KR950009316B1 - 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘카르복실산 유도체(일반명; 에날라프릴) 및 그 염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서 항고혈압제, 특히 안지오텐신(angiotensin) 전환요소 억제제로서 작용하여 혈압강하에 우수한 효과를 나타내는 화합물이다.
이 계통의 화합물로서 캅토프릴(captopril)이 널리 알려져 있는데, 이 캅토프릴은 자유-SH기를 가지고 있어서, 네프로제 증후군(nephrosis) 등의 부작용을 일으키고 그 독성이 있다. 이에 비하여 상기 구조식(Ⅰ)의 에날라프릴은 황원자를 갖지 않는 최초의 안지오텐신 전환효소 억제제로서 IC50이 1.2×10-9M로서 캅토프릴보다 약 17배 강한 효과를 보이며, 쥐를 대상으로 한 생체실험에서도 그 억제능이 캅토프릴보다 8.6배 강한 것으로 나타났다.
또한 경구투여시 흡수속도가 매우 빨라서 쥐의 경우 30분 이내에, 개의 경우 2시간 이내에 혈중 최고농도를 나타내었다. 캅토프릴과 비교해 볼 때 에날라프릴은 항고혈압효과가 강력하고 지속시간도 긴 것으로 나타났고 독성이 매우 적다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로는 미국 특허 제4,374,829호 실험 26에 상세히 기술되고 있다. 이를 도식화하면 다음과 같다.
즉, 구조식(A)의 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트와 구조식(B)의 l(엘)-알라닐-l(엘)-프롤린을 물과 에탄올 1 : 1 용매에 녹인 후 소디움 시아노보로 하이드라이드 촉매 하에서 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. 따라서 목적 화합물을 얻기 위하여 먼저 구조식(A)의 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트와 구조식(B)의 l-알라닐-l-피롤린을 제조하여야 한다. 그러나 이 과정은 다음과 같은 단점이 있다.
첫째, 구조식(A)의 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트는 구조적으로 케토형(keto form)을 이루고 있어 에놀형(enol form)과 호변이성질현상을 일으키며 합성이 어려워 수율이 낮다.
둘째, 구조식(B)의 l-알라닌-l-피롤린을 합성하는데 출발물질인 l-프롤린의 아민기와 하이드록시기의 반응경쟁성으로 인해 하이드록시기를 일반적인 보호기로 보호해야 하나, 역으로 반대 위치의 아민기가 보호되기 쉽다[Org. Syn., Coll. Vol., 6, 203(1988) ; Org. Syn., Coll. Vol., 7, 70(1990) 등]. 따라서, 다른 방법으로 하이드록시기를 벤질옥시기 등으로 치환한, 프롤린 벤질에스터 등을 쓰면 반응의 경쟁성은 없어지거나, 반응단계가 많아지는 번거로움이 있다.
셋째, 촉매로 쓰이는 소디움 시아노보로하이드라이드는 대기 중에서 매우 불안정하여 질소대기 하에 보관해야 하며, 이로 인하여 반응시 주의가 필요하며, 가격이 고가이다.
이처럼 상기의 방법은 중간체인 구조식(A)와 구조식(B) 및 목적 화합물인 구조식(Ⅰ)을 얻기 위한 반응이 모두 쉽지 않으며, 따라서 전체 수율이 저조하며, 사용되는 시약이 고가품이어서 경제성이 떨어진다.
따라서 본 발명은 이와 같은 단점을 해결하기 위하여 신규의 중간체인 다음 구조식(Ⅵ)의 N-(2-할로프로피오닐옥시)석신이미드(동일자 출원)를 이용하여 가격면에서 경제적이며 고순도, 고수율로 간단, 편리하게 목적물질을 제조하는 방법을 개발하였다.
본 발명의 반응기구는 다음과 같다.
상기식들에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, Y는 염소 또는 브롬이다.
상기 구조식(Ⅵ)의 N-(2-할로프로피오닐옥시)석신이미드는 디메틸포름아미드 용매에 일반식(Ⅴ)의 N-하이드록시석신이미드와 트리에틸아민을 녹이고, 여기에 일반식(Ⅳ)의 아실할라이드를 서시히 적하시킨후 상온에서 교반시키면 빠르고 고수율로 신속하게 합성된다.
상기 구조식(Ⅲ)의 L-1-에톡시카보실-3-페닐프로필 아민은 공지화합물이다.
상기 구조식(Ⅱ)의 N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필알라닌 석신이미딜 에스터는 구조식(Ⅲ)과 구조식(Ⅵ)의 화합물을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 트리에틸아민(TEA) 존재하에 상온에서 교반시키면 친핵성 치환반응으로 쉽게 얻어진다.
상기 구조식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅶ)의 1-프롤린을 물과 에탄올 1 : 1의 용매에 녹이고, 소디움 하이드로젠카보네이트 존재하에 상온에서 교반시키면 친핵성 첨가-제거반응이 순조롭게 진행된다. 이 반응물에서 에탄올을 감압증류하여 제거하고, 3N 염산용액으로 pH 3-4 사이로 산성화시키고 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드로 추출하면 고수율로 목적 화합물(Ⅰ)을 얻는다.
또한 목적화합물(Ⅰ)을 에틸아세테이트 용매에 녹이고 말레인산을 가하여 상온에서 30분동안 교반시키면 말레인산염 형태의 목적물질을 얻을 수 있다.
즉, 본 발명에 의한 제조방법은, 종래의 방법에 있어서 합성이 까다롭고 수율이 낮은 중간체인 구조식 (A)와 (B)를, 합성이 용이하고 고수율로 얻을 수 있는 새로운 중간체(Ⅱ)와 (Ⅵ)으로 대체하였으며, 대기중에서 불안정하고 고가인 소디움 시아노보로하이드라이드의 사용을 배제하였다. 또한 목적 화합물(Ⅰ)을 종래의 기술에 비하여 현저히 높은 수율로 얻을 수 있었다.
다음의 실시예로써 본 발명을 상세히 설명한다. 각 실시예의 스펙트럼 결과에서 s는 단일선, d는 이중성, t는 삼중성, q는 사중선 그리고 m은 다중선을 나타낸다.
[실시예 1]
[N-(2-브로모프로피오닐옥시)석신이미드의 제조]
5.75g의 N-하이드록시석신이미드와 5.05g의 트리에틸아민을 50㎖의 N,N'-디메틸포름아민드에 녹인 용액에, 10.8g의 2-브로모프로피오닐브로마이드를 20㎖의 N,N'-디메틸포름아미드에 녹인 용액을 한 방울씩 실온에서 천천히 적하시켰다. 적하 완료후 실온에서 1시간동안 교반하고, 반응물에 에틸아세테이트 250㎖를 가하고, 물로 3-4회 충분히 세척한 후, 용매를 회전증류기에서 감압증류로 제거하고, 에틸아세테이트로 정제하여 9.99g(수율 80%)의 N-(2-브로모프로피오닐옥시)석신이미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, TMS 내부표준, ppm) 1.9-2.0(d, 3H), 2.9(s, 4H), 4.5-4.8(q, 1H)
[실시예 2]
[N-1-(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필 알라닌 석신이미딜 에스터의 제조]
2.05g의 L-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아민과 1.01g의 트리에틸아민을 20㎖의 N, N'-디메틸포름아미드에 녹인 후, 실시예 1에서 합성한 N-(2-브로모프로피오닐옥시)석신이미드 2.50g을 가하여 실온에서 6시간 교반시켜 반응을 완료하였다. 반응물에 에틸아세테이트 100㎖를 가하고 물로 3-4회 충분히 세척한 후, 회전증류기에서 감압증류하여 용매를 제거하고 생성물을 실리카겔을 충전한 칼럼크로마토그라피 방법으로 정제시켜 목적 화합물 3.36g(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, TMS 내부표준, ppm) 1.3-1.9(m, 6H), 2.1-2.5(m, 4H), 2.9(s, 4H), 3.8-4.6(m, 7H), 7.2(s, 5H)
[실시예 3]
[N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필-(s)-알라닌-(s)-피롤린의 제조]
실시예 2에서 합성한 N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필 알라닌 석신이미딜에스터 2.2g을 30㎖의 에탄올에 녹이고, 1-프롤린 0.67g과 소디움 하이드로젠카보네이트 2당량인 0.97g을 물 30㎖에 녹인 용액을 가하여 상온에서 2시간 교반시킨 후, 회전증류기에서 감압증류하여 에탄올을 제거하고 3N 염산용액으로 pH 3-4로 산성화시켰다. 이 반응물을 에틸아세테이트로 추출하여 다시 회전증류기에서 감압증류하여 목적화합물 2.06g(수율 90%)을 얻었다. 원하는 이성체는 크로마토그라피에 의해 얻을 수 있다.
1H-NMR(CDCl3, TMS 내부표준, ppm) 1.3(t, 3H), 1.7(d, 3H), 2.1-2.6(m, 6H), 3.0-3.7(m, 2H), 4.0-4.6(m, 4H), 7.3(s, 5H)
[실시예 4]
[N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필-(s)-알라닌-(s)-피롤린 말레이트의 제조]
실시예 3에서 합성한 N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필-(s)-알라닌-(s)-프롤린 2g을 25㎖의 에틸아세테이트에 녹이고 여기에 말레인산 0.6g을 가해준 후, 상온에서 30분 동안 교반시켜주면 흰색 결정의 목적물질 2.46g(수율 95%)이 얻어진다.
1H-NMR(CDCl3, TMS 내부표준, ppm) 1.3(t, 3H), 1.8(d, 3H), 2.0-2.6(m, 6H), 3.1(m, 2H), 4.0-4.7(m, 4H), 6.2(s, 2H), 7.3(s, 5H)

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅵ)의 N-(2-할로프로피오닐옥시)석신이미드와 다음 구조식(Ⅲ)의 L-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아민을 N,N'-디메틸포름아미드 용매 중에서 트리에틸아민 존재하에 반응시켜서 제조한 다음 구조식(Ⅱ)의 N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필 알라닌 석신이미딜 에스터를, 다음 구조식(Ⅶ)의 l(엘)-프롤린과 에탄올:물이 1 : 1인 용매 중에서 소디움 하이드로젠카보네이트 존재하에 반응시켜서, 다음 구조식(Ⅰ)의 N-1-(s)-에톡시카보닐-3-페닐프로필-(s)-알라닌-(s)-프롤린 및 그 염을 제조하는 방법.
    상기식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
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