JP3013760B2 - ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 - Google Patents
４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬等の合成
中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの
製法に関する。
中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの
製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは医
薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製
法については次のような方法が知られている。すなわ
ち、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとア
ンモニアとから合成する方法（特開昭５７−１８３７５
６号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５６０７
（１９８５）、特開昭６１−１７６５６４号公報）、４
−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとベンジル
アミンとから合成する方法（特開平１−４５３６０号公
報）、シクロブタノン誘導体と光学活性α−メチルベン
ジルアミンとから合成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍ．，２１，６９３（１９９１））、３，４−エ
ポキシブタン酸アミドと光学活性α−メチルベンジルア
ミンとから合成する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ（ｓ），１９９０，３７６）、４−アミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸（以下ＧＡＢＯＢという）を加熱脱水
して合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ，２１，２４４３（１９８０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９，１５８９（１９５４））、光学活性ＧＡＢ
ＯＢとヘキサメチルジシラザンとから合成する方法（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６１４）、光学活性４−
ヒドロキシプロリンから合成する方法（特開昭６３−２
５０３５２号公報）、４−ブロモクロトン酸エステルか
ら合成する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２７
９８（１９７９））等が挙げられる。
薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製
法については次のような方法が知られている。すなわ
ち、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとア
ンモニアとから合成する方法（特開昭５７−１８３７５
６号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５６０７
（１９８５）、特開昭６１−１７６５６４号公報）、４
−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとベンジル
アミンとから合成する方法（特開平１−４５３６０号公
報）、シクロブタノン誘導体と光学活性α−メチルベン
ジルアミンとから合成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍ．，２１，６９３（１９９１））、３，４−エ
ポキシブタン酸アミドと光学活性α−メチルベンジルア
ミンとから合成する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ（ｓ），１９９０，３７６）、４−アミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸（以下ＧＡＢＯＢという）を加熱脱水
して合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ，２１，２４４３（１９８０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９，１５８９（１９５４））、光学活性ＧＡＢ
ＯＢとヘキサメチルジシラザンとから合成する方法（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６１４）、光学活性４−
ヒドロキシプロリンから合成する方法（特開昭６３−２
５０３５２号公報）、４−ブロモクロトン酸エステルか
ら合成する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２７
９８（１９７９））等が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアンモ
ニアとから合成する方法は多数の副生成物が生じ、高収
率が達成し難い。ベンジルアミンやα−メチルベンジル
アミンを用いる方法はピロリドン骨格形成後、脱ベンジ
ル基や脱メチルベンジル基の工程が必要で、しかもこれ
らの工程は低温でアンモニア中において金属アルカリを
用いる等、非常に操作が煩雑である。ＧＡＢＯＢを加熱
脱水して合成する方法は収率が低いうえに、光学活性体
を用いた場合はラセミ化が起る。光学活性ＧＡＢＯＢと
ヘキサメチルジシラザンとから合成する方法は収率は高
いもののヘキサメチルジシラザンが高価なうえ、ピロリ
ドン骨格形成後、脱シリル基工程が必要である。光学活
性４−ヒドロキシプロリンから合成する方法や４−ブロ
モクロトン酸エステルから合成する方法は工程が長く実
用的でない。したがって、より効率的な４−ヒドロキシ
−２−ピロリドンの合成方法の開発が求められていた。
の合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアンモ
ニアとから合成する方法は多数の副生成物が生じ、高収
率が達成し難い。ベンジルアミンやα−メチルベンジル
アミンを用いる方法はピロリドン骨格形成後、脱ベンジ
ル基や脱メチルベンジル基の工程が必要で、しかもこれ
らの工程は低温でアンモニア中において金属アルカリを
用いる等、非常に操作が煩雑である。ＧＡＢＯＢを加熱
脱水して合成する方法は収率が低いうえに、光学活性体
を用いた場合はラセミ化が起る。光学活性ＧＡＢＯＢと
ヘキサメチルジシラザンとから合成する方法は収率は高
いもののヘキサメチルジシラザンが高価なうえ、ピロリ
ドン骨格形成後、脱シリル基工程が必要である。光学活
性４−ヒドロキシプロリンから合成する方法や４−ブロ
モクロトン酸エステルから合成する方法は工程が長く実
用的でない。したがって、より効率的な４−ヒドロキシ
−２−ピロリドンの合成方法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決するために鋭意検討した結果、高収率で副生成
物がほとんどなく、短工程でしかも安価に４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドンを合成する新たな方法を見出し本発
明を完成したものである。
点を解決するために鋭意検討した結果、高収率で副生成
物がほとんどなく、短工程でしかも安価に４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドンを合成する新たな方法を見出し本発
明を完成したものである。
【０００５】本発明はすなわち、式（２）で表される４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアルカ
リ金属アミドを反応させて、式（３）、式（４）の中間
体を経て式（１）で表される４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンを製造する方法に関する。反応経路は下記のごと
くである。
−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアルカ
リ金属アミドを反応させて、式（３）、式（４）の中間
体を経て式（１）で表される４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンを製造する方法に関する。反応経路は下記のごと
くである。
【０００６】
【化３】
【０００７】
【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を表す。）
アルキル基を表す。）
【０００８】
【化５】
【０００９】原料として用いる式（２）の４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルとしては４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸メチル、４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチル、４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸イソプロピル、４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸ブチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸ｔ
−ブチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−
ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピル、４−ブ
ロモ−３−ヒドロキシブタン酸ブチル、４−ブロモ−３
−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチル等が挙げられる。これ
らの化合物の生成法はいくつか提案されているが、例え
ば、エピクロロヒドリン、一酸化炭素及びアルコールを
反応させる方法（特開昭５７−１８３７４９号公報）や
ジケテン、ハロゲン及びアルコールから得られるγ−ハ
ロ−アセト酢酸エステルを還元する方法（特開昭５８−
１５７７４７号公報）によれば容易に得られる。又原料
として光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン
酸エステルが必要な場合は特開昭５７−１８３７４９号
公報に記載の方法で原料に光学活性なエピクロロヒドリ
ンを用いることによって得ることができる。
−３−ヒドロキシブタン酸エステルとしては４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸メチル、４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチル、４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸イソプロピル、４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸ブチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸ｔ
−ブチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−
ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピル、４−ブ
ロモ−３−ヒドロキシブタン酸ブチル、４−ブロモ−３
−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチル等が挙げられる。これ
らの化合物の生成法はいくつか提案されているが、例え
ば、エピクロロヒドリン、一酸化炭素及びアルコールを
反応させる方法（特開昭５７−１８３７４９号公報）や
ジケテン、ハロゲン及びアルコールから得られるγ−ハ
ロ−アセト酢酸エステルを還元する方法（特開昭５８−
１５７７４７号公報）によれば容易に得られる。又原料
として光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン
酸エステルが必要な場合は特開昭５７−１８３７４９号
公報に記載の方法で原料に光学活性なエピクロロヒドリ
ンを用いることによって得ることができる。
【００１０】式１で表される４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンは次のようにして製造することができる。即ち、
式２で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルを溶媒中でアルカリ金属アミドと反応させると
３，４−エポキシブタン酸エステル（式３）、及び４−
アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式４）と推
定される中間体を経て４−ヒドロキシ−２−ピロリドン
が容易に得られる。
リドンは次のようにして製造することができる。即ち、
式２で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルを溶媒中でアルカリ金属アミドと反応させると
３，４−エポキシブタン酸エステル（式３）、及び４−
アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式４）と推
定される中間体を経て４−ヒドロキシ−２−ピロリドン
が容易に得られる。
【００１１】使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキ
サメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリ
グライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等
のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムなどの塩素系溶媒、トルエン、キシレンな
どの芳香族系溶媒ならびにこれらの混合溶媒などが挙げ
られる。
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキ
サメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリ
グライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等
のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムなどの塩素系溶媒、トルエン、キシレンな
どの芳香族系溶媒ならびにこれらの混合溶媒などが挙げ
られる。
【００１２】使用するアルカリ金属アミドとしてはナト
リウムアミドやリチウムアミドが好ましく用いられる。
アルカリ金属アミドの使用量は４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルに対して２〜５モル、好ましく
は２〜３モルである。過剰に使用しても収率に影響はな
いが経済的に不利である。反応温度は室温から溶媒の還
流温度までである。温度が低すぎると反応速度が有意に
低下し実用的でない。このようにして得られた４−ヒド
ロキシ−２−ピロリドンは通常の精製法、例えば再結晶
によって高純度、高収率で単離できる。
リウムアミドやリチウムアミドが好ましく用いられる。
アルカリ金属アミドの使用量は４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルに対して２〜５モル、好ましく
は２〜３モルである。過剰に使用しても収率に影響はな
いが経済的に不利である。反応温度は室温から溶媒の還
流温度までである。温度が低すぎると反応速度が有意に
低下し実用的でない。このようにして得られた４−ヒド
ロキシ−２−ピロリドンは通常の精製法、例えば再結晶
によって高純度、高収率で単離できる。
【００１３】原料として用いる４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルとして光学活性な４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルを用いる場合は光学
活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを合成すること
ができる。例えばＳ体の４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸エステルを使用すればＳ体の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンが得られる。Ｒ体の場合も同様である。光
学純度の高いエステルを用いると、反応中顕著なラセミ
化反応は起らず高光学純度のピロリドンを合成すること
ができる。
ロキシブタン酸エステルとして光学活性な４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルを用いる場合は光学
活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを合成すること
ができる。例えばＳ体の４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸エステルを使用すればＳ体の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンが得られる。Ｒ体の場合も同様である。光
学純度の高いエステルを用いると、反応中顕著なラセミ
化反応は起らず高光学純度のピロリドンを合成すること
ができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００１５】実施例１ Ｒ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル１０．
０ｇ（６０．１ｍｍｏｌ，光学純度９８．３％ｅ．
ｅ．）、エーテル１００ｍＬの混合物にナトリウムアミ
ド４．９ｇ（１２６．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１
０時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、得られた粗
生成物をアセトン−水より再結晶し、無色結晶性固体の
Ｒ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン４．２ｇ（４１．
９ｍｏｌ，収率７０％，光学純度９８．１％ｅ．ｅ．、
比旋光度［α］22 D ＝５７．４°（Ｃ＝１．０，Ｈ
2 Ｏ））を得た。
０ｇ（６０．１ｍｍｏｌ，光学純度９８．３％ｅ．
ｅ．）、エーテル１００ｍＬの混合物にナトリウムアミ
ド４．９ｇ（１２６．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１
０時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、得られた粗
生成物をアセトン−水より再結晶し、無色結晶性固体の
Ｒ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン４．２ｇ（４１．
９ｍｏｌ，収率７０％，光学純度９８．１％ｅ．ｅ．、
比旋光度［α］22 D ＝５７．４°（Ｃ＝１．０，Ｈ
2 Ｏ））を得た。
【００１６】実施例２ Ｓ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９８．３％ｅ．
ｅ．）、トルエン１００ｍＬの混合物にナトリウムアミ
ド５．４ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で７
時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次いで、実施
例１と同様に処理を行ないＳ−４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドン５．０ｇ（４９．２ｍｏｌ，収率７５％、光学
純度９８．１％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］22 D ＝−５
７．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ2 Ｏ））を得た。
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９８．３％ｅ．
ｅ．）、トルエン１００ｍＬの混合物にナトリウムアミ
ド５．４ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で７
時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次いで、実施
例１と同様に処理を行ないＳ−４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドン５．０ｇ（４９．２ｍｏｌ，収率７５％、光学
純度９８．１％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］22 D ＝−５
７．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ2 Ｏ））を得た。
【００１７】実施例３ Ｒ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９８．５％ｅ．
ｅ．）、テトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物にナト
リウムアミド５．４ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、
４０℃で６時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次
いで、実施例１と同様に処理を行ないＲ−４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドン４．８ｇ（４７．２ｍｏｌ，収率７
２％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］22
D ＝５７．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ2 Ｏ））を得た。
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９８．５％ｅ．
ｅ．）、テトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物にナト
リウムアミド５．４ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、
４０℃で６時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次
いで、実施例１と同様に処理を行ないＲ−４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドン４．８ｇ（４７．２ｍｏｌ，収率７
２％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］22
D ＝５７．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ2 Ｏ））を得た。
【００１８】実施例４ Ｒ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９９．１％ｅ．
ｅ．）、塩化メチレン１００ｍＬの混合物にリチウムア
ミド３．２ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で
８時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次いで、実
施例１と同様に処理を行ないＲ−４−ヒドロキシ−２−
ピロリドン３．８ｇ（３８．０ｍｏｌ，収率５８％、光
学純度９８．５％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］22 D ＝５
７．７°（Ｃ＝１．０，Ｈ2 Ｏ））を得た。
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９９．１％ｅ．
ｅ．）、塩化メチレン１００ｍＬの混合物にリチウムア
ミド３．２ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で
８時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次いで、実
施例１と同様に処理を行ないＲ−４−ヒドロキシ−２−
ピロリドン３．８ｇ（３８．０ｍｏｌ，収率５８％、光
学純度９８．５％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］22 D ＝５
７．７°（Ｃ＝１．０，Ｈ2 Ｏ））を得た。
【００１９】
【発明の効果】本発明によれば４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンを副生物を殆んど生成することなく短工程、高
収率で、かつ経済的に有利に製造することができる。ま
た光学純度の高い原料エステルを用いれば顕著なラセミ
化反応を起すことなく高光学純度の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンが得られる。
ロリドンを副生物を殆んど生成することなく短工程、高
収率で、かつ経済的に有利に製造することができる。ま
た光学純度の高い原料エステルを用いれば顕著なラセミ
化反応を起すことなく高光学純度の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式（２）で表される４−ハロゲノ−３−
ヒドロキシブタン酸エステル（式中、Ｘはハロゲン原子
を表し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表す。）とア
ルカリ金属アミドとを反応させることを特徴とする式
（１）で表される４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製
造法。 【化１】 【化２】 - 【請求項２】 ４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルが光学活性体であり、製造される４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドンが光学活性体である請求項１に記載
の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。 - 【請求項３】 ハロゲン原子が塩素原子又は臭素原子で
ある請求項１又は２に記載の４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンの製法。 - 【請求項４】 アルキル基がメチル基又はエチル基であ
る請求項１〜３のいずれかに記載の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンの製法。 - 【請求項５】 アルカリ金属アミドがナトリウムアミド
又はリチウムアミドである請求項１〜４のいずれかに記
載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18421595A JP3013760B2 (ja) | 1995-07-20 | 1995-07-20 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18421595A JP3013760B2 (ja) | 1995-07-20 | 1995-07-20 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0931058A JPH0931058A (ja) | 1997-02-04 |
| JP3013760B2 true JP3013760B2 (ja) | 2000-02-28 |
Family
ID=16149388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18421595A Expired - Fee Related JP3013760B2 (ja) | 1995-07-20 | 1995-07-20 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3013760B2 (ja) |
-
1995
- 1995-07-20 JP JP18421595A patent/JP3013760B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0931058A (ja) | 1997-02-04 |
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