CN111233854A - 一种匹多莫德杂质的制备方法 - Google Patents

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韩加齐
潘利俊
史鹤峰
罗安贸
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Abstract

本发明涉及一种匹多莫德杂质的制备方法，采用L‑硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L‑焦谷氨酸为起始物料制备的杂质化合物，作为杂质对照品，可用于该匹多莫德乙酯的质量分析，同时也可以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制；采用高压液相色谱对所含杂质进行分析，快速有效。

Description

一种匹多莫德杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及合成匹多莫德时产生的杂质，特别是一种匹多莫德杂质的制备方法。
背景技术
匹多莫德(Pidotimod)是20世纪80年代由意大利Poli industria chimca S.P.A公司研发，于1993年获准上市用于临床，是一种人工合成的免疫促进剂；合成匹多莫德通常采用的工艺方法是以L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始原料，经DCC缩合得到匹多莫德乙酯，最后水解得匹多莫德。该方法合成路线短，反应合理、操作简便，能耗低，反应溶剂易于回收，所用试剂成本低廉，收率为60％至64％，适用于工业化生产。通过上述工艺方法合成匹多莫德时，不可避免的会产生一些杂质。
对匹多莫德杂质的制备和检测进行研究，关系到匹多莫德的应用，是本领域技术人员所关心的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种有利于生产过程中对药品质量进行控制的匹多莫德杂质的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的匹多莫德杂质的制备方法，用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到所述化合物A，化合物B和化合物C；
所述化合物A具有如式I所示的结构：
Figure BDA0002409825580000011
所述化合物B具有如式II所示的结构：
Figure BDA0002409825580000021
所述化合物C具有如式III所示的结构：
Figure BDA0002409825580000022
进一步，上述匹多莫德杂质的制备方法，包括用如式IV所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式V所示的L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到所述化合物A，化合物B和化合物C，所述的用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料制备匹多莫德的反应过程如下：
Figure BDA0002409825580000023
进一步，上述匹多莫德杂质的制备方法，具体包括将L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐悬浮于二氯甲烷溶剂中，加入碱性溶液，中和其酸根离子，再将游离的L-硫代脯氨酸二氯甲烷溶液与L-焦谷氨酸混合，反应温度为0-10℃，在酰胺缩合试剂催化下，生成匹多莫德乙酯。
进一步，所述碱性溶液为氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
进一步，所述酰胺缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。
进一步，化合物A，化合物B和化合物C的分离制备为高压液相色谱分离；高压液相色谱的条件为：固定相为C18反相填料，流动相为甲醇，检测波长为210nm。
进一步，匹多莫德杂质的制备方法还包括对化合物A、化合物B和化合物C进行HPLC法检测，检测条件为：固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇梯度洗脱，检测波长为210nm，柱温为30℃，按面积归一化计算，化合物A的峰面积不得大于0.1％，化合物B的峰面积不得大于0.1％，化合物C的峰面积不得大于0.1％。
进一步，所述流动相为pH2.5-3.5的磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为98：2～45：55。
进一步，所述流动相为pH 3.0的优磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为70：30。
发明的技术效果：本发明的匹多莫德杂质的制备方法，相对于现有技术，采用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料制备的杂质化合物，作为杂质对照品，可用于该匹多莫德乙酯的质量分析，同时也可以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制；采用高压液相色谱对所含杂质进行分析，快速有效。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本发明的一些实现方法。
实施例1
一种匹多莫德杂质的制备方法，其工艺路线入下：
用如式IV所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式V所示的L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到如式VI所示的匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到化合物A，化合物B和化合物C，用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料制备如式VII所示的匹多莫德的反应过程如下：
Figure BDA0002409825580000041
上述制备匹多莫德的过程中，会产生三种杂质，分别为化合物A，化合物B和化合物C；
化合物A具有如式I所示的结构：
Figure BDA0002409825580000042
化合物B具有如式II所示的结构：
Figure BDA0002409825580000043
化合物C具有如式III所示的结构：
Figure BDA0002409825580000051
具体的，将L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐(500g，2.53mol)、二氯甲烷1500g加入3L反应瓶中，冷却到0-5℃，滴加20％氢氧化钠溶液(531.16g，2.66mol)，滴加时始终保持内温0-10℃，滴加完毕，pH为8-9，继续搅拌5min，分相，用500g饱和氯化钠洗涤有机相，再向有机相中加500g无水硫酸钠干燥1-2h后，过滤，用500g二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液倒入另一5L反应瓶中，加入L-焦谷氨酸(326.56g，2.53mol)，搅拌30min，冷却至0-5℃，滴加DCC(521.88g，2.53mol)和二氯甲烷1000g的混合溶液，滴加过程中保持温度0-10℃，滴完后回温至15-25℃搅拌0.5-1h，过滤，用500g二氯甲烷淋洗滤饼，得到含匹多莫德乙酯的二氯甲烷溶液，浓缩此二氯甲烷溶液。上述得到的匹多莫德乙酯，含有主要3个杂质为化合物A、化合物B、化合物C；质谱检测结果为：化合物A：[M]+473.53，化合物B：[M]+473.53,化合物C：[M]+473.36。
将二氯甲烷溶液采用高压液相色谱进行分离；高压液相色谱的条件为：固定相为C18反相填料，流动相为甲醇，检测波长为210nm；并采用HPLC法检测，检测条件为：固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇梯度洗脱，检测波长为210nm，柱温为30℃，其中流动相为pH 3.0的优磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为70：30。
理论板数按匹多莫德计算应不小于2000，化合物A的峰面积为0.0864％，化合物B的峰面积为0.0866％，化合物C的峰面积为0.0854％，符合要求。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例的匹多莫德杂质的制备方法存在如下变形：二环己基碳二亚胺采用等摩尔量的N，N’-二异丙基碳二亚胺代替，磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为2.5，其中甲醇与磷酸的体积比为60:40。最终的反应产物采用高效液相色谱法进行检测，化合物A的峰面积为0.0878％，化合物B的峰面积为0.0877％，化合物C的峰面积为0.0865％，符合要求。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例的匹多莫德杂质的制备方法存在如下变形：二环己基碳二亚胺采用等摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐代替，磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为3.5，其中甲醇与磷酸的体积比为80:20。最终的反应产物采用高效液相色谱法进行检测，化合物A的峰面积为0.091％，化合物B的峰面积为0.091％，化合物C的峰面积为0.089％，符合要求。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到所述化合物A，化合物B和化合物C；
所述化合物A具有如式I所示的结构：
Figure FDA0002409825570000011
所述化合物B具有如式II所示的结构：
Figure FDA0002409825570000012
所述化合物C具有如式III所示的结构：
Figure FDA0002409825570000013
2.根据权利要求1所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，包括用如式IV所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式V所示的L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到所述化合物A，化合物B和化合物C，所述的用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料制备匹多莫德的反应过程如下：
Figure FDA0002409825570000021
3.根据权利要求2所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，具体包括将L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐悬浮于二氯甲烷溶剂中，加入碱性溶液，中和其酸根离子，再将游离的L-硫代脯氨酸二氯甲烷溶液与L-焦谷氨酸混合，反应温度为0-10℃，在酰胺缩合试剂催化下，生成匹多莫德乙酯。
4.根据权利要求3所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
5.根据权利要求3或4所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，所述酰胺缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。
6.根据权利要求5所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，化合物A，化合物B和化合物C的分离制备为高压液相色谱分离；高压液相色谱的条件为：固定相为C18反相填料，流动相为甲醇，检测波长为210nm。
7.根据权利要求6所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，还包括对化合物A、化合物B和化合物C进行HPLC法检测，检测条件为：固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇梯度洗脱，检测波长为210nm，柱温为30℃，按面积归一化计算，化合物A的峰面积不得大于0.1％，化合物B的峰面积不得大于0.1％，化合物C的峰面积不得大于0.1％。
8.根据权利要求7所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，所述流动相为pH2.5-3.5的磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为98：2～45：55。
9.根据权利要求8所述的匹多莫德杂质的制备方法，其特征在于，所述流动相为pH 3.0的优磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为70：30。
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