CN104628622A - 一种沙格列汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，以L－焦谷氨酸为原料，经酯化反应，Boc保护、还原、消除、环丙化、拆分、水解、氨解，脱Boc 保护，氨解得到(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的化合物。本发明原料价廉易得，工艺合理，操作简便、对映异构体选择性高、产率高。

Description

一种沙格列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种沙格列汀中间体，具体来说是一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
沙格列汀是首个由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司与英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物，2009年7月经美国食品药品管理局批准首次上市。
沙格列汀是一种高效二肽基酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4,DPP-4)抑制剂，耐受性和安全作用好，可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。该药作用机制独特，通过选择性抑制DPP-4酶，从而促进胰岛素的分泌，降低胰高血糖素的水平，目前沙格列汀已是降糖效果显著、副作用较少的降糖药之一。
沙格列汀化学名为：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，化学式如下：
(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯化合物是合成沙格列汀的关键中间体，对于沙格列汀的化学合成具有重要意义，其化学式如下：
W02004052850公开了一种(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成工艺，具体方案为：L-焦谷氨酸(E)经酯化生成L-焦谷氨酸乙酯(F)，然后经二碳酸二叔丁酯保护生成Boc-L-焦谷氨酸乙酯(G)，再进行还原反应、羟基消除反应以及Simmons-Smith环丙烷反应后得到对映异构体化合物XV和化合物XVI(XV:XVI＝1:8)，化合物XVI碱性水解再氨解得到(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(H)。反应式如下：
该合成路线中，用到三乙基硼氢化锂，试剂成本较高，对工艺条件要求苛刻，且环化过程中产物产率较低，对映异构体选择性较低(化合物XV:化合物XVI＝1:8)，需要进一步手性制备和拆分，不适宜工业上大规模化生产。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，所述的这种制备方法解决了现有技术中制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的方法成本高、产率低的技术问题。
本发明一种沙格列汀中间体的制备方法，沙格列汀中间体是指沙格列汀的关键中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，其结构如下：
本发明的制备方法包括以下步骤：
第一步，L-焦谷氨酸1酯化得到L-焦谷氨酸乙酯2；
第二步，L-焦谷氨酸乙酯2与二碳酸二叔丁酯作用保护氨基得Boc-L-焦谷氨酸乙酯3；
第三步，Boc-L-焦谷氨酸乙酯3采用二异丁基氢化铝进行还原反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯4；
第四步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯4用三氟乙酸酐进行羟基消除反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯5；
第五步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯5与二乙基锌和氯碘甲烷反应得到对映异构体(1R,3S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯6和(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯7；
第六步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯7进行碱性条件下的水解反应得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸8；
第七步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸8氨解得到沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯9。
具体的反应过程如下：
第一步，在干燥的反应瓶中，N2保护下加入L-焦谷氨酸1溶于无水乙醇中，体系温度保持在-10～-5℃，搅拌状态下开始滴加氯化亚砜(SOCl2)，L-焦谷氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1～2，维持反应温度为18～25℃，反应2～3h。反应结束后经过滤、减压浓缩、重结晶、干燥得白色固体L-焦谷氨酸乙酯2。
第二步，在干燥的反应瓶中，加入L-焦谷氨酸乙酯2溶于甲苯中，再加入二甲氨基吡啶(DMAP)搅拌，随后维持温度在10～15℃，滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，L-焦谷氨酸乙酯与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～2，滴加完毕后，反应在20～25℃下进行，反应3～4h。反应结束后，经质量百分比浓度为3％-10％的碳酸氢钠溶液和水洗涤，再经正庚烷重结晶后，过滤、干燥得白色固体Boc-L-焦谷氨酸乙酯3。
第三步，在干燥的反应烧瓶中，N2保护下加入Boc-L-焦谷氨酸乙酯3溶于四氢呋喃(THF)中，维持在-65～-60℃的温度下滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液，Boc-L-焦谷氨酸乙酯与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1.5～2，滴加完毕后，反应1～2h。反应结束后，减压浓缩去除溶剂，得无色油状物，随后加入甲苯溶解，用三乙胺调节体系PH值为8～9，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯4。
第四步，在干燥的反应烧瓶中，N2保护下加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯4溶于四氢呋喃(THF)中，维持在-65～-60℃的温度下滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，滴加完毕后再加入三氟乙酸酐(TFAA)，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.2～1.5，维持反应温度为-15～-10℃，反应1～2h。反应结束后，加入质量百分比浓度为10％-40％酒石酸钾钠水溶液淬灭，甲苯溶液萃取，饱和的氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后得淡黄色油状物(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯5。
第五步，在干燥的反应烧瓶中，在N2保护下加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯5溶于二氯甲烷(DCM)中，维持温度在-20～-15℃，滴加二乙基锌(ZnEt2)，随后滴加氯碘甲烷(CH2ClI)和二氯甲烷(DCM)的混合溶液，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌和氯碘甲烷的摩尔比为1:1～3:2～5，保温-20～-15℃搅拌反应22～24h。反应完毕后，加入乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液淬灭，甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，然后用饱和氯化铵溶液洗涤，得黄色油状物，加入甲胺水溶液搅拌16-24h，反应结束后，加入甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，然后用饱和氯化铵溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩至基本无液滴，得黄色油状物。油状物上在硅胶柱中，用乙酸乙酯(EA)/正庚烷(h-heptane)＝1/20洗脱液进行洗脱，洗脱完毕，收集产品，分别得到(1R,3S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯6和(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯7，摩尔比＝1:20。
第六步，在干燥的反应烧瓶中，加入(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯7和无水乙醇，控制温度在15～25℃，搅拌下滴加无水氢氧化锂(LiOH)的水溶液，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯与无水氢氧化锂的摩尔比为：1:1.2～2，滴加完毕后维持反应温度为15～25℃，反应14～18h。反应完全后，经甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，二氯甲烷(DCM)和1N HCl酸化，再经二氯甲烷(DCM)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，得黄色固体(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸8。
第七步，在干燥的反应烧瓶中，加入(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸8和二氯甲烷(DCM)，搅拌均匀，维持温度在-15～-10℃，N2保护下滴加N-甲基吗啉(NMM)，随后滴加氯甲酸异丁酯(ClCO2-Bu)，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸与N-甲基吗啉(NMM)和氯甲酸异丁酯(ClCO2-Bu)的摩尔比为1:1.2～2:1.1～3，开始通氨气，反应1～3h。反应结束后，加入自来水搅拌洗涤，饱和食盐水溶液和饱和硫酸氢钾溶液酸化，再加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，加入正庚烷，继续减压浓缩至基本无液滴，得黄色固体。随后加入醋酸丁酯溶解，加入正庚烷重结晶，过滤后再用混合溶剂(醋酸丁酯/正庚烷＝1/4)，洗涤，干燥后，得类白色固体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯9。
具体的反应方程式如下描述：
本发明与现有技术相比，其技术进步是显著的。本发明克服了现有技术存在的缺陷，提供了一条工艺合理，操作简便，成本低廉，对映体结构选择性较强，反应收率较高的沙格列汀中间体的制备方法。
本发明沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法工艺合理，采用的试剂成本低廉，同时操作更加简便，对映异构体选择性较高(化合物6:化合物7＝1:20)，制备得到的产品收率高，比较容易实现大规模化生产。
具体实施方式
本发明可对照以下具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于下以的实施例。
实施例1
L-焦谷氨酸乙酯(以下简称化合物2)的制备
在干燥的500ml四口反应烧瓶中，N2保护下加入L-焦谷氨酸(25.9g,0.20mol)溶于250ml无水乙醇中，体系温度保持在-5℃，搅拌状态下开始滴加氯化亚砜(SOCl2)(26.2g,0.22mol)，滴加2h，滴加完毕后搅拌0.5h，随后升温至22℃，搅拌2小时，水浴温度45℃减压浓缩溶剂，得无色油状物。随后加入100ml甲苯搅拌均匀后，水浴温度45℃减压浓缩溶剂，得无色油状物，再加入200ml甲苯，维持温度为10℃，随后加入三乙胺(TEA)200ml调节体系PH＝8，然后搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲苯洗涤。滤液减压浓缩至基本无液滴，得到淡黄色油状物。随后升温至45℃，开始滴加100ml正庚烷，搅拌1h，然后冷却至5℃，搅拌1.5h，N2保护下过滤，滤饼用正庚烷洗涤，抽干，40℃下减压干燥得白色固体，即化合物2(30.9g,98.3％)。
L-焦谷氨酸乙酯的核磁氢谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.06(br,1H),4.10-4.25(m,3H),2.21-2.47(m,3H),2.05-2.22(m,1H),1.28(t,3H,J＝7.1Hz)；
实施例2
Boc-L-焦谷氨酸乙酯(以下简称化合物3)的制备
在干燥的500ml四口反应烧瓶中，加入化合物2(28.3g,0.18mol)溶于250ml甲苯中，加入二甲氨基吡啶(DMAP)(11.2g,0.09mol)搅拌，维持在14℃滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(58.9g,0.27mol)的甲苯溶液体系，滴加1h，滴加结束后保温在25℃，搅拌3h，然后用10ml4.5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用水洗涤两次后，仔细分去水层，将有机层于50℃减压浓缩，得黄色油状物，再加入100ml甲苯搅拌均匀，并维持温度为50℃开始滴加100ml正庚烷，滴加完毕后保持温度25℃搅拌2h，体系冷却至5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用正庚烷打浆，抽干，45℃下减压干燥，得白色固体，即化合物3(40.1g,86.6％)。
Boc-L-焦谷氨酸乙酯的核磁氢谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝4.95-4.72(m,1H),4.23-4.08(m,2H),2.31-2.49(m,2H),2.05-2.22(m,2H),1.43-1.24(m,9H),1.28(t,3H)。
实施例3
(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯(以下简称化合物4)的制备
在干燥的250ml三口反应烧瓶中，N2保护下加入化合物3(30.9g,0.12mol)溶于180ml四氢呋喃(THF)中，维持在-65℃的温度下滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液，滴加完毕后搅拌1.5h，减压浓缩去除溶剂，得无色油状物，随后加入100ml甲苯，用三乙胺(TEA)200ml调节PH＝8，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体，即化合物4(23.8g,91.8％)。
(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯的核磁氢谱图数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.75-6.40(m,1H)，4.98(d,J＝19.1Hz,1H)，4.35-4.08(m,2H)，3.19-2.94(m,2H)，2.77-2.54(m,2H)，1.57-1.37(m,9H)，1.35-1.18(m,3H)。
实施例4
(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯(以下简称化合物5)的制备
在干燥的250ml三口反应烧瓶中，N2保护下加入化合物4(23.8g,0.10mol)溶于180ml四氢呋喃(THF)中，-60℃滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(12.9g,0.10mol)，滴加完毕后再加入三氟乙酸酐(TFAA)(31.5g,0.15mol)，然后保温搅拌1h，随后自然升温至-10℃，搅拌2h，加入35％酒石酸钾钠水溶液，滴加时，要根据物料粘稠状况，调整搅拌速度，滴加完毕后，保温在-10℃搅拌0.5h，然后升温至25℃，搅拌2h。静置分层(三层，上层淡黄色有机层，中间淡黄色水层，下层无色透明油状层)。仔细分去下层无色透明油状层(废弃)，中间水层用100ml甲苯萃取一次，合并有机层，有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤两次，再用适量无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得淡黄色油状物，即化合物5(17.5g,90.7％)。
(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯的核磁氢谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.67-6.51(m,1H)，4.98-4.91(m,1H)，4.69-4.53(m,1H)，4.26-4.15(m,2H)，3.15-3.01(m,1H)，2.73-2.60(m,1H)，1.76-1.47(m,9H)，1.34-1.23(m,3H)。
实施例5
(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(以下简称化合物7)的制备
在干燥的250ml三口反应烧瓶中，在N2保护下加入化合物5(17.0g,0.07mol)溶于200ml二氯甲烷(DCM)中，维持温度在-15℃，滴加二乙基锌(ZnEt2)(1.2eq，0.17mol)，滴加1h，滴加完毕后搅拌反应0.5h，随后滴加氯碘甲烷(CH2ClI)(1.1eq，0.15mol)和二氯甲烷(DCM)的混合溶液，保温-20℃搅拌24h，反应完毕后，保持在20℃加入质量百分浓度为13％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液，搅拌3h，静置20分钟，分去下层有机相，上次水层用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一次，合并有机层，然后用饱和氯化铵溶液洗涤两次，45℃减压浓缩至基本无液滴，得黄色油状物，加入质量百分浓度为30％甲胺水溶液搅拌24h，反应结束，加入甲基叔丁基醚(MTBE)和水，然后搅拌20分钟，静置，分去有机相，水层再用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一次，合并有机层，然后用饱和氯化铵溶液洗涤三次，第三次会乳化，需静置较长时间。有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后45℃减压浓缩至基本无液滴，得黄色油状物。油状物上在硅胶柱中，并使油状物均匀进入硅胶中，用乙酸乙酯(EA)/正庚烷(h-heptane)＝1/20洗脱液进行洗脱，洗脱完毕，收集至产品点基本结束为止，45℃减压浓缩洗脱液，得淡黄色油状物，即化合物7(10.7g,94.5％)。
(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-3-甲酸乙酯的核磁氢谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝1.18-1.37(m,3H)，1.38-1.56(m,9H)，2.51-2.78(m,2H)，2.93-3.20(m,2H)，4.10-4.35(m,2H)，4.50-4.72(m,1H)，4.85-4.99(m,1H)，6.46-6.73(m,1H)。
实施例6
(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(以下简称化合物8)的制备
在干燥的250ml三口反应烧瓶中加入化合物7(10.5g,0.04mol)和无水乙醇，控制温度在20℃，搅拌下滴加无水氢氧化锂(LiOH)(1.5eq 0.15mol)的水溶液，滴加40分钟，随后20℃保温搅拌16h，反应完全后，反应液于40℃水浴减压浓缩乙醇，浓缩结束后加甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌20分钟，静置，分去上层有机层，向水层中加入甲基叔丁基醚(MTBE)，重复三次，随后静置，分去上层有机层，向水层中加入二氯甲烷(DCM)，1N HCl调节溶液pH值为1.5，然后搅拌20分钟，静置，分去下层有机层，向水层中再加二氯甲烷(DCM)，重复两次，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，有机层于40℃减压浓缩，加入正庚烷，继续浓缩至干，得黄色固体，即化合物8(7.2g,88％)。
(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-3-甲酸的核磁氢谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.35-4.24(m,1H)，3.59-3.37(m,2H)，2.72-1.87(m,4H)，1.48-1.40(m,9H)。
实施例7
(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(以下简称化合物9)的制备
在干燥的250ml三口反应烧瓶中加入化合物8(7.0g,0.03mol)和100ml二氯甲烷(DCM)，搅拌均匀，维持温度在-15℃，N2保护下滴加N-甲基吗啉(NMM)(3.8g,0.04mol)，15分钟滴完，随后维持温度-10℃，滴加氯甲酸异丁酯(ClCO2-Bu)(4.6g,0.03mol)，搅拌1.5h，开始通氨气，气体流量10L/min。通气1.5小时，TLC跟踪，反应完全，停止通氨气。随着氨气的通入，体系变的非常粘稠，并逐渐变白。在-10℃搅拌2小时后，升温至25℃，并搅拌16小时。搅拌过夜后，物料流动性非常好，不再粘稠。并加入20ml自来水搅拌洗涤，静置分层，分去下层有机层，上层水层用二氯甲烷(DCM)萃取两次，合并有机层，有机层加入10ml饱和食盐水溶液，然后用5ml饱和硫酸氢钾溶液调节pH值为5，分去上层水层，下层有机层再用10ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，分去上层水层，下层有机层用3g无水硫酸钠干燥后，45℃减压浓缩，加入正庚烷，继续减压浓缩至基本无液滴，得黄色固体。随后加入6ml醋酸丁酯，然后升温至120℃，搅拌溶解完全。然后开始自然冷却，使之析晶。析晶时，几乎不可搅拌，等温度冷却至60℃时，加入正庚烷，然后快速搅拌，并冷却至20℃，继续搅拌2h。开始时比较粘稠，搅拌2h后，搅拌较好。温度为20℃，过滤，抽干后用3ml混合溶剂(醋酸丁酯/正庚烷＝1/4)，打浆均匀后，继续抽干，然后用正庚烷淋洗，抽干，50℃风干9小时，得类白色固体，即化合物9(4.1g,89.1％)。
(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的核磁氢谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.12-5.93(m,2H)，4.35-4.24(m,1H)，3.59-3.37(m,2H)，2.72-1.87(m,4H)，1.48-1.40(m,9H)。
上述方案仅为本发明的优选实施方案，但本发明的保护范围并不局限于此，根据本发明的技术方案所做的等效方案，均属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步，L-焦谷氨酸酯化得到L-焦谷氨酸乙酯；
第二步，L-焦谷氨酸乙酯进行氨基保护反应得Boc-L-焦谷氨酸乙酯；
第三步，Boc-L-焦谷氨酸乙酯进行还原反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯；
第四步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯进行羟基消除反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯；
第五步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌和氯碘甲烷反应得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯；
第六步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯经过水解得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸；
第七步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸氨解得到沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
2. 根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第一步具体为L-焦谷氨酸在催化剂作用下与乙醇酯化得到L-焦谷氨酸乙酯。
3. 根据权利要求2所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂为氯化亚砜、无水HCl中的任一种，L-焦谷氨酸与催化剂的摩尔比为1:1~2，维持反应温度为18~25℃的条件下反应2~3 h。
4. 根据权利要求1至3中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第二步具体为L-焦谷氨酸乙酯在二甲氨基吡啶(DMAP)作用下引入叔丁氧羰基，反应在20~25℃下进行，反应3~4 h得到Boc-L-焦谷氨酸乙酯。
5. 根据权利要求1至4中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第三步具体为Boc-L-焦谷氨酸乙酯在有机溶剂中用还原剂还原得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯，保持反应温度-65~-58℃的条件下反应1~2 h。
6. 根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯中的任一种，其用量为150 ml-500 ml/摩尔。
7. 根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化钾、硼氢化钠中的任一种，Boc-L-焦谷氨酸乙酯与还原剂的摩尔比为1:1.5~2。
8. 根据权利要求1至7中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第四步具体为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐进行羟基消除反应，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.2~1.5，维持在反应温度为-15~-10℃反应1~2 h，得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。
9. 根据权利要求1至8中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第五步中，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌和氯碘甲烷的摩尔比为1:1~3:2~5，反应温度为-20~-15℃，反应22~24 h。
10. 根据权利要求1至9中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第六步具体为(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸。
11. 根据权利要求10所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化锂、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯与碱的摩尔比为：1:1.2~2，维持反应温度为15~25℃的条件下反应14~18 h。
12. 根据权利要求1至11中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第七步具体为(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸与N-甲基吗啉(NMM)和氯甲酸异丁酯(ClCO2-Bu)反应，摩尔比为1:1.2~2:1.1~3，反应在-15~-10℃下反应1~3 h，得到沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
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