CN115108965A - 一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，属于药物合成领域。以L‑焦谷氨酸为原料，经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应，还原反应和脱保护成盐反应后得到。本发明采用L‑焦谷氨酸原料出发，降低了原料成本，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。

Description

一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，具体涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于药物合成化学领域。
背景技术
帕罗韦德(paxlovid)是辉瑞公司开发的一款抗新冠药物，其活性成分由小分子化合物PF07321332(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺和利托那韦组成。2021年11月5日，辉瑞宣布帕罗韦德II/III期临床研究结果，表明在症状出现前三天，帕罗韦德可使COVID-19相关住院或因任何原因死亡的风险降低89％。辉瑞已向美国FDA申请了紧急使用授权。该药物作用机制是通过抑制新冠病毒主要蛋白酶-3CL蛋白酶(3chymotrypsin-like protease/3CLpro)活性而发挥作用。PF07321332化学结构如下所示：
Figure BDA0003747735900000011
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(结构式如上，CAS565456-77-1)是PF07321332关键手性中间体。目前化合物I合成有如下专利/文献报道：
一、专利WO2004113295A1公开以菊甲酸乙酯为原料，经高锰酸钾氧化/乙酸酐存在下生成酸酐，酸酐经烯丙醇开环，经(R)-(+)-α-甲基苄胺拆分，接着在碳酸氢铵和酸酐存在下转化为酰胺，随后四氢铝锂还原/保护氨基，再氧化成醛，在硫代硫酸钠和乙酸存在下关环-加成反应，经氰基化/水解成酯，最后脱保护成盐得到化合物1。该路线步骤长达11步，其手性控制策略是(R)-(+)-α-甲基苄胺的成盐拆分，拆分步骤的手性纯℃以及多步反应的收率在专利中没有给出；同时反应过程中涉及到三氟乙酸酐、LiAlH4、TMSCN等毒性/危险性较大的试剂。由于反应路线长，步骤繁琐，因此能耗和设备的占用率高，三废处理费用大，总收率低，综合生产成本高。
二、专利WO2007075790A1公开以卡龙酸酐为起始原料，合成化合物I的方法。与前述路线类似，反应仍需使用LiAlH4、KCN等毒性/危险性较大的试剂，Oxone/硝酸银氧化及化学拆分等步骤，总收率低，综合生产成本高。
三、文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,6467–6472)对路线二进行了改进，报道了采用单胺氧化酶(MAON)对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(CAS943516-54-9)氧化，然后利用氰化钠对碳氮双键进行不对称加成。虽然避免了路线2的拆分，但是起始原料价格昂贵，氰化钠毒性大，工业化应用仍有待于进一步深入研究。
四、文献(J.Med.Chem.2006,49,6074-6086)报道了以L-焦谷氨醇衍生物B-1(CAS103201-79-2)在苯硒酰氯以及双氧水作用下发生氧化-消除反应得到α,β-不饱和内酰胺B-2，接着在丁基锂作用下和异丙基磷叶立德环丙烷化反应得到B-3，经过还原-脱苄基-上保护等三步反应得到脯氨醇衍生物B-4，随后羟基经氧化成羧酸-甲酯化-脱保护成盐等三步反应得到B-5。该路线中多步反应收率和产物手性纯℃在文献中均未给出，前两步反应需要超低温(–78℃)，而且使用有毒苯硒酰氯试剂，不适合工业化生产。
综上所述，目前现有技术中化合物I合成步骤繁琐，三废量大，综合成本高。因此开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的合成路线显得尤为重要。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备方法。
本发明的合成路线如下:
Figure BDA0003747735900000031
第一步，将L-焦谷氨酸与原甲酸三酯，在路易斯酸催化剂下反应，生成中间体1。
进一步地，在上述技术方案中，原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三苯酯。
进一步地，在上述技术方案中，路易斯酸催化剂选自ZnCl2、BPh3、B(OCH2CF3)3、B(C6F5)3中的一种或几种。
第二步，将中间体1与Boc2O或卤化苄，在催化剂存在下有机溶剂中反应，生成中间体2。
进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲基醚等。
进一步地，在上述技术方案中，中间体1与Boc2O或卤化苄摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，催化剂选自DMAP或K2CO3；其中：DMAP加入量为中间体1的1-3mol％；碳酸钾加入量为中间体1的1-2eq。
第三步，将中间体2与苯甲砜在有机溶剂中，加入去质子试剂反应，生成中间体3。
进一步地，在上述技术方案中，去质子试剂选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、LDA等。
进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲基醚等。
进一步地，在上述技术方案中，中间体2、苯甲砜与强碱摩尔比为1:1-1.6:1.5-2.5。
第四步，将中间体3与三异丙基亚砜四氟硼酸盐在极性非质子溶剂中，加入去质子试剂反应，生成环丙烷中间体4。
进一步地，在上述技术方案中，极性非质子溶剂选自DMSO、DMF、二氧六环、NMP。
进一步地，在上述技术方案中，去质子试剂选自氢化钠或氢化钾。
进一步地，在上述技术方案中，中间体3、去质子试剂与三异丙基亚砜四氟硼酸盐摩尔比为1:1.1-2:1-1.8。
第五步，还原反应
将中间体4在BPh3或B(C6F5)3催化下，与硼烷发生还原反应，得到中间体5；
进一步地，在上述技术方案中，BPh3或B(C6F5)3与中间体4摩尔比为0.03-0.1:1。
进一步地，在上述技术方案中，硼烷选自BH3-THF、BH3-Me2S等市场常见试剂。
第六步，脱保护
将中间体5在酸性条件下，醇类溶剂中脱保护，得到产物6。
进一步地，在上述技术方案中，酸性条件为直接采用氯化氢气体、氯化氢/甲醇溶液或是采用将乙酰氯滴加入醇类溶剂中。
进一步地，在上述技术方案中，脱苄基采用5％或10％钯碳催化氢化。
进一步地，在上述技术方案中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明有益效果
A、本发明采用L-焦谷氨酸为手性源，原料来源方便，成本低廉，并实现了高对映选择性环丙烷化反应，避免了合成路线长、反应步骤繁琐以及手性拆分收率低的缺点，成本更为低廉；
B、本发明避免了LiAlH4、NaCN、TMSCN等危险或剧毒试剂的使用，实际生产上可操作性更强；
C、本发明步骤短，三废量大大降低，整个制备过程更加绿色环保；综合生产成本要比目前已知工艺大大降低，抗新冠药物帕罗韦德关键中间体合成工艺更具市场竞争力。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
Figure BDA0003747735900000061
第一步：
制备方法A：
L-焦谷氨酸(129.11g,1.0mol)、原甲酸三苯酯(292.33g,1.0mol)和二氧六环(2L)混合均匀，接着加入ZnCl2(6.8g,0.05mol)升温回流反应过夜，蒸馏纯化得341.63g中间体1(收率：91％)。
制备方法B：
L-焦谷氨酸(129.11g,1.0mol)和醋酐(102.09g,1mol)在45-50℃搅拌1小时，冷却后加入吡啶(7.91g,0.1mol)苯酚(282.33g,3mol)，室温搅拌24小时，蒸馏纯化得319.11g中间体1(收率：85％)。
第二步：
将中间体1(9.39g,25.03mmol)/乙腈(90mL)溶液冷却至0℃，将Boc2O(5.73g,26.25mmol)/乙腈(50mL)慢慢滴加到反应液中。然后加入DMAP(0.31g,2.5mmol)，室温搅拌3小时，加入稀盐酸和乙酸乙酯萃取，旋干，过柱得到11.66g中间体2(收率：98％)。
第三步：
将氢化钾(16g,120mmol,30％)加入苯甲砜(9.37g,60mmol)和中间体2(23.78g,50mmol)/四氢呋喃(300mL)溶液中，室温搅拌2小时，加入稀磷酸和二氯甲烷萃取，有机相旋干，过柱得16.10g中间体3(收率：68％).
第四步：
将三异丙基亚砜四氟硼酸盐(6.07g,23mmol)在0℃下加入氢化钠(920mg,23mmol,60％)/DMF(70mL)溶液中，反应液搅拌10分钟，中间体3(9.09g,19.2mmol)/DMF(35mL)溶液慢慢滴加到反应液中，反应液慢慢升温至室温并搅拌过夜。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，过柱得7.32g中间体4(收率：74％)。
第五步：
在氮气保护下，0℃下，将1M硼烷-四氢呋喃溶液(30mL，30mmol)慢慢加入中间体4(1.21g,2.35mmol)和BPh3(0.058g,0.24mmol)/四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液升温回流并搅拌7-8小时。反应液冷却至10℃后加入氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干过柱后得0.83g中间体5(收率：70％)。
第六步：
将中间体5(1.0g,1.99mmol)和盐酸/甲醇(2M,20mL)在室温下搅拌过夜，旋干得0.39g产物(收率：95％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.81(brs,1H),4.13(d,J＝1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.02(dd,J＝10.8Hz,2Hz,1H),1.89-1.86(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)。
实施例2：
Figure BDA0003747735900000081
第一步：
将原甲酸三乙酯(296.4g,2mol)、L-焦谷氨酸(258.2g,2.0mol)和氯化锌(0.2g,1.5mmol)和BPh3(24.2g,0.1mol)混合溶液回流反应3小时，反应结束，加入环丁砜后直接减压蒸馏得到379.09g中间体1(收率：82％)。
第二步：
将中间体1(10g,43.26mmol)/乙腈(90mL)溶液冷却至0℃，将Boc2O(9.44g,43.26mmol)/乙腈(50mL)慢慢滴加到反应液中。然后加入碳酸钾(5.98g,43.26mmol)，室温搅拌3小时后，加入水和乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析得到13.91g中间体2(收率：97％)。
第三步：
将氢化钾(16g,120mmol,30％)加入苯甲砜(9.35g,60mmol)和中间体2(16.57g,50mmol)/四氢呋喃(300mL)溶液中，室温搅拌2小时后，加入稀磷酸和二氯甲烷萃取，有机相旋干，柱层析得到14.66g中间体3(收率：89％).
第四步：
将三异丙基亚砜四氟硼酸盐(6.07g,23mmol)在0℃下加入氢化钠(920mg,23mmol,60％)/DMF(70mL)溶液中，反应液搅拌10分钟，中间体3(6.32g,19.2mmol)/DMF(35mL)溶液慢慢滴加到反应液中，反应液慢慢升温至室温并搅拌过夜。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，柱层析得到5.85g中间体4(收率：82％)。
第五步：
在氮气保护下，0℃下，将1M硼烷-四氢呋喃溶液(30mL,30mmol)慢慢加入中间体4(0.87g,2.35mmol)和BPh3(0.058g,0.24mmol)/四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液升温回流并搅拌7-8小时。反应液冷却至10℃后加入氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，柱层析得到0.67g中间体5(收率：80％)。
第六步：
将中间体5(1.0g,2.80mmol)和盐酸/甲醇(2M,20mL)在室温下搅拌过夜，旋干得0.55g产物(收率：95％)。
实施例3：
Figure BDA0003747735900000101
第一步：
将原甲酸三甲酯(212.24g,2mol)、L-焦谷氨酸(258.2g,2mol)和氯化锌(0.2g,1.5mmol)和BPh3(24.2g,0.1mol)混合溶液回流反应3小时，反应结束，加入环丁砜后直接减压蒸馏得到321.66g中间体1(收率：85％)。
第二步：
将中间体1(10g,52.88mmol)/乙腈(40mL)溶液冷却至0℃，将溴苄(9.04g,52.88mmol)/乙腈(50mL)慢慢滴加到反应液中。然后加入碳酸钾(7.31,52.88mmol)，室温搅拌3小时后，加入水和乙酸乙酯萃取，旋干，过柱得11.52g中间体2(收率：78％)。
第三步：
将氢化钾(16g,120mmol,30％)加入苯甲砜(9.35g,60mmol)和中间体2(13.97g,50mmol)/四氢呋喃(300mL)溶液中，室温搅拌2小时，加入稀磷酸和二氯甲烷萃取，有机相旋干，过柱得10.95g中间体3(收率：79％)。
第四步：
将三异丙基亚砜四氟硼酸盐(6.07g,23mmol)在0℃下加入氢化钠(920mg,23mmol,60％)/DMF(70mL)溶液中，反应液搅拌10分钟后，中间体3(5.32g,19.2mmol)/DMF(35mL)溶液慢慢滴加到反应液中，反应液慢慢升温至室温并搅拌过夜。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，过柱得5.03g中间体4(收率：82％)。
第五步：
在氮气保护下，0℃下，将三氟化硼-四氢呋喃溶液(48.83g,0.35mol)加入硼氢化钠(9.84g,0.26mol)/四氢呋喃(140mL)溶液。反应液升温至室温并搅拌3小时，将中间体4(18.52g,0.058mol)和BPh3(0.58g，2.4mmol)/四氢呋喃(10mL)溶液加入反应液并50-60℃下搅拌3小时。反应液冷却至10℃后加入氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干后加入甲醇溶解，在氮气保护下，加入钯碳，反应液在氢气下50℃搅拌反应2小时，然后过滤旋干得到的粗品直接用于下一步。
第六步：
将上述中间体5粗品(1.0g,3.27mmol)和盐酸/甲醇(2M,20mL)在室温下搅拌过夜，旋干得0.49g产物(收率：73％)。
实施例4：
Figure BDA0003747735900000121
第一步：
将原甲酸三甲酯(0.64kg,6mol)、L-焦谷氨酸(0.77kg,6mol)和氯化锌(2.04g,15mmol)和B(C6F5)3(51.20g,0.1mol)混合溶液回流反应3小时，反应结束，加入环丁砜后直接减压蒸馏得到1.0kg中间体1(收率：88％)。
第二步：
将中间体1(10g，52.88mmol)/乙腈(40mL)溶液冷却至0℃，将Boc2O(11.54g,52.88mmol)/乙腈(50mL)慢慢滴加到反应液中。然后加入碳酸钾(8.77g,63.45mmol)，室温搅拌3小时后，加入水和乙酸乙酯萃取，旋干，过柱得14.84g中间体2(收率：97％)。
第三步：
将氢化钾(16g,120mmol,30％)加入苯甲砜(9.35g,60mmol)和中间体2(14.47g,50mmol)/四氢呋喃(300mL)溶液中，室温搅拌2小时后，加入稀磷酸和二氯甲烷萃取，有机相旋干，过柱得13.07g中间体3(收率：91％)。
第四步：
将三异丙基亚砜四氟硼酸盐(6.07g,23mmol)在0℃下加入氢化钠(920mg,23mmol,60％)/DMF(70mL)溶液中，反应液搅拌10分钟，中间体3(5.52g,19.2mmol)/DMF(35mL)溶液慢慢滴加到反应液中，反应液慢慢升温至室温并搅拌过夜。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，过柱得5.63g中间体4(收率：89％)。
第五步：
在氮气保护下，0℃下，将1M硼烷-四氢呋喃溶液(30mL,30mmol)慢慢加入中间体4(0.77g,2.35mmol)和BPh3(0.058g,0.24mmol)/四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液升温回流并搅拌7-8小时。反应液冷却至10℃后加入氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层旋干过柱后得0.67g中间体5(收率：91％)。
第六步：
将中间体5(1.0g,3.17mmol)和盐酸/甲醇(2M,20mL)在室温下搅拌过夜，旋干得0.61g产物(收率：93％)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003747735890000011
包括以下步骤：以L-焦谷氨酸为原料，经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应、还原反应和脱保护成盐反应，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步操作为，L-焦谷氨酸与原甲酸三酯在路易斯酸催化剂下反应，得到化合物1。
3.根据权利要求2所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三苯酯等；路易斯酸催化剂选自ZnCl2、BPh3、B(OCH2CF3)3、B(C6F5)3中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步操作为，化合物1与Boc2O或卤化苄，在催化剂存在下有机溶剂中反应，得到化合物2。
5.根据权利要求4所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚；化合物1与Boc2O或卤化苄摩尔比为1:1-1.5；催化剂选自DMAP或K2CO3。
6.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步操作为，化合物2与苯甲砜在有机溶剂中，加入去质子试剂反应，得到化合物3。
7.根据权利要求6所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：去质子试剂选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂或LDA；有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚；化合物2、苯甲砜与去质子试剂摩尔比为1:1-1.6:1.5-2.5。
8.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第四步操作为，化合物3与三异丙基亚砜四氟硼酸盐在极性非质子溶剂中，加入去质子试剂反应，生成环丙烷化合物4。
9.根据权利要求8所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：极性非质子溶剂选自DMSO、DMF、二氧六环或NMP；去质子试剂选自氢化钠或氢化钾；化合物3、去质子试剂与三异丙基亚砜四氟硼酸盐摩尔比为1:1.1-2:1-1.8。
10.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第五步操作为，化合物4在BPh3或B(C6F5)3催化下，与硼烷发生还原反应，得到化合物5；第六步操作为，将化合物5在酸性条件下，醇类溶剂中脱保护，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐。
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