JP2813450B2 - ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はＬ−ピログルタミン酸およびその誘導体の製
造方法に関する。
造方法に関する。
イタリー国特許1,202,426には、Ｌ−ピログルタミン
酸反応性エステルまたは酸クロライドおよびＬ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸から出発して製造される化合物
であり、免疫調節，抗毒，炎症抑制，酸化防止および耐
老化活性を有するＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸が
開示されている。
酸反応性エステルまたは酸クロライドおよびＬ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸から出発して製造される化合物
であり、免疫調節，抗毒，炎症抑制，酸化防止および耐
老化活性を有するＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸が
開示されている。
さらに特別には、前記の方法には例えば、第三アミン
塩基の存在下に非プロトン性溶剤中のＬ−チアゾリジン
−４−カルボン酸と反応するＬ−ピログルタミン酸とペ
ンタクロロフェノール，ペンタフルオロフェノール,2,
4,5−トリクロロフェノール,N−ヒドロキシスクシンイ
ミド,N−ヒドロキシフタルイミドとの反応性エステルま
たはアルカリ性媒体中においてＬ−チアゾリジン−４−
カルボン酸と反応するＬ−ピログルタミン酸の反応性エ
ステルのいずれかの使用が含まれている。
塩基の存在下に非プロトン性溶剤中のＬ−チアゾリジン
−４−カルボン酸と反応するＬ−ピログルタミン酸とペ
ンタクロロフェノール，ペンタフルオロフェノール,2,
4,5−トリクロロフェノール,N−ヒドロキシスクシンイ
ミド,N−ヒドロキシフタルイミドとの反応性エステルま
たはアルカリ性媒体中においてＬ−チアゾリジン−４−
カルボン酸と反応するＬ−ピログルタミン酸の反応性エ
ステルのいずれかの使用が含まれている。
イタリー国特許出願19,401 A/89には、Ｌ−ピログル
タミン酸反応性エステルまたはアミドとアルコールまた
はアミンから出発して全く類似の方法で製造され、同じ
医療的性質を有する３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−
チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体が開示されてい
る。
タミン酸反応性エステルまたはアミドとアルコールまた
はアミンから出発して全く類似の方法で製造され、同じ
医療的性質を有する３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−
チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体が開示されてい
る。
前記の方法は、ハロフェノールのような毒性物質の使
用、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキ
シフタルイミドとＬ−ピログルタミン酸とのエステルの
安定性不良、不満足な収率、高い不安定性およびＬ−ピ
ログルタミルクロライドの取扱困難のような幾つかの欠
点に遭遇する。
用、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキ
シフタルイミドとＬ−ピログルタミン酸とのエステルの
安定性不良、不満足な収率、高い不安定性およびＬ−ピ
ログルタミルクロライドの取扱困難のような幾つかの欠
点に遭遇する。
本発明の方法は上記の欠点を克服してこれらの化合物
をさらに容易に、比較的高収率および毒性および（また
は）望ましくない中間体を使用することなく得ることが
できる。
をさらに容易に、比較的高収率および毒性および（また
は）望ましくない中間体を使用することなく得ることが
できる。
本発明の方法は、式（Ｉ） （式中、R1は水素、C1〜C6アルキルであり、そしてＸは
OH,ClまたはR2が活性化基であるOR2である）の化合物
と、式（II） （式中、R3は水素またはC3〜C9トリアルキルシリルであ
る）の化合物とを反応させることから成り、但し、Ｘが
OHの場合には、該反応をジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，エチルアセテート，ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキサイド，ジクロロメタン，ヘキサメチル燐酸
トリアミドまたはこれらの混合物のような非プロトン性
溶剤中においてジシクロヘキシルカルボジイミド，ジイ
ソプロピルカルボジイミドまたは塩基性カルボジイミド
のような通常の縮合剤の存在下に行い、式（III）、 （式中のR1は上記と同じ意味を有する）の３−（Ｌ−ピ
ログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘
導体が得られ、該誘導体（III）は、緩和な酸性または
塩基性加水分解条件下で非常に好収率で３−（Ｌ−ピロ
グルタミン）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸に転
換できる。
OH,ClまたはR2が活性化基であるOR2である）の化合物
と、式（II） （式中、R3は水素またはC3〜C9トリアルキルシリルであ
る）の化合物とを反応させることから成り、但し、Ｘが
OHの場合には、該反応をジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，エチルアセテート，ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキサイド，ジクロロメタン，ヘキサメチル燐酸
トリアミドまたはこれらの混合物のような非プロトン性
溶剤中においてジシクロヘキシルカルボジイミド，ジイ
ソプロピルカルボジイミドまたは塩基性カルボジイミド
のような通常の縮合剤の存在下に行い、式（III）、 （式中のR1は上記と同じ意味を有する）の３−（Ｌ−ピ
ログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘
導体が得られ、該誘導体（III）は、緩和な酸性または
塩基性加水分解条件下で非常に好収率で３−（Ｌ−ピロ
グルタミン）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸に転
換できる。
特に、意外なことに、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸のエチルエステルのみが非常に好収率で得られる
が、メチル−またはイソプロピルエステルのような他の
エステルの収率は不良なことが見出された。
ン酸のエチルエステルのみが非常に好収率で得られる
が、メチル−またはイソプロピルエステルのような他の
エステルの収率は不良なことが見出された。
エチルエステルIIの好ましい効果は、式Ｉのピログル
タミン酸誘導体の種類には無関係である。
タミン酸誘導体の種類には無関係である。
次の実施例によって本発明をさらに説明する。
実施例１ 33mlの水中の16.78g（0.084モル）のエチルＬ−チア
ゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩の溶液を16.78g
の炭酸カリウムで処理し、そして40mlのエチルアセテー
トで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、かつ、エチルアセテートで稀釈して85mlにし
た。溶液をかく拌し、０〜５℃に冷却し、次いで20mlの
エチルアセテートに溶解させた19.2g（0.093モル）のジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよび12g（0.093モル）
のＬ−ピログルタミン酸を添加した。反応混合物を０〜
５℃で１時間、次に室温で12時間かく拌し、ジシクロヘ
キシル尿素を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、エチル
３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボキシレートから成る油状残留物を25mlの水中に
取り上げた。得られた溶液に、13.3mlの水に溶解させた
3.73gの水酸化ナトリウムを滴下した。30分後に、反応
混合物を０〜５℃で濃塩酸で中和し、５℃で２時間保持
し、次いで濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥させ、1
7.8g（87.6％）の３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸、m.p.193〜190℃を得た。
ゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩の溶液を16.78g
の炭酸カリウムで処理し、そして40mlのエチルアセテー
トで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、かつ、エチルアセテートで稀釈して85mlにし
た。溶液をかく拌し、０〜５℃に冷却し、次いで20mlの
エチルアセテートに溶解させた19.2g（0.093モル）のジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよび12g（0.093モル）
のＬ−ピログルタミン酸を添加した。反応混合物を０〜
５℃で１時間、次に室温で12時間かく拌し、ジシクロヘ
キシル尿素を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、エチル
３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボキシレートから成る油状残留物を25mlの水中に
取り上げた。得られた溶液に、13.3mlの水に溶解させた
3.73gの水酸化ナトリウムを滴下した。30分後に、反応
混合物を０〜５℃で濃塩酸で中和し、５℃で２時間保持
し、次いで濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥させ、1
7.8g（87.6％）の３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸、m.p.193〜190℃を得た。
実施例２ 23g（0.1モル）のＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピ
ログルタミン酸（E.ShrderおよびE.Klinger,Ann.Che
m.,673,1964,202）および16.1g（0.1モル）のエチルＬ
−チアゾリジン−４−カルボキシレートを150mlのTHFに
溶解させ、０〜５℃でかく拌している溶液に21g（0.105
モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、ス
ラリーを室温で15時間かく拌した。ジシクロヘキシル尿
素を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、そして油状残留
物を40mlの水中に保持した。少量の水中の6.6gの水酸化
ナトリウムを15〜20℃で30分以内に溶液に滴下し、０〜
５℃で塩酸をpHを２に調整し、そして２時間後に沈殿し
たＬ−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸を濾過、乾燥させ、88％収率,m.p.193〜４℃を得
た。
ログルタミン酸（E.ShrderおよびE.Klinger,Ann.Che
m.,673,1964,202）および16.1g（0.1モル）のエチルＬ
−チアゾリジン−４−カルボキシレートを150mlのTHFに
溶解させ、０〜５℃でかく拌している溶液に21g（0.105
モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、ス
ラリーを室温で15時間かく拌した。ジシクロヘキシル尿
素を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、そして油状残留
物を40mlの水中に保持した。少量の水中の6.6gの水酸化
ナトリウムを15〜20℃で30分以内に溶液に滴下し、０〜
５℃で塩酸をpHを２に調整し、そして２時間後に沈殿し
たＬ−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸を濾過、乾燥させ、88％収率,m.p.193〜４℃を得
た。
第Ｉ表に実施例１および２と同じ条件で、Ｌ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸のメチル−,n−プロピルおよび
イソプロピルエステルを使用して得た結果を要約する。
リジン−４−カルボン酸のメチル−,n−プロピルおよび
イソプロピルエステルを使用して得た結果を要約する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−201187（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−56486（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/078 C07K 1/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアル
キル、C4〜C10シクロアルキルアルキル、アリール並び
に置換アリール、C2〜C5アルコキシカルボニル、C2〜C
10アルキルカルボニル、アリールカルボニル並びにアラ
ルキルカルボニル、C8〜C13アラルコキシカルボニル並
びに置換アラルコキシカルボニルであり、そしてＸはO
H,OR2（R2は活性基である）またはClである〕の化合物
と、式（II） （式中、R3は水素またはC3〜C9トリアルキルシリルであ
る）の化合物とを反応させることを特徴とする３−（Ｌ
−ピログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項２】Ｘ＝OHの場合には、反応を縮合剤の存在下
に行う請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】縮合剤をジシクロヘキシルカルボジイミド
およびカルボニルジイミダゾールから成る群から選ぶ請
求項２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22003A IT1239029B (it) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
| IT22003A/89 | 1989-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03193799A JPH03193799A (ja) | 1991-08-23 |
| JP2813450B2 true JP2813450B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=11190043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2275100A Expired - Fee Related JP2813450B2 (ja) | 1989-10-12 | 1990-10-12 | ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0422566B1 (ja) |
| JP (1) | JP2813450B2 (ja) |
| KR (1) | KR100195895B1 (ja) |
| AT (1) | ATE121420T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2027341C (ja) |
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| DK (1) | DK0422566T3 (ja) |
| ES (1) | ES2028766T3 (ja) |
| FI (1) | FI95271C (ja) |
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| HU (1) | HU210213B (ja) |
| IE (1) | IE67047B1 (ja) |
| IL (1) | IL95949A (ja) |
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| NO (1) | NO178028C (ja) |
| ZA (1) | ZA908097B (ja) |
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| IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| JP2001502298A (ja) * | 1996-09-06 | 2001-02-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 方法および新規中間体 |
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| KR101642445B1 (ko) * | 2016-01-11 | 2016-07-26 | (주)남양통신 | 수상태양광 발전장치용 계류장치 |
| CN107383162A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-11-24 | 成都美域高制药有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
| CN108640912A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种匹多莫德的工业化规模制备方法 |
| CN111233854A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种匹多莫德杂质的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
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