JPH0655757B2 - Ｎ−アルキル化ジペプチドおよびそれらのエステルの製造法 - Google Patents

Ｎ−アルキル化ジペプチドおよびそれらのエステルの製造法

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JPH0655757B2
JPH0655757B2 JP59084207A JP8420784A JPH0655757B2 JP H0655757 B2 JPH0655757 B2 JP H0655757B2 JP 59084207 A JP59084207 A JP 59084207A JP 8420784 A JP8420784 A JP 8420784A JP H0655757 B2 JPH0655757 B2 JP H0655757B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは（C3〜C9）
シクロアルキル、（C6〜C12）アリールを表わし、R1は
（C1〜C6）アルキル、場合により（C1〜C2）アルコキシ
により置換された（C6〜C12）アリール−（C1〜C4）ア
ルキル、場合により保護されたリジンの側鎖を表わし、
R2およびR3は水素、（C1〜C6）アルキルまたは（C6〜C
12）アリール−（C1〜C4）アルキルを表わし、そしてR4
およびR5はそれらと結合している原子と一緒になってテ
トラヒドロイソキノリン、プロリン、オクタヒドロイン
ドールおよびオクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
から選ばれる複素環式環系を形成する〕の化合物の製造
法に関する。
この型の特に適当な環系は以下の群すなわちプロリジン
（Ａ）、テトラヒドロイソキノリン（Ｂ）、オクタヒド
ロインドール（Ｃ）およびオクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール（Ｄ）の環系であり、それらはすべて場
合により置換されていてもよい。しかしながら置換され
ていていない系が好ましい。
適当な環状アミノ酸エステルは以下の構造式を有する。
本発明の方法は式II （ただし式中、ｎ、ＲおよびR2は下記の意味を有する）
の化合物を式IV （ただし式中、R1、R3、R4およびR5は下記の意味を有す
る）の化合物と反応させ、適当な場合には加水分解また
は加水分解によりエステル基を解裂し、そして適当な場
合には本来既知の方法で遊離のカルボキシル基をエステ
ル化することから成る。
α−ハロゲノカルボン酸エステルまたは対応するトシル
オキシまたはメシルオキシ化合物を求核置換によりアミ
ノ酸エステルまたはジペプチドエステルと反応させるこ
とによる式Ｉの化合物の製造法は文献（たとえば米国特
許第4,350,704号明細書およびヨーロッパ特許第Ａ49,60
5号および同第Ａ46,953号各明細書）において知られて
いる。一般的にこれらの反応は高められた反応温度を必
要とし、副反応が生起しやすいような苛酷な反応条件の
ためにしばしばその収率は低い。たとえばα−ハロゲノ
カルボン酸エステルの反応においてはしばしば銀イオン
を用いる触媒作用が必要であり、この操作により収率は
改善されるが、その過程にはかなりの費用がかかること
になる。光学活性のα−ハロゲノ、α−メシルオキシ−
またはα−トシルオキシ−カルボン酸エステルを使用す
る場合にはしばしばラセミ生成物が得られる。
文献（特にドイツ特許出願第Ｐ32 26 768.1号明細書が
関連している）から知られるもう一つの方法においては
α−ケトエステルをアミノ酸エステルおよびジペプチド
エステルと反応させて対応するシッフ塩基を得、そして
後者を種々の還元剤で還元する。このためには水素化シ
アノ硼素ナトリウムが特に適当である。この処理をする
とシアン化水素が生成するので、その操作は極めて注意
深く行われなければならない。特許請求の範囲に記載さ
れた方法は上記の欠点を有しない。
天然に存在するα−アミノ酸に関してはたとえばHouben
-Weyl氏著「Methoden der Organischen Chemie（有機化
学の方法）」第XV／１およびXV／２巻に記載されてい
る。
R1が保護された、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖た
とえば保護されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、Lys、Hy
l、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHypを表わす場合に
は、好ましい保護基はペプチド化学において通常使用さ
れるものである（Houben-Weyl氏著第XV／１およびXV／
２巻を参照）。R1が保護されたリジンの側鎖を表わす場
合には既知のアミノの保護基特にＺ、Bocまたは（C1〜C
6）−アルカノイルが好ましい。チロシンに対して適当
な好ましいＯ−保護基は（C1〜C6）−アルキル特にメチ
ルまたはエチルである。
本発明による方法を使用した場合、いずれのキラリテイ
ーを有する出発化合物を使用したかにより、このSN2反
応において生成されたキラリテイーの中心がＳまたはＲ
配置であるか、またはラセミ形であるような式Ｉの化合
物を得ることができる。
本発明による方法において生起する反応は明白な立体化
学的過程をとる。この事実はまたα−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−カルボン酸エステルおよび光学的
に活性なアミンとの反応の立体化学的な過程の研究によ
り証明された。〔Effenberger氏ら著「Angew.Chem.」第
９５巻第５０頁（１９８３年）参照〕。
以下の表は本発明の方法における立体化学的な反応過程
を示している。
以下の化合物は本発明による方法を使用して特に有利に
得ることができる。
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、
Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、
Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエ
ステル、Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル、Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリ
ンベンジルエステル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−リジル−Ｓ−プロリン第３級ブチルエステ
ル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベン
ジルエステル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プ
ロリンベンジルエステル、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−
カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル
−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジル−カル
ボニル−Ｓ−リジル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−
（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボキシレート、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール
−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒド
ロインドール−２−カルボキシレート、第３級ブチルＮ
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロ
ピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル
−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−
(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−(2
S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボキシ
レート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−4,4
−ジメチルフエニル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7aS)−
オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−フルオ
ロフエニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7a
S)−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、
ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7aS)−オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート、ベンジル
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ
−アラニル−(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aR,7aS)−オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート、ベンジル
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ル−(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル
−(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,7aR)
−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、第
３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
リジル−(2S,3aR,7aR)−オクタヒドロインドール−２−
カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−
(2S,3aR,7aR)−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ル−(2S,3aR,7aR)−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7a
R)−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、
ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレー
ト、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,6aS)−
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
キシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、第
３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロ
ヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペン
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレー
ト、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−(2S,3aS,
6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−シクロペンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−
(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル
−(2S,3aR,6aR)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−
アラニル−(2S,3aR,6aR)−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、第３級ベンジ
ルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
(2S,3aR,6aR)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル
−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−
アラニル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、第３級ブチル
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aR,
6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロ
シル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペンチルプロピル）−
Ｓ−アラニル−２−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート。
式IIのトリフルオロメタンスルホネートは式IV （ただし式中、ｎ、ＲおよびR2は上記の意味を有する）
のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を不活性溶媒中でト
リフルオロメタンスルホン化剤たとえばトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホ
ニルクロリドと反応させることにより得られる。
式IVのジペプチド誘導体はプペチド化学において本来知
られている方法により対応するアミノ酸またはヒドロキ
シ酸から適当な保護基を使用する方法で得られる。
反応において生成される酸を捕捉するために塩基の存在
下で反応を行うのが有利である。このためには無機塩た
とえば炭酸塩（たとえは炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム）または硫酸ナトリウム、また
は有機塩基たとえばトリエチルアミンまたはピリジンが
適当である。塩基は化学量論量でかまたは過剰に使用す
ることができる。
適当な溶媒はトリフルオロメタンスルホン化剤およびト
リフルオロメタンスルホニル誘導体と反応することがで
きないものである。これらの例は溶媒たとえばメチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素または他のハロゲ
ン化炭化水素、または炭化水素たとえばヘキサンであ
る。その反応は−８０℃〜＋８０℃の温度範囲で行うこ
とができる。メチレンクロリド、クロロホルムまたは四
塩化炭素中での反応は特に有利であり、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物をピリジンの存在下で−８０℃な
いし室温でα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と反応させ
る。またトリフルオロメタンスルホン酸無水物を過剰に
使用することも可能である。
式VIの光学活性化合物を使用する場合、キラル炭素原子
の配置は式IIの化合物に変換する際に保持される。
式IIのトリフルオロメタンスルホニル誘導体は式IVのア
ミノ酸エステルと円滑に反応して式Ｉの化合物を与え
る。生成するトリフルオロメタンスルホン酸を捕捉する
ためには、式IIの化合物と反応することができない塩基
１当量の存在下でその反応を行うのが有利である。第３
級アミンたとえばトリエチルアミンまたはピリジンが有
利であることが証明された。またアミノ酸誘導体それ自
体を酸捕捉剤として働かせることもできる。無機塩たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムおよび硫酸ナトリウムも適当である。
その反応は非プロトン性の極性溶媒または無極性溶媒中
で行われる。適当な溶媒の例はメチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、酢酸エ
チル、ジメトキシエタン、ヘキサン、エーテルおよびテ
トラヒドロフランである。
反応温度は−８０〜＋１５０℃の範囲内である。−２０
〜＋８０℃が特に有利であることが証明された。
後処理は極めて簡単である。生成した塩を除去するため
に溶媒を水洗する。有機溶液を乾燥し、そして蒸発させ
ると純粋な式Ｉの化合物が得られるが、必要な場合には
一般的な精製法たとえば過または特にシリカゲルのク
ロマトグラフイーを使用するとそれらを高度に精製する
ことができる。
光学的に純粋な式IIの化合物をその反応で使用する場合
には、式IVのアミノ酸誘導体によるトリフルオロメタン
スルホン酸エステルの置換は配置の反転を伴つて生起す
る。光学的に純粋な出発物質からラセミ化を伴わずに光
学的に純粋な最終生成物が得られる。たとえば式IIのラ
セミ化合物を光学的に純粋なアミノ酸誘導体と反応させ
るか、または逆に光学的に純粋な前者の化合物を後者の
ラセミ化合物と反応させるかまたは式IIのラセミ化合物
をラセミ化合物であるアミノ酸誘導体と反応させた場合
にジアステレオマーの混合物が得られる。生成したジア
ステレオマーは一般的に使用される分離方法たとえば塩
の分別結晶化または特にシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーを使用して分離することができる。出発成分の
一つがラセミ化合物である場合でさえ、本発明による方
法は収率が高くまた高純度であるために、既知の方法と
比較して極めて有利である。
式Ｉの化合物はアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害
剤であるか、またはこの種の阻害剤を製造する際の中間
体であり、そして種々の原因による高血圧を防除するた
めに使用することができる。この種の化合物はたとえば
米国特許第4,350,633号、同第4,344,949号、同第4,294,
832号、同第4,350,704号各明細書、ヨーロツパ特許第A5
0,800号、同第A31,741号、同第A51,020号、同第A49,658
号、同第A49,605号、同第A29,488号、同第A46,953号お
よび同第A52,870号各明細書において知られている。ド
イツ特許出願第P32 26 768.1号、同第P31 51 690.4号、
同第P32 10 496.0号、同第P32 11 397.8号、同第P32 11
676.4号、同第P32 27 055.0号、同第P32 42 151.6号、
同第P32 46 503.3号および同第P32 46 757.5号各明細書
もまたそれらに関連している。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
実施例 １ 第３級ブチルＮ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−Ｓ−カルボキシレート（ジアステレオ
マーＡ１およびＢ１） 第３級ブチルＳ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−Ｓ−カルボキシレートのｐ−トルエン
スルホネート1.62ｇ（3.4ミリモル）を１０％炭酸ナト
リウム溶液５０ｍに溶解し、そしてジクロロメタンで
３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させる。残留物をトリエチルアミン3.4ミリモル
とともに無水ジクロロメタン１０モルに溶解する。無水
ジクロロメタン５ｍに溶解したエチル４−フエニル−
２，−R,S−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチ
レート1.16ｇ（3.4ミリモル）を２０℃で滴加する。２
０℃で１時間保持したのちその混合物を水洗し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発させる。移動相として
酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を使用してシリ
カゲルのクロマトグラフイーによりジアステレオマーＡ
１およびＢ１を分離する。ジアステレオマーＡ１：0.57
ｇ（収率３５％）1 H-NMRデータ（ＣＤＣ３）：7.15(s,9H) 5.5〜5.2(m,1H) 4.6(s,2H) 4.4〜3.5(m,4H) 3.4〜1.6(m,6H) 1.4〜1.05(d+t,6H) 1.25(S,9H)ppm ジアステレオマーＢ１：0.51ｇ（収率３１％）1 H-NMRデータ（ＣＤＣ３）：7.2(s,9H) 5.45〜5.0(2dd,1H) 4.71〜4.65(2s,2H) 4.4〜3.5(m,4H) 3.3〜1.6(m,6H) 1.5〜1.1(d+t,6H) 1.27(s,9H)ppm 必要なエチル２−R,S−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−フエニルブチレートは無水ジクロロメタン
３０ｍ中エチル２−R,S−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチレート6.24ｇ（３０ミリモル）の溶液に０℃で攪拌
しながら１時間以内でジクロロメタン８ｍ中ピリジン
2.37ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物9.73
ｇの溶液を加え、０℃でさらに１５分間攪拌し、沈殿を
吸引過し、液を蒸発させ、そしてシリカゲルに通し
て過することにより得られる。上記のエステル8.6ｇ
が得られる。Rf値：0.37（SiO2、シクロヘキサン／酢酸
エチル４：１） 実施例 ２ 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−３−Ｓ−カルボキシレート a) エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−フエニルブチレート 上記の化合物は実施例１における製造法と同様にしてエ
チル２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フエニルブチレートおよ
びトリフルオロメタンスルホン酸無水物から得られる。
そのエチルエステルはBiquard氏の方法〔「Annales de
Chimie」第２０巻第１４７頁（１９３３年）〕と同様に
して２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸〔「Annale
s de Chimie第２０巻第１４５頁（１９３３年）〕およ
び無水エタノールから、水浴上で加温されたその溶液に
乾燥塩化水素ガスを通じることにより製造される。Rf：
0.11（SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）収
率：９０％。
b) 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−Ｓ−カルボキシレート 実施例１と同様にしてエチル２−Ｒ−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−４−フエニルブチレートを第３級
ブチルＳ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−３−Ｓ−カルボキシレートと反応させる。所望の
S,S,S−化合物は酪酸部分の配置の変換を経て８４％の
収率で得られる。物理的データは実施例１のジアステレ
オマーＢ１と同一である。
実施例 ３ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル 上記表題の化合物は実施例２ｂに記載された方法により
エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
４−フエニルブチレートおよびＯ−メチル−Ｓ−チロシ
ル−Ｓ−プロリンベンジルエステルから製造される。m/
e５７２。
実施例 ４ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−(2S,3aS,7aS)
−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート 上記表題の化合物は実施例２ｂに記載された方法によ
り、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−フエニルブチレートおよびベンジルＯ−エチル
−Ｓ−チロシル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボキシレートから製造される。m/e：６４
０。
実施例 ５ 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２Ｓ−カルボキシレート 上記の表題化合物は実施例２ｂに記載された方法と同様
にしてエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ−４−フエニルブチレートおよび第３級ブチルＮε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aS,6a
S)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カ
ルボキシレートから製造される。m/e６６３。
実施例６ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,6aS)−オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシ
レート a) エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−シクロヘキシルブチレート 上記の表題化合物は実施例２ａに記載された操作により
エチル２−Ｒ−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルブチレ
ートから製造される。1 H-NMRデータ（ＣＤＣ３）δ＝5.05(t,1H)、4.25(q,2
H)、2.3〜0.9(m,15H)、1.3(t,3H)ppm b) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,6aS)−
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
キシレート 上記の表題化合物は実施例２ｂに記載された方法により
エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
４−シクロヘキシルブチレートおよびベンジルＳ−アラ
ニル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボキシレートから製造される。1 H-NMRデータ（ＣＤＣ３）δ＝7.33(s,5H) 5.15(s,2H) 4.65(dd,1H) 4.2(q,2H) 3.8〜1.0(m,27H) 1.3(t,3H)ppm 実施例 ７ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7aS)−オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート 上記の表題化合物は実施例２ｂに示された方法によりエ
チル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４
−シクロヘキシルブチレートおよびベンジルＳ−アラニ
ル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレートから製造される。1 H-NMRデータ（ＣＤＣ３）：δ＝7.3(s,5H) 5.1(AB系,2H) 4.6〜1.0(m,30H) 1.3(t,3H)ppm さらに実施例１および２ａに示された方法を使用し、適
当な２−ヒドロキシカルボン酸エステル（それらはＲま
たはＳまたはR,S形、好ましくはＲまたはR,S形で使用さ
れる）からか、または適当なヒドロキシアシルアミノ酸
エステル（それらはヒドロキシル基を有する炭素原子に
おいてＲまたはＳまたはR,S、好ましくはＲまたはR,S配
置を有する）から出発するとつぎのトリフルオロメタン
スルホネートが製造される。
エチル２−R,S−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−5,5−ジメチルヘキサノエート、エチル２−Ｒ−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−5,5−ジメチルヘキ
サノエート、エチル２−R,S−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−シクロペンチルブチレート、エチル
２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−シ
クロペンチルブチレート。
上記のトリフルオロメタンスルホネートを製造するため
に必要な２−R,S−ヒドロキシカルボン酸エステルはラ
ネーニツケルおよび水素で還元することにより対応する
α−ケトエステルから得られる。それらを製造するため
のもう一つの方法は適当なシアノヒドリンを酸加水分解
に付し、そして通常のエステル化法によりヒドロキシカ
ルボン酸をエステル化することから成る。
上記の２−Ｒ−および２−R,S−ヒドロキシアシルアミ
ノ酸エステルは通常のアミド生成法により対応するアミ
ノ酸エステルおよび適当に保護されたヒドロキシ酸を反
応させ、ついで得られたα−ケトアシルアミノ酸エステ
ルを水素化ナトリウムで還元することにより得られる。
ラセミ形の２−ヒドロキシカルボン酸の分割は光学活性
のアミンまたはアミノ酸エステルを用いてジアステレオ
マー塩を生成し、そして分別結晶化を行うか、または光
学活性のアルコールたとえばメントールを用いてエステ
ル化し、それをカラムクロマトグラフイーによるかまた
は分別結晶化により分離することにより行われる。ジア
ステレオマーである２−ヒドロキシカルボン酸エステル
を得るためのエステル化は通常のエステル化法により行
われる。
実施例１および２ｂに記載された方法を使用して上記の
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸エ
ステルを適当なジペプチドエステルと反応させると以下
の化合物が得られる。
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、
Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、
Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエ
ステル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジル−Ｓ−プロリン第３級ブチルエステル、Ｎ−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−チ
ロシル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、Ｎ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、Ｎ
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−Ｓ−ピペコレート、Ｎ−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−ア
ラニル−Ｓ−ピペコレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ
−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−
カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−Ｓ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、第３
級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、
ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒド
ロインドール−２−カルボキシレート、第３級ブチルＮ
−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,
3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｏ−メ
チル−Ｓ−チロシル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−4,4−ジメチルペンチル）−Ｓ−ア
ラニル−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−
カルボキシレート、ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−（シクロペンチルプロピル）−Ｓ−アラニル
−(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,7aS)
−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,7aS)−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート、第３級ブチ
ルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシル−(2S,3aR,7aS)−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−(2S,3aR,7aR)−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aR,7aR)−オクタヒド
ロインドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,7aR)−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−(2S,3aS,7aR)−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,
6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−(2S,3aS,6aS)−オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキ
シレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−(2
S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペンチルプロピ
ル−Ｓ−アラニル−(2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベンジ
ルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,6aR)−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,6aR)−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレー
ト、第３級ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−(2S,3aR,6aR)−オクタヒドロシクロペ
ンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベンジル
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレー
ト、第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペン
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、第３級ブチ
ルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル
プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシル−(2S,3aR,6aS)−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペンチ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アラニル−(2S,3aR,
6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート。
トリフルオロメタンスルホネートを有する炭素原子にお
いてラセミ形である前駆体を使用するとＮ−アルキル部
分においてR,S配置を有するＮ−アルキルジペプチドが
得られる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II （ただし式中、ｎ、ＲおよびR2は下記の意味を有する）
    の化合物を式IV （ただし式中、R1、R3、R4およびR5は下記の意味を有す
    る）の化合物と反応させることからなる、 式Ｉ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは（C3〜C9）
    シクロアルキル、（C6〜C12）アリールを表わし、R1は
    （C1〜C6）アルキル、場合により（C1〜C2）アルコキシ
    により置換された（C6〜C12）アリール−（C1〜C4）ア
    ルキル、場合により保護されたリジンの側鎖を表わし、
    R2およびR3は水素、（C1〜C6）アルキルまたは（C6〜C
    12）アリール−（C1〜C4）アルキルを表わし、そしてR4
    およびR5はそれらと結合している原子と一緒になってテ
    トラヒドロイソキノリン、プロリン、オクタヒドロイン
    ドールおよびオクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
    から選ばれる複素環式環系を形成する〕の化合物の製造
    法。
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