JPH069518A - Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次式（Ｉ） 【化１】 （上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
² はカルボキシル基の保護基である）で表されるＮ−ト
リフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体、ならびに
対応する３−ハロアラニン誘導体から強塩基の存在下で
の脱ハロゲン化水素反応による前記式（Ｉ）で表わされ
る誘導体の製造方法を提供する。 【効果】 Ｎ−保護基としてトリフェニルメチル基を選
ぶことにより、合成中間体としての利用価値が向上し
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物であるＮ−
トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体及びそれ
らの製造方法に関する。かかる誘導体は、非天然型アミ
ノ酸を始めとする各種化合物の合成中間体として有用で
ある。

【０００２】

【従来の技術】デヒドロアラニン誘導体の２位アミノ基
に各種置換基を有する化合物は、多種多様なものが既知
である。例えば、２位にジメチルアミノ基を有するもの
は、Synthesis ，第１号，３９頁（１９９０年）に、２
位がベンジリデンアミノ基であるデヒドロアラニン誘導
体は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ，第２３巻，３８
０頁（１９８４年）、Chem. Ber.，１１２巻，１０７頁
（１９７９年）、J. Org. Chem. ，５１巻，２９８１頁
（１９８６年）、及びBull. Chem. Soc. Jpn. ，第４４
巻，４７４頁（１９７１年）に、２位にＰｈ₂ Ｃ＝Ｎ−
を有する、ジフェニルメチレンアミノ基であるデヒドロ
アラニン誘導体は、Synthesis ，第９号，７７９頁（１
９９０年）、及びTetrahedron Letters ，第３１号，１
５７頁（１９９０年）に、また２位が２−ジメチルマレ
オニルアミノ基であるデヒドロアラニン誘導体は、Can.
J. Chem. ，第６０巻、２３８０頁（１９８２年）に、
それぞれ公表されている。

【０００３】これらの化合物は、Liebigs Ann. Chem.，
５０１頁（１９８８年）、Synthesis ，第７号，５１４
頁、Liebigs Ann. Chem.，５２７頁（１９８９年）、Te
trahedron Letters ，第３１巻，１５７頁、Synthesis
，第９号，７７９頁（１９９０年）に記載されるよう
に、非天然型アミノ酸を始めとする、各種化合物の非常
に有用な合成中間体として知られている。しかしなが
ら、これらの化合物のアミノ基の保護基（ジフェニルメ
チレン、ベンジリデン等）は脱保護の際、希塩酸中での
反応や水素添加等の条件を必要とすることから、各種官
能基の導入後に脱保護すると、好ましくない副反応が起
こることや、炭素鎖伸長の際に、用いるアルキルリチウ
ムや、還元剤として広く用いられているＬｉＡｌＨ₄ ，
ＮａＢＨ₄ に対して、これらの保護基が不安定であると
いった欠点があった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】合成中間体として使用
する各種反応条件下で安定であることに加えて、より温
和な反応条件下で脱保護可能な保護基を有する合成中間
体を提供することは、最終生成物として生理活性物質の
製造を目的とする場合に特に重要であろう。従って、本
発明の目的は、特に、合成中間体として使用する場合に
さらされる反応条件下で安定で、かつ温和な反応条件下
で脱離できる保護基をアミノ基に担持するデヒドロアラ
ニン誘導体の提供にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべくアミノ酸のＮ−置換基として使用されてい
るトリフェニル基に着目した。しかしながら、目的とす
るＮ−トリフェニルメチルデヒドロアラニン誘導体の合
成については従来技術文献に未載であり、かつ既存の方
法の適応においても、従来のＮ−保護デヒドロアラニン
誘導体の合成法における、ピルビン酸エステルと各種ア
ミンとの反応では、用いるトリフェニルメチルアミンの
立体障害による反応性の低さの為、目的物が全く得られ
なかったり、また出発原料としてセリンやスレオニンと
いった高価な基質を用いなければならず、工業的には有
利な方法ではないことが判明した。

【０００６】そこで、本発明者らは、３−ハロ−２−ア
ミノ酸のアミノ基を予めトリフェニルメチル基で保護し
ておき、その後特定条件下で脱ハロゲン化水素反応を行
うことにより効率よく対応する２，３−デヒドロ誘導体
が製造でき、そしてこの誘導体のトリフェニルメチル基
は本発明の目的に沿った機能を発揮することを見い出し
本発明に到った。

【０００７】従って、本発明によれば、次式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】（上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ² はカルボキシル基の保護基である）で表
されるＮ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導
体が提供される。

【００１０】また、予めアミノ基をトリフェニルメチル
基で保護した次式（II）

【００１１】

【化４】

【００１２】（上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ² はカルボキシル基の保護基であり、Ｘは
ハロゲン原子である）で表されるＮ−トリフェニルメチ
ル−３−ハロアロニン誘導体を有機溶媒中、強塩基の存
在下に脱ハロゲン化水素反応を行うことを特徴とする上
記Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体の
製造方法も提供される。

【００１３】こうして得られる本発明のＮ−トリフェニ
ルメチル−デヒドロアラニン誘導体のトリフェニルチメ
ル基は、例えば、１０mM塩酸、酢酸や、亜鉛／塩酸、Ｂ
ｉｒｃｈ還元といった、より温和な条件で脱保護でき、
かつアルキルリチウムといった有機金属化合物や、Ｌｉ
ＡｌＨ₄ ，ＮａＢＨ₄ といった各種還元剤に安定である
といった利点を有している。そのため、本発明のＮ−ト
リフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体は、従来の
デヒドロアラニン誘導体と比較してさらに広範囲の反応
に応用が出来、従来不可能であった化合物の合成に応用
できることが期待される化合物である。

【００１４】式（Ｉ）で示される本発明の誘導体におい
て、Ｒ¹ のアルキル基としては、その鎖長または形状
（直鎖もしくは分岐鎖）は特に制限されるものでなく、
それを利用して生成される最終目的化合物に応じて適当
に選ばれるが、通常、炭素数１０個以下の直鎖及び分岐
鎖のものを挙げることができる。さらに、合成中間体と
しての利用率や出発原料の製造の容易さを考慮すると、
炭素数５個以下の低級アルキル基が好ましい。従って、
Ｒ¹ の好ましい具体的な基としては、水素原子、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチ
ル基等が挙げられる。

【００１５】Ｒ² は、アミノ酸誘導体またはペプチド合
成分野で通常使用されるカルボキシル基の保護基であっ
て、例えば、未置換もしくは置換ベンジル基、ジフェニ
ルメチル基等のアラルキル基、Ｒ¹ について定義するよ
うなアルキル基、特に、それらの低級アルキル基を好ま
しいものとして挙げることができる。

【００１６】以上のように特定される本発明のＮ−トリ
フェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体は、もう一つ
の本発明である上記式（II）のＮ−トリフェニルメチル
−３−ハロアラニン誘導体からの脱ハロゲン化水素反応
によって効率よく製造することができる。

【００１７】上記式（II）で表されるＮ−トリフェニル
メチル−３−ハロアラニンエステル類は、それ自体既知
の方法で製造される３−ハロ−２−アミノ酸類のエステ
ルを通常のアミノ基の保護条件下、例えば、トリエチル
アミンの存在下、クロロトリフェニルメタンでＮ−トリ
フェニルメチル化して得ることができる。

【００１８】３−ハロ−２−アミノ酸またはそのエステ
ルの製造方法としては、例えば、特公昭５８−２２１４
０号公報、特開昭５７−１８８５４８号公報等に記載の
方法またはそれらの改良方法によって製造することがで
きるが、Ｒ¹ が水素原子を表す３−ハローアラニンは、
酵素変換方法を使用して３−ハロ−２−ケトプロピオン
酸から安価に製造することができる（国際公開ＷＯ９２
／０５２６８号明細書参照）。式（II）のＸで表わされ
るハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
原子のものが利用できるが、原料製造の容易性及び本発
明の脱ハロゲン化水素反応の効率を考慮すると、塩素原
子が特に好ましい。なお、これらの出発原料は、安価に
供給されるラセミ体に由来するものを利用することが都
合よい。

【００１９】上記式（II）で示される３−ハロアラニン
誘導体を脱ハロゲン化水素反応させるのに必要な強塩基
としては、ＣｓＦ、水素化ナトリウム（ＮａＨ）といっ
た無機塩類や、カリウム−ｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯ
Ｋ）、ｔ−ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）といった有機塩基類が挙げられる。これらの強塩基
の使用量は式（II）で示される３−ハロアラニン誘導体
に対して等モル量で充分であるが、過剰に使用すること
によって反応は促進される傾向にある。

【００２０】反応の際、出発原料であるＮ−トリフェニ
ルメチル−３−ハロアラニン誘導体を溶解させ反応の進
行を促進する為、有機溶媒中にて反応を行うことが好ま
しい。使用する有機溶媒としては、それらの原料を溶解
させるものなら制限されないが、アセトニトリル、プロ
ピオンニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリルとい
ったニトリル系の溶媒やジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフランといった親水性の
非プロトン性極性溶媒の使用が好ましい。反応温度は室
温から１５０℃の範囲が好ましく、その中でも反応時間
と副反応の制御という点から、室温から９０℃近辺が特
に好ましい。

【００２１】反応生成物は、反応液よりジクロロメタ
ン、酢酸エチル、ジエチルエーテルといった有機溶媒を
用いて抽出し、乾燥後濃縮する事だけで、純粋な目的物
を得る事が出来る。

【００２２】

【実施例】以下、実施例に基いて、本発明を更に詳細に
説明する。

【００２３】実施例１ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニンベンジルエステルの合成

【００２４】

【化５】

【００２５】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンベンジルエステル４６mg（０．１mmol）を無水アセ
トニトリル（５mL）に溶かした後、フッ化セシウム１５
１mg（１mmol）を加え９０℃で４時間攪拌した。５％炭
酸水素ナトリウム溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジ
クロルメタン（１５mL×３回）で抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタン／ジイソ
プロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−トリフ
ェニルメチル−デヒドロアラニンベンジルエステル４０
mgを無色針状結晶として得た。収率９７％。

【００２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．３８（ｍ，２０Ｈ），５．８５（br
s ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８６（dd，１
Ｈ，Ｊ＝０．８５，１．７Hz），３．７３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝０．８５Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６５．
９，１４４．５，１３６．６，１３５．６，１２９．
１，１２８．５，１２８．３，１２８．０，１２７．
８，１２６．８，９５．４，７１．２，６７．３ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３４００，３０６０，３０３０，１
７０５，１６１５，１４８５，１４４０，１２９５，１
１９５，１１７０，７４５，６９５cm^-1 ・融点 １６４−１６６℃

【００２７】実施例２ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニンメチルエステルの合成

【００２８】

【化６】

【００２９】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンメチルエステル７６mg（０．２mmol）を無水アセト
ニトリル（１２mL）に溶かした後、フッ化セシウム３０
０mg（２mmol）を加え９０℃で４時間攪拌した。５％炭
酸水素ナトリウム溶液（１０mL）を加え反応を停止し、
ジクロルメタン（１５mL×３回）で抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−トリフ
ェニルメチル−デヒドロアラニンメチルエステル６５mg
を無色油状物質として得た。収率９５％。

【００３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．２０〜７．４０（ｍ，１５Ｈ），５．８２（br
s ，１Ｈ），４．７９（dd，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．０
Hz），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．０Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
４，１４４．５，１３６．６，１２９．１，１２７．
９，１２６．８，９５．１，７１．１，５２．５ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３４００，３０６０，３０３０，１
７１０，１６１５，１４８５，１４４０，１３０５，１
２１０，７４５，６９５cm^-1

【００３１】実施例３ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニンエチルエステルの合成

【００３２】

【化７】

【００３３】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンエチルエステル７８mg（０．２mmol）を無水アセト
ニトリル（１２mL）に溶かした後、フッ化セシウム３０
０mg（２mmol）を加え９０℃で４時間攪拌した。５％炭
酸水素ナトリウム溶液（１０mL）を加え反応を停止し、
ジクロルメタン（１５mL×３回）で抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−トリフ
ェニルメチル−デヒドロアラニンエチルエステル７０mg
を無色油状物質として得た。収率９８％。

【００３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．８４（br
s ，１Ｈ），４．６０（dd，１Ｈ，Ｊ＝０．５，１．０
Hz），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），３．６９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Hz），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．０Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
０，１４４．５，１３６．９，１２９．１，１２７．
８，１２６．８，９４．７，７１．１，６１．６，１
４．１ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３４００，３０６０，２９６０，１
７０５，１６１８，１４８５，１４４５，１３０５，１
２０５，１１８０，７４５，６９５cm^-1

【００３５】実施例４ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニン−ｎ−プロピルエステルの合成

【００３６】

【化８】

【００３７】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニン−ｎ−プロピルエステル８２mg（０．２mmol）を無
水アセトニトリル（１２mL）に溶かした後、フッ化セシ
ウム３００mg（２mmol）を加え９０℃で４時間攪拌し
た。５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０mL）を加え反応
を停止し、ジクロルメタン（１５mL×３回）で抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製することによ
り、Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン−ｎ−
プロピルエステル７０mgを無色油状物質として得た。収
率９４％。

【００３８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．２１〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．８４（br
s ，１Ｈ），４．８０（dd，１Ｈ，Ｊ＝０．８５，１．
７Hz），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Hz），３．６
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８５Hz），１．６７（tq，２
Ｈ，Ｊ＝６．７，７．４Hz），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．４Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
１，１４４．６，１３６．９，１２９．１，１２７．
８，１２６．８，９４．７，７１．１，６７．２，２
１．９，１０．４ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３３９０，３０５５，２９６０，１
７０５，１６１５，１４８５，１４４５，１２９５，１
２００，１１８０，７４５，６９５cm^-1

【００３９】実施例５ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニン−ｎ−ブチルエステルの合成

【００４０】

【化９】

【００４１】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニン−ｎ−ブチルエステル７５mg（０．１８mmol）を無
水アセトニトリル（１０mL）に溶かした後、フッ化セシ
ウム２７３mg（１．８mmol）を加え９０℃で４時間攪拌
した。５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０mL）を加え反
応を停止し、ジクロルメタン（１５mL×３回）で抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製することによ
り、Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン−ｎ−
ブチルエステル６９mgを無色油状物質として得た。収率
９９％。

【００４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．８４（br
s ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Hz），
４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Hz），３．６８（ｓ，
１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２
Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
０，１４４．５，１３６．８，１２９．１，１２７．
８，１２６．８，９４．７，７１．１，６５．５，３
０．５，１９．１，１３．７ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３１９５，３０５０，２９５０，１
７０５，１６０５，１４８５，１４４０，１２９５，１
２００，１１８０，７４５，６９５cm^-1

【００４３】実施例６ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニン−ｎ−ペンチルエステルの合成

【００４４】

【化１０】

【００４５】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニン−ｎ−ペンチルエステル２０mg（０．０５mmol）を
無水アセトニトリル（５mL）に溶かした後、フッ化セシ
ウム８０mg（０．５mmol）を加え９０℃で４時間攪拌し
た。５％炭酸水素ナトリウム溶液（５mL）を加え反応を
停止し、ジクロルメタン（５mL×３回）で抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−
トリフェニルメチル−デヒドロアラニン−ｎ−ペンチル
エステル１８mgを無色油状物質として得た。収率９８
％。

【００４６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．２０〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．８４（br
s ，１Ｈ），４．７９（dd，１Ｈ，Ｊ＝０．８５，１．
０Hz），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Hz），３．６
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８５Hz），１．６５（ｍ，２
Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．９Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
０，１４４．６，１３６．９，１２７．９，１２７．
３，１２６．８，９４．７，７１．１，６５．８，２
８．２，２８．１，２２．３，１３．９ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３３９５，３０５５，２９６０，１
７０５，１６１０，１４８５，１４４５，１３００，１
２０５，１１８０，７４５，６９５cm^-1

【００４７】実施例７ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニンイソプロピルエステルの合成

【００４８】

【化１１】

【００４９】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンイソプロピルエステル３０mg（０．０７４mmol）を
無水アセトニトリル（７mL）に溶かした後、フッ化セシ
ウム１１２mg（０．７４mmol）を加え９０℃で４時間攪
拌した。５％炭酸水素ナトリウム溶液（５mL）を加え反
応を停止し、ジクロルメタン（１０mL×３回）で抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製することによ
り、Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニンイソプ
ロピルエステル２６．６mgを無色油状物質として得た。
収率９７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）δ：７．１９
〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．８４（brs ，１Ｈ），
５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７７（dd，１Ｈ，Ｊ＝０．
８，１．０Hz），３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０H
z），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６５．
５，１４４．６，１３７．２，１２９．１，１２７．
８，１２６．７，９４．４，７１．１，６９．３，２
１．８ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３３８０，３０５５，２９７０，１
７０５，１６２０，１４８５，１４４５，１２９５，１
２１０，１１０５，７４５，６９５cm^-1

【００５０】実施例８ Ｎ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニンイソブチルエステルの合成

【００５１】

【化１２】

【００５２】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンイソブチルエステル４７mg（０．１１mmol）を無水
アセトニトリル（１０mL）に溶かした後、フッ化セシウ
ム１７０mg（１．１mmol）を加え９０℃で４時間攪拌し
た。５％炭酸水素ナトリウム溶液（５mL）を加え反応を
停止し、ジクロルメタン（１０mL×３回）で抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ
−トリフェニルメチル−デヒドロアラニンイソブチルエ
ステル４０．７mgを無色油状物質として得た。収率９６
％。

【００５３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．８４（br
s ，１Ｈ），４．８１（dd，１Ｈ，Ｊ＝０．９，１．７
Hz），３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Hz），３．６９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Hz），１．９５（ｍ，１Ｈ），
０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
０，１４４．６，１３６．８，１２９．１，１２７．
８，１２６．８，９４．７，７１．６，７１．１，２
７．７，１９．１ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３３９０，３０６０，２９６０，１
７０５，１６１５，１４８５，１４４０，１３０５，１
２９０，１２０５，７４５，６９５cm^-1

【００５４】実施例９ （Ｚ）−Ｎ−トリフェニルメチ
ル−α、β−ジデヒドロ−β−メチルアラニンメチルエ
ステルの合成

【００５５】

【化１３】

【００５６】エリトロ−Ｎ−トリフェニルメチル−３−
クロロ−２−アミノ酪酸メチルエステル７８mg（０．２
０mmol）を無水アセトニトリル（１５mL）に溶かした
後、フッ化セシウム３００mg（２．０mmol）を加え９０
℃で４時間攪拌した。５％炭酸水素ナトリウム溶液（５
mL）を加え反応を停止し、ジクロルメタン（１５mL×３
回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製す
ることにより、（Ｚ）−Ｎ−トリフェニルメチル−α、
β−ジデヒドロ−β−メチルアラニンメチルエステル７
０mgを無色油状物質として得た。収率９９％。

【００５７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１７〜７．３４（ｍ，１５Ｈ），５．３６（br
s ，１Ｈ），４．５３（dd，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１５．
１Hz），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．６Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１６６．
９，１４５．１，１３１．３，１２９．４，１２７．
７，１２６．６，１１２．５，７１．６，５１．９，１
３．７ その他、化合物の構造はＨ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，ＮＯＥＳＹといった各種ＮＭＲにより確認し
た。 ＩＲ（液膜）ν_max ３３８０，３０６０，３０２０，２
９５０，１７３０，１７００，１４８５，１４４０，１
３４５，１２７０，１２０５，８２５，７４５，７００
cm^-1

【００５８】実施例１０ Ｎ−トリフェニルメチル−デ
ヒドロアラニンベンジルエステルの合成

【００５９】

【化１４】

【００６０】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンベンジルエステル１００mg（０．２９mmol）を無水
テトラヒドロフラン（５mL）に溶かした後、氷冷下、各
塩基（０．３mmol）を加え室温で４時間攪拌した。実施
例１に記載と同様な方法で、後処理及び精製を行ないＮ
−トリフェニルメチル−デヒドロアラニンベンジルエス
テルを得た。用いた塩基の種類及び収率を表１に示す。

【００６１】 表 １ ────────────────────────────────── 塩 基 収率（％） ────────────────────────────────── 水素化ナトリウム ９５ ────────────────────────────────── カリウム−ｔ−ブトキシド ９７ ────────────────────────────────── １，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン ８５ ────────────────────────────────── ｔ−ブチルリチウム ８８ ──────────────────────────────────

【００６２】実施例１１ Ｎ−トリフェニルメチル−デ
ヒドロアラニンベンジルエステルの合成

【００６３】

【化１５】

【００６４】Ｎ−トリフェニルメチル−３−クロロアラ
ニンベンジルエステル４６mg（０．１mmol）を各種無水
溶媒（５mL）に溶かした後、各塩基（１mmol）を加え室
温で４時間攪拌した。実施例１に記載と同様な方法で、
後処理及び精製を行ないＮ−トリフェニルメチル−デヒ
ドロアラニンベンジルエステルを得た。用いた塩基の種
類、溶媒及び収率を表２に示す。

【００６５】 表 ２ ─────────────────────── 塩基 溶媒 収率（％） ─────────────────────── ＫＦ ＤＭＦ ９８ ─────────────────────── ＫＦ ＤＭＳＯ ９５ ─────────────────────── ＣｓＦ ＤＭＦ ９６ ─────────────────────── ＣｓＦ ＤＭＳＯ ９８ ───────────────────────

【００６６】

【発明の効果】デヒドロアラニン誘導体は、非天然型ア
ミノ酸を始めとする各種有用物質の合成中間体として産
業上の利用が期待されていた。しかし窒素原子上の保護
基の脱保護の問題や、種々の反応試剤に対する安定性が
低かったため、充分な成果が上がってなかった。本発明
により、３−ハロ−Ｎ−トリフェニルメチル−α−アミ
ノ酸、特に安価に供給されるラセミ体３−クロロアラニ
ンまたは３−クロロ−２−アミノ酪酸より３段階で、安
価な塩基を用いて、収率良く、Ｎ−トリフェニルメチル
−デヒドロアラニン誘導体を合成する事が可能となり、
これらの化合物の工業的で安価な製造方法が確立でき
た。本発明の新規化合物は従来のデヒドロアラニン誘導
体と比較して、温和な条件で窒素上の保護基が脱保護で
き、かつ種々の反応試剤に対する安定性が高いため、よ
り幅広い合成中間体としての利用が期待される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
   ² はカルボキシル基の保護基である）で表されるＮ−ト
   リフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体。
2. 【請求項２】 次式（II） 【化２】 （上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
   ² はカルボキシル基の保護基であり、Ｘはハロゲン原子
   である）で表されるＮ−トリフェニルメチル−３−ハロ
   アラニン誘導体を有機溶媒中、強塩基の存在下に脱ハロ
   ゲン化水素反応を行うことを特徴とする請求項１記載の
   Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体の製
   造方法。