し７′ｃｏカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル）によ処分離精製し
、（２８”、 ３Ｂ”） −２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エチルエステル
を１．１ ｓ ｔ （収率６９％）得た。
タン酸エチルエステル（ｔ５４ｆ、ａ４ｍｍｏｌ ）の
ＴＨＦ’溶液（７０−）を−７８℃で、ＬＤＡ （リチ
ウムＩＪ、 Ｎ−ジイソプロピルアミド、１ｏ ｍ ｍ
ｏｂ ）のＴＨＦ溶液（８ｄ）中に４５分かけてゆつ〈
）と滴下した。１０分後、モリブデンペルオキシ錯体５
．６ ｔ （１３ｍｍｏｌ ）を加えた。−３０℃で１
．５時間攪拌の後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０
ｍ ）を加え、室温で３０分間さらに攪拌した。水（５
０ｄ）を加え、有機層を分離した後、水層をエーテルで
抽出した。両者をいっしょにして５％塩酸（１２１ｍ＋
／）で洗滌後、硫酸マグネシウムで乾燥し７′ｃｏカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル）によ処分離精製し
、（２８”、 ３Ｂ”） −２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エチルエステル
を１．１ ｓ ｔ （収率６９％）得た。
この化付物のジアステレオマーの比は以下の通シであっ
た。
た。
（２８”、３８’）／（２Ｒ”、３Ｂ”）＝９５７５ま
た同定値は以下の通りであった。
た同定値は以下の通りであった。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（！１３） ：δ １．１０（
ｄ、 Ｊ＝７．０８Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ｔ３３（ｔ、
Ｊ＝７．０８Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ２．６−２．８（ｍ、
１Ｈ）、１ｏ（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈ２，ＩＨ，−０旦
）、 ４．３１ （ｑ。
ｄ、 Ｊ＝７．０８Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ｔ３３（ｔ、
Ｊ＝７．０８Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ２．６−２．８（ｍ、
１Ｈ）、１ｏ（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈ２，ＩＨ，−０旦
）、 ４．３１ （ｑ。
Ｊ＝７．０８１ｉｚ、 ２Ｈ）、 ４．５５（ｄｄ、
Ｊ＝５．１２．１．９５Ｈｚ。
Ｊ＝５．１２．１．９５Ｈｚ。
ＩＨ）。
１１１１−ＭＭＲ（ＣＤＣＩｓ、 ａＦ１３ｃｏｏｎ）
： （ｐｐｍはＣＦ３（！ＯＯＨ基準） ５．３３（
ｄ、 Ｊ＝９．２８Ｈｚ ）。
： （ｐｐｍはＣＦ３（！ＯＯＨ基準） ５．３３（
ｄ、 Ｊ＝９．２８Ｈｚ ）。
上記により得られた（２８”、３Ｂ”）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エ
チルエステルを主成分とする立体異性体混合物ｒ：Ｌ５
９ｔ（五〇 ｍ ｍｏｂ ） ３０−のＴ）ＩＦに溶解
し、この溶液に一７８℃でｎ−ブテルリテウＡＴＨＩＦ
溶液（ファクター１．６９）ｉ、８０−（五〇 ｍ ｍ
ｏｂ ）を攪拌下に滴下した。次いでｐ−トルエンスル
ホン酸クロリドα５７？（五〇 ｍ ｍｏｌ、 ）を１
０１７！のＴＨＦに溶解した溶液を滴加し、０℃まで昇
温度１時間反応した。
シ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エ
チルエステルを主成分とする立体異性体混合物ｒ：Ｌ５
９ｔ（五〇 ｍ ｍｏｂ ） ３０−のＴ）ＩＦに溶解
し、この溶液に一７８℃でｎ−ブテルリテウＡＴＨＩＦ
溶液（ファクター１．６９）ｉ、８０−（五〇 ｍ ｍ
ｏｂ ）を攪拌下に滴下した。次いでｐ−トルエンスル
ホン酸クロリドα５７？（五〇 ｍ ｍｏｌ、 ）を１
０１７！のＴＨＦに溶解した溶液を滴加し、０℃まで昇
温度１時間反応した。
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、（２８二３８
’） −２−）クロキク−３−メチル−４，４，４−ブ
タン酸エチルエステルをＱ、８７ｆ（Ｗ率８４％）得た
。
’） −２−）クロキク−３−メチル−４，４，４−ブ
タン酸エチルエステルをＱ、８７ｆ（Ｗ率８４％）得た
。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： δ ｌ ７（ｄ
、 Ｊ＝Ｚ２Ｈｚ、 ３Ｈ）、 １．２４（ｔ、 Ｊ＝
７．２Ｈ２，３Ｉｉ）、 ２．４６ＣＢ、３１１）。
、 Ｊ＝Ｚ２Ｈｚ、 ３Ｈ）、 １．２４（ｔ、 Ｊ＝
７．２Ｈ２，３Ｉｉ）、 ２．４６ＣＢ、３１１）。
２．５−ＡＤ（ｍ、 ＩＨ）、 ４．２３（ｑ、 Ｊ＝
１２ＨＩＪ、 ２Ｈ）。
１２ＨＩＪ、 ２Ｈ）。
７．２−７．６（ｍ、 ４Ｈ）。
１’ｐ−ＮｍＲ（ｃｎｃ１３． Ｃｙ、ｃｏｏｎ） ：
（ｐｐｍは０Ｆ３０００Ｈ基準） ７．９１ （ｄ、
Ｊ＝ａ３０Ｈｚ ）。
（ｐｐｍは０Ｆ３０００Ｈ基準） ７．９１ （ｄ、
Ｊ＝ａ３０Ｈｚ ）。
上記により得られた（２８”、 ３Ｓ”）−２−トシロ
キシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸
エチルエステル１．０５ ｔ （Ａ Ｏｍ ｍｏｌ ）
を３−のエタノールにとかし、ここに７．５−の水に溶
解したアジ化ナトリウム（ｌｌＬ３０ｆ）を加え還流下
２４時間反応させた。常法通り彼処）１・ 理し、粗生成物をエタノール（２−）に溶かし触媒量の
パラジウム黒を加え、加圧下（４気圧）１０時間水素添
加した。反応生成物をｐ遇し、Ｐ液を１．３Ｎ−塩化水
累一メタノール溶液で酸性にした。溶媒を留去し、２−
アミノ−４，４，４−トリフルオロプタン酸エチルエス
テルの塩酸塩（α２１）・を得た。
キシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸
エチルエステル１．０５ ｔ （Ａ Ｏｍ ｍｏｌ ）
を３−のエタノールにとかし、ここに７．５−の水に溶
解したアジ化ナトリウム（ｌｌＬ３０ｆ）を加え還流下
２４時間反応させた。常法通り彼処）１・ 理し、粗生成物をエタノール（２−）に溶かし触媒量の
パラジウム黒を加え、加圧下（４気圧）１０時間水素添
加した。反応生成物をｐ遇し、Ｐ液を１．３Ｎ−塩化水
累一メタノール溶液で酸性にした。溶媒を留去し、２−
アミノ−４，４，４−トリフルオロプタン酸エチルエス
テルの塩酸塩（α２１）・を得た。
上記塩酸塩（０，２ｔ）に３Ｎ−水酸化ナトリウム（ａ
８−）を加え、溶液になるまで１００℃で加熱した。濃
塩酸で酸性にし、溶媒を留去後、少量のエタノールに再
溶解した。ピリジンを加え、冷却してアミノ酸を析出さ
せた。再結晶（エタノール−水）により（２％、 ｓ
１℃−４，４，４−トリフルオロバリンα１Ｆを得た。
８−）を加え、溶液になるまで１００℃で加熱した。濃
塩酸で酸性にし、溶媒を留去後、少量のエタノールに再
溶解した。ピリジンを加え、冷却してアミノ酸を析出さ
せた。再結晶（エタノール−水）により（２％、 ｓ
１℃−４，４，４−トリフルオロバリンα１Ｆを得た。
融点は２６０℃であった。
実施例２
実施例１で侍た（２８”、 ３８ゝ）−２−ヒドロキシ
−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エチ
ルエステルを主成分とする立体異性体混合物１．１０
ｆ （５，５ｍ ｍｏｌ ）をべ／ゼン（２１ｄ）に溶
かし、無水クロム酸−硫酸一酢酸一水（ｆ＝ １． ｓ
ｂ ） （１７ｗｔ ）を０℃でガロえた。室温で１
７時間攪拌ののち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、水増をエーテルで抽出した。
−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エチ
ルエステルを主成分とする立体異性体混合物１．１０
ｆ （５，５ｍ ｍｏｌ ）をべ／ゼン（２１ｄ）に溶
かし、無水クロム酸−硫酸一酢酸一水（ｆ＝ １． ｓ
ｂ ） （１７ｗｔ ）を０℃でガロえた。室温で１
７時間攪拌ののち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、水増をエーテルで抽出した。
ｔＬ酸マグネシクムで乾燥後、Ｉ８Ｉ縮し、２−オキソ
ー４．４．４−トリフルオロプタン酸エチルエステルを
得た。
ー４．４．４−トリフルオロプタン酸エチルエステルを
得た。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯＩｇ） ： δ ｔｘ７（ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈ２，ｓＨ）、 １．４０（ａ、 Ｊ＝７
．２Ｈｚ、 ＡＨ）、 ４．２４（ａｅｐｔｅｔ。
Ｊ＝７．２Ｈ２，ｓＨ）、 １．４０（ａ、 Ｊ＝７
．２Ｈｚ、 ＡＨ）、 ４．２４（ａｅｐｔｅｔ。
Ｊ＝＝ａ３Ｈｇ、 ３Ｈ）、 ４．４０（ｑ、 Ｊ＝７
．２Ｈｚ、 ５Ｈ）。
．２Ｈｚ、 ５Ｈ）。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，０Ｆ３０００ｋｉ ） ：
（ｐｐｍ ｎＣＦ３ＣＯ０）ｉ基準） ７．７２（（
１，Ｊ＝ａ３）１ｚ）。
（ｐｐｍ ｎＣＦ３ＣＯ０）ｉ基準） ７．７２（（
１，Ｊ＝ａ３）１ｚ）。
工Ｒ（ＣＨＯ］４ ） １７３５．１２６５．１１８
０．１０３５ｃｆｎ−’上で得られた化合物をメタノー
ル（１０−）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１２２
ｔを０℃で加え、１０分間反応させた。メタノールを留
去後、水にあけ後処理し、（２Ｒ”、 ３Ｂ”） −２
−ヒドロキシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロ
プタン酸エチルエステル（ｎ、ｚｏｒ）を得た。
０．１０３５ｃｆｎ−’上で得られた化合物をメタノー
ル（１０−）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１２２
ｔを０℃で加え、１０分間反応させた。メタノールを留
去後、水にあけ後処理し、（２Ｒ”、 ３Ｂ”） −２
−ヒドロキシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロ
プタン酸エチルエステル（ｎ、ｚｏｒ）を得た。
得られた化合物のジアステレオマーの比は以下の通りで
めった。
めった。
（２Ｂ”、Ａｓ”）／（２Ｒ”、３８”）＝１０／９０
また、その測定値は以下の通シであった。
また、その測定値は以下の通シであった。
’Ｈ−ＮＭＲ（（３ＤＣ！１．） ： δ ｔｓ２
（ｔ、、 Ｊ＝７．０８Ｈｚ。
（ｔ、、 Ｊ＝７．０８Ｈｚ。
３Ｈ）、１．３２（ｄ、 Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、
２．７−２．９（ｍ。
２．７−２．９（ｍ。
ＩＨ）、２．９７（（１，Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＩＨ）、４
．２０（ａｄ、Ｊ＝５．６１，１６６Ｈ２，１Ｂ）、４
．３０（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ。
．２０（ａｄ、Ｊ＝５．６１，１６６Ｈ２，１Ｂ）、４
．３０（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ。
２Ｈ）。
１ａｙ−ＮｕＲ（ａｎｃｌ、、ａｔ、ｃｏｏＨ）：
（ｐｐｍ ／ａＯＦ、Ｃ０ＯＨ基準） ａｏ３（ａ、
Ｊ＝ａ７９Ｈ２）。
（ｐｐｍ ／ａＯＦ、Ｃ０ＯＨ基準） ａｏ３（ａ、
Ｊ＝ａ７９Ｈ２）。
上記によシ得られた（２Ｒ”、 ！ｉｓ’） −２−ヒ
ドロキシ−５−１＋ルー４．４．４−） ９フルオロブ
タン酸エチルエステルを主成分とする立体異性体混合物
Ｑ、３９ｆ（２，０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同じ
反応により４．４．４− ） ！Ｊフルオロバリンエチ
ルエステルａ１０２を得た。そのジアステレオマーの比
は（２Ｒ“、ｓｓ”）／（２０”、 ３Ｂ”）で表わし
て約９０ ／ １０であった。また、そのα１０？を実
施例１と同じ方法で加水分解して４、４．４−トリフル
オロバリンＬＩＬ０４ｔを得た。
ドロキシ−５−１＋ルー４．４．４−） ９フルオロブ
タン酸エチルエステルを主成分とする立体異性体混合物
Ｑ、３９ｆ（２，０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同じ
反応により４．４．４− ） ！Ｊフルオロバリンエチ
ルエステルａ１０２を得た。そのジアステレオマーの比
は（２Ｒ“、ｓｓ”）／（２０”、 ３Ｂ”）で表わし
て約９０ ／ １０であった。また、そのα１０？を実
施例１と同じ方法で加水分解して４、４．４−トリフル
オロバリンＬＩＬ０４ｔを得た。
実施例に示したように、本発明によシ４．４．４−トリ
フルオロバリン系化合物の４種の立体異性体の内の任意
の１ｍを高立体特異的に合成することか可能となった。
フルオロバリン系化合物の４種の立体異性体の内の任意
の１ｍを高立体特異的に合成することか可能となった。
これによシ得られる４゜４、４−）リフルオロバリン系
化合物、特に４．４゜４−トリフルオロバリンはペプチ
ドなどの合成中間体として特に有用である。
化合物、特に４．４゜４−トリフルオロバリンはペプチ
ドなどの合成中間体として特に有用である。
手続補正書
昭和６０年６月１１ 日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸エ
ステルにアルカリ金属アミドを反応させてアルカリ金属
エノラートとした後親電子試薬を反応させて２−ヒドロ
キシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロプタン酸
エステルを製造し、次いで２−ヒドロキシ−３−メチル
−４，４，４−トリフルオロプタン酸エステルのヒドロ
キシ基をアミノ基に変換して４，４，４−トリフルオロ
バリンエステルを製造すること、またはさらに該４，４
，４−トリフルオロバリンエステルを加水分解して４，
４，４−トリフルオロバリンを製造することを特徴とす
る４，４，４，−トリフルオロバリン系化合物の製造法
。 ２、親電子試薬が重金属過酸化物の錯体であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項の製造法。 ３、２−ヒドロキシ−３−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロプタン酸エステルの２位の炭素原子に関し立体反
転させ、立体反転された２−ヒドロキシ−３−メチル−
４，４，４−トリフルオロプタン酸エステルのヒドロキ
シ基をアミノ基に変換することを特徴とする特許請求の
範囲第１項の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9355885A JPS61254544A (ja) | 1985-05-02 | 1985-05-02 | ４，４，４−トリフルオロバリン系化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9355885A JPS61254544A (ja) | 1985-05-02 | 1985-05-02 | ４，４，４−トリフルオロバリン系化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61254544A true JPS61254544A (ja) | 1986-11-12 |
Family
ID=14085576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9355885A Pending JPS61254544A (ja) | 1985-05-02 | 1985-05-02 | ４，４，４−トリフルオロバリン系化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61254544A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4917817A (en) * | 1987-07-24 | 1990-04-17 | Canon Kabushiki Kaisha | Optical active compound, process for producing same and liquid crystal composition containing same |
-
1985
- 1985-05-02 JP JP9355885A patent/JPS61254544A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4917817A (en) * | 1987-07-24 | 1990-04-17 | Canon Kabushiki Kaisha | Optical active compound, process for producing same and liquid crystal composition containing same |
| US5126071A (en) * | 1987-07-24 | 1992-06-30 | Canon Kabushiki Kaisha | Optically active compound, process for producing same and liquid crystal composition containing same |
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