CN112812033B - 一种奥司他韦的新合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥司他韦的新合成方法，该方法以化合物(E)‑2‑(2‑硝基乙烯基)异吲哚啉‑1,3‑二酮与丙酮酸乙酯为起始原料，在硫脲催化剂催化的条件下，发生Michael加成反应，得到相应的Michael加成产物；之后Michael加成产物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦发生一锅内的Wittig反应与Henry反应得到关环产物；之后关环产物与三氯乙腈中间体形成醚化产物，经还原、乙酰化、脱保护，得到奥司他韦。本发明的反应路线六步且每步反应所用的原料都是易得的且不昂贵，操作简单，并且每步反应收率较高，在整个合成过程之中并没有重金属和叠氮化合物的使用，是绿色和安全的，可应用于工业生产。

Description

一种奥司他韦的新合成方法
技术领域
本发明涉及一种奥司他韦的新合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，1996首次合成，罗氏公司开发后于1999年在瑞士上市，2002年在中国市场推出，在2003年抗击非典型肺炎时具有一定药物活性，其很快成为了世界卫生组织和我国防控流感的重要储备药物。奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名称为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下式所示。到目前为止，奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称特敏福或达菲)是世界公认的抗击禽流感最有效的药物，因此，它的合成与工业化是非常重要的。
Figure BDA0002927506320000011
目前，现有技术中，奥司他韦的制备方法主要有以下几种：
美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发的合成路线是利用莽草酸作为原料，其合成路线如下：先从莽草酸出发，经氯化亚砜乙酰化，与乙醇发生酯化反应，缩酮保护，羟基保护，缩酮交换，选择性还原，分子内环氧化，再将环氧中间体叠氮开环，氨基乙酰化和叠氮还原得到奥司他韦。含有氨基的药物中氨基很容易被氧化，常常用酸将氨基质子化做成盐酸盐或者硫酸盐磷酸盐等来增加其稳定性，所以奥司他韦往往被做成其磷酸盐的形式，商品名称其为达菲，反应过程描述为如下合成路线1。
Figure BDA0002927506320000021
上述合成路线1的优点是操作相对简单，已经实现工业化，缺点是这条路线对于奥司他韦而言需要11步反应，总收率仅为20％，反应步骤长，原料莽草酸是从天然产物(一种盛产于东南亚的中药-八角)中提取的，由于八角的产能有限，所以奥司他韦的合成产能也受到限制，无法满足大规模的需求，尽管Roche公司再后来对工艺进行了不断地改进，但是其仍然不能显著提高反应的产率，此外，易爆原料NaN3的使用也存在一定的安全隐患。因此发展以简单安全的化工原料去合成奥司他韦的方法是亟待解决的问题。
2006年E.J.Corey等人(J.Am.Chem.Soc.2006,128,6310-6311)报道了手性噁唑硼烷催化下不对称的Diels-Alder反应以全合成奥司他韦，他们以1，3-丁二烯为原料合成了奥司他韦。反应经不对称Diels-Alder反应、酯的氨解、碘催化的分子内酰胺化、氨基保护、碱催化下消除、自由基反应、碱催化下共轭消除、双键加成、分子内环酰胺化以及在Lewis酸催化下的三元环酰胺开环得到了奥司他韦，反应过程描述为如下合成路线2。但是，该路线反应步骤长,相对产率并不是特别高，而且使用了复杂的手性噁唑硼烷催化剂，因此在工业应用上具有较大的局限性。
Figure BDA0002927506320000031
2009年日本Hayashi教授报道了一种手性脯氨酸衍生物催化的奥司他韦一锅法的合成路线，他们实现了一锅法的四步化学反应，实现了较高的奥司他韦合成收率，达到了57％。但是其采用了昂贵的且不易得到的有机小分子脯氨酸催化剂，目前也只能局限于实验室的合成，很难达到工业化，而且在这条合成路线中，仍然需要使用易爆试剂叠氮化钠，这些因素限制了其在工业生产中的应用，反应过程描述为如下合成路线3。
Figure BDA0002927506320000041
2010年马大为教授团队(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,4656-4660)使用二萘基取代的手性脯氨酸催化剂，实现了奥司他韦的全合成，仅需要五步反应，反应过程描述为如下合成路线4。该方法避免了易爆试剂叠氮化钠的使用，这条合成路线是目前最短的，但是原料以及催化剂简单易得的合成方法仍然有待于进一步开发。
Figure BDA0002927506320000042
2018年顼浩课题组(J.Am.Chem.Soc.2018,140,10619-10626)以铁催化的烯烃双叠氮化反应作为关键步骤实现了对奥司他韦的全合成，但是这条路线步骤较长并且需要使用叠氮化合物，并且总收率不理想，反应关键步骤描述为如下合成路线5。
Figure BDA0002927506320000051
目前，现有的奥司他韦合成路线的经济性和安全性有待进一步提高。因此开发一种原料简单安全、合成路线短，操作安全简便、成本低的奥司他韦的合成方法是亟待解决的问题。为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种奥司他韦的新合成方法。本发明方法所用原料简单安全、成本低；制备步骤短、操作简单、实用性强。
术语说明：
式Ⅰ化合物：(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉；
式Ⅱ化合物：丙酮酸乙酯；
式Ⅲ-1化合物：1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲；
式Ⅲ-2化合物：(R)-1-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲；
式Ⅲ-3化合物：N-[(1R,2R-2-氨基-1,2-二苯基乙基]苯亚磺酰胺；
式Ⅲ-4化合物：1-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲；
式Ⅲ-5化合物：3-((1R,2R)-氨基-1,2-二苯二乙基)-4-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮；
式Ⅳ化合物：4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯；
式Ⅴ化合物：(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯；
式Ⅴ-1化合物：(3S,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯；
式Ⅵ化合物：三氯乙腈中间体，化学名称为：3-戊基三氯乙酰亚胺酸酯；
式Ⅶ化合物：(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-4-硝基-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯；
式Ⅷ化合物：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
室温：具有本领域公知含义，指25±5℃。
本发明的技术方案如下：
一种奥司他韦的新合成方法，包括步骤如下：
(1)于溶剂A中，在氢键催化剂与酸性催化剂1作用下，使式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物经Michael加成反应制备式Ⅳ化合物；
Figure BDA0002927506320000061
(2)于溶剂B中，通过使式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦经一锅法的Wittig反应与Henry反应制备式Ⅴ化合物；
Figure BDA0002927506320000062
(3)于溶剂C中，酸性催化剂2作用下，使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经亲核取代反应构筑醚键，制备式Ⅶ化合物；
Figure BDA0002927506320000071
(4)于溶剂D中，通过使式Ⅶ化合物与二水合二氯化亚锡经硝基还原反应得到还原产物；于溶剂E中，三乙胺作用下，使还原产物与酰化试剂经酰化反应得到式Ⅷ化合物；
Figure BDA0002927506320000072
(5)将式Ⅷ化合物经脱保护反应制得奥司他韦。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂A为无水二氯甲烷或无水甲苯；所述溶剂A的体积与式Ⅰ化合物的摩尔数之比为6-15mL:1mmol。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的氢键催化剂为式Ⅲ-1所示化合物、式Ⅲ-2所示化合物、式Ⅲ-3所示化合物、式Ⅲ-4所示化合物、式Ⅲ-5所示化合物中的一种：
Figure BDA0002927506320000073
根据本发明，所述的氢键催化剂可市购，或参考文献Liu,Y.；Kang,T.R.；Liu,Q.Z.；Chen,L.M.；Wang,Y.C.；Liu,J.；Xie,Y.M.；Yang,J.L.；He,L.Org.Lett.2013,15,6090-6093；或Galzerano,Patrizia；Bencivenni,Giorgio；Pesciaioli,Fabio；Mazzanti,Andrea；Giannichi,Berardino；Sambri,Letizia；Bartoli,Giuseppe；Melchiorre,Paolo,Chem.Eur.J,2009,15,7846-7849；或Didaskalou,Christos；Kupai,Jozsef；Cseri,Levente；Barabas,Julia；Vass,Elemer；Holtzl,Tibor；Szekely,Gyorgy,ACS Catalysis,2018,8,7430-7438制备。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的氢键催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.01-0.2:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的酸性催化剂1为乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、苯乙酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对氨基苯甲酸或对氯苯甲酸，进一步优选为乙酸；所述酸性催化剂1与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.1-0.6:1，进一步优选为0.2-0.4:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1-2，进一步优选为1:1.5；所述的式Ⅰ化合物的制备方法参见文献：D.W.Ma et al，Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,4656-4660。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述Michael加成反应温度为25-35℃，进一步优选为25℃；所述Michael加成反应时间为12-24h，进一步优选为15-20h。
根据本发明优选的，步骤(1)中式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物经Michael加成反应制备式Ⅳ化合物的步骤包括：将式Ⅰ化合物溶于75-85％的溶剂A中；将式Ⅱ化合物溶于剩余的溶剂A中，得到式Ⅱ化合物溶液，将所得式Ⅱ化合物溶液加入含式Ⅰ化合物体系中，之后加入氢键催化剂和酸性催化剂1，在25-35℃下进行反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述反应在氩气氛围下进行。
根据本发明优选的，步骤(1)中式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物反应所得反应液的后处理方法如下：将所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得产物利用硅胶柱层析提纯得到式Ⅳ化合物；所述的硅胶为200-300目硅胶；所述柱层析的洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯:二氯甲烷＝4:1:1的混合溶剂，或体积比石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合溶剂。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的溶剂B为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水甲苯；所述溶剂B的体积与式Ⅳ化合物的摩尔数之比为10-30mL:1mmol。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦的摩尔比为1:1-1.5；所述的(甲酰基亚甲基)三苯基膦分两批加入反应体系，加入时间间隔为4-6分钟；(甲酰基亚甲基)三苯基膦分批加入可以使其完全溶解，并且避免叶立德自身发生反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的Wittig反应与Henry反应的温度为20-60℃，反应时间为4-15h；所述反应在氩气氛围下进行。
根据本发明，步骤(2)中式Ⅳ化合物经一锅法的Wittig反应与Henry反应，得到式Ⅴ化合物及其差向异构体，所述差向异构体的结构式如式Ⅴ-1所示：
Figure BDA0002927506320000091
根据本发明优选的，步骤(2)中式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦反应所得反应液的后处理方法如下：将反应液减压蒸馏除去溶剂，经第一次硅胶柱层析分离提纯得到式Ⅴ化合物及其差向异构体Ⅴ-1的混合物，之后将上述混合物经第二次硅胶柱层析分离得到式Ⅴ化合物；
进一步优选的，所述的第一次硅胶柱层析用硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂；
进一步优选的，所述的第二次硅胶柱层析用硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比氯仿：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的溶剂C为无水二氯甲烷；所述溶剂C的体积与式Ⅴ化合物的摩尔数之比为40-60mL:1mmol。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的酸性催化剂2为三氟甲磺酸；所述的酸性催化剂2与式Ⅴ化合物的摩尔比为5-20:1，进一步优选为8-15:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1:40-60，进一步优选为1:45-55。
根据本发明优选的，步骤(3)中制备式Ⅶ化合物的步骤为：将式Ⅴ化合物加入溶剂C中，之后加入式Ⅵ化合物，加热至50℃回流，加入酸性催化剂2进行反应；所述反应在氩气氛围下进行。
根据本发明，所述的式Ⅵ化合物的制备参考文献：J.Am.Chem.Soc.2018,140,10619-10626。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的亲核取代反应温度为50℃，亲核取代反应时间为8-10h。
根据本发明优选的，步骤(3)中制备式Ⅶ化合物所得反应液的后处理方法为：将反应体系降至0℃，搅拌条件下加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤除去固体杂质，将滤液用二氯甲烷萃取，之后将所得二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，之后除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行提纯，得到式Ⅶ化合物；所述硅胶柱层析用硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的溶剂D为四氢呋喃与蒸馏水的混合溶剂，所述混合溶剂中四氢呋喃与蒸馏水的体积比为6-10:1，进一步优选为8:1；所述溶剂D的体积与式Ⅶ化合物的摩尔数之比为10-30mL:1mmol。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的式Ⅶ化合物与二水合二氯化亚锡的摩尔比为5-15:1，进一步优选为8-12:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的硝基还原反应温度为40-60℃，进一步优选为50℃；硝基还原反应时间为18-36h，进一步优选为20-24h；所述反应在氩气氛围下进行。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的硝基还原反应所得反应液的后处理方法为：将反应液冷却至室温，利用饱和碳酸氢钠溶液将反应淬灭，过滤，将所得滤液分液，将水相用乙酸乙酯萃取，之后将所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到还原产物。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的溶剂E为无水二氯甲烷；所述的酰化试剂为乙酰氯，所述酰化试剂以滴加的方式加入体系中；所述酰化试剂的摩尔数与溶剂E的体积之比1mmol:3-6mL；所述的酰化试剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为2-3:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的三乙胺与酰化试剂的摩尔比为1-1.5:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的酰化反应温度为室温；反应时间为6-10h。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述酰化反应的步骤为：在氩气气氛下，将所得还原产物加入溶剂E中，加入三乙胺，之后降温至-10℃，滴加酰化试剂，滴加完成后，升至室温进行酰化反应，得到式Ⅷ化合物。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述的酰化反应所得反应液的后处理方法为：反应完毕后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，将滤液分液，将水相用二氯甲烷萃取，之后将所得二氯甲烷相用无水硫酸钠进行干燥，除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析提纯，得到白色油状物，即为式Ⅷ化合物；所述硅胶柱层析用的硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比正己烷：乙酸乙酯＝3:1的混合溶剂。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述Ⅷ化合物的脱保护反应参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,4656-4660)；优选的，所述脱保护反应包括步骤：
将式Ⅷ化合物溶解在无水乙醇中，之后加入肼的乙醇溶液，在60-70℃下反应10-15小时，经后处理得到奥司他韦；
进一步优选的，所述的无水乙醇的体积与式Ⅷ化合物的摩尔数之比为10-30mL:1mmol。
进一步优选的，所述的肼的乙醇溶液中肼的浓度为0.5-1.5mol/L，所述肼的乙醇溶液中肼与式Ⅷ化合物的摩尔比为4-6:1；
进一步优选的，所述的脱保护反应所得反应液的后处理方法为：反应完毕后，向反应液中加入乙醚析出沉淀，之后过滤，将所得滤液除去溶剂，之后将所得产物用硅胶柱层析提纯，得到黄色油状物，即为奥司他韦；所述硅胶柱层析用的硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比二氯甲烷：甲醇＝5:1的混合溶剂。
本发明方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002927506320000111
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明的奥司他韦的合成方法，以化合物(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(选用邻苯二甲酰基作为氨基的保护基)与丙酮酸乙酯为起始原料，在硫脲催化剂催化的条件下，发生Michael加成反应，得到相应的Michael加成产物；之后Michael加成反应产物与2-(三苯基膦)乙醛发生一锅内的Wittig反应与Henry反应得到关环产物；之后利用三氯乙腈中间体与关环产物中的羟基作用形成醚，将3-戊基成功引入到关环产物中；之后只需要进行一些简单的还原，将硝基还原为氨基，乙酰化最后脱保护可以高效的得到奥司他韦产物。本发明中关键反应为在硫脲催化剂催化的条件下，化合物(E)-2-(2-硝基)异吲哚啉-1,3-二酮(选用邻苯二甲酰基作为氨基的保护基)与丙酮酸乙酯发生的Michael加成反应，结构式Ⅳ所示化合物、结构式Ⅴ所示化合物、结构式Ⅵ所示化合物、结构式Ⅶ所示化合物为新化合物。相较于之前的合成路线，本发明的合成路线只有六步且每步反应所用的原料都是易得的且不昂贵，操作简单，并且每步反应都有较高的收率，在整个合成过程之中并没有重金属和叠氮化合物的使用，是绿色和安全的。
2、本发明从简单廉价、方便易得的原料出发，经过Michael加成反应，Wittig反应与Henry反应关环，在经过醚键的构筑与硝基还原保护，乙酰化反应，再脱去邻苯二甲酰保护基，以五步成功合成出奥司他韦，省去了多步合环、开环、脱保护的步骤，缩短了总的反应步数，同时制备工艺条件温和，操作简单，因此本发明的奥司他韦合成路线可以进一步的中试放大以及应用于工业生产，并且本发明中所使用的手性催化剂的制备并不困难，其他中间体的原料只需要通过最基本的工业原料就可以合成，大大的提高了合成的利用效率，此外，在本发明中，并没有使用到重金属，因此运用本发明合成出的奥司他韦可以有效避免重金属残留。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
氢键催化剂N-[(1R,2R-2-氨基-1,2-二苯基乙基]苯亚磺酰胺(Ⅲ-3催化剂)大赛璐药物手性技术(上海)有限公司有售，CAS号：603996-85-6。
制备例1
氢键催化剂1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-1)的制备方法，包括步骤：
将(1R,2R)-1,2-环己二胺(910.0mg,8.0mmol)加入40mL无水四氢呋喃中，之后在0℃，搅拌条件下，向体系中滴加3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯(1.46mL,8.0mmol)，滴加时间为45分钟；滴加完毕后，升至室温，在室温下搅拌反应4h，减压蒸馏除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为100:1～20:1；
得到白色片状固体产物(2.81g，收率91％)，即为1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-1)。参考文献：Liu,Y.；Kang,T.R.；Liu,Q.Z.；Chen,L.M.；Wang,Y.C.；Liu,J.；Xie,Y.M.；Yang,J.L.；He,L.Org.Lett.2013,15,6090-6093。
反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000121
制备例2
氢键催化剂(R)-1-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-2)的制备方法，包括步骤：
在氩气气氛下，将(R)-(+)-1,1'-联-2-萘胺(610.0mg，2.16mmol)加入到9mL干燥的CH2Cl2中，然后在0℃搅拌条件下向上述体系中滴加3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯(329.0mg，1.8mmol)，滴加时间为45分钟；滴加完毕后，升至室温，在室温下搅拌反应4小时；反应完成后减压蒸馏除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂，得到淡黄色固体产物(590.0mg，收率为63％)，即为(R)-1-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-2)。参考文献：Galzerano,Patrizia；Bencivenni,Giorgio；Pesciaioli,Fabio；Mazzanti,Andrea；Giannichi,Berardino；Sambri,Letizia；Bartoli,Giuseppe；Melchiorre,Paolo,Chem.Eur.J,2009,15,7846-7849。
反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000131
制备例3
氢键催化剂1-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-4)的制备方法，包括步骤：
将(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺(910.0mg,8.0mmol)加入到10mL四氢呋喃中，之后在0℃搅拌条件下滴加3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯(1.46mL,8.0mmol)，滴加时间为45分钟；滴加完毕后，将反应体系升至室温，室温下搅拌反应4h；将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为30:1～20:1，得到白色片状固体(2.23g，收率83％)，即为1-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-4)。参考文献：Galzerano,Patrizia；Bencivenni,Giorgio；Pesciaioli,Fabio；Mazzanti,Andrea；Giannichi,Berardino；Sambri,Letizia；Bartoli,Giuseppe；Melchiorre,Paolo,Chem.Eur.J,2009,15,7846-7849。
反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000132
制备例4
氢键催化剂3-((1R,2R)-氨基-1,2-二苯二乙基)-4-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(Ⅲ-5)的制备方法，包括步骤：
将(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺(223.0uL,1.0mmol)加入单方酰胺(3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮)(339.0mg，1.0mmol)中，在室温下搅拌反应，TLC监测直到(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺反应完全；反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，所得产物通过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂，得到白色固体产物(226.0mg，收率43％)，即为3-((1R,2R)-氨基-1,2-二苯二乙基)-4-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(Ⅲ-5)。参考文献：Didaskalou,Christos；Kupai,Jozsef；Cseri,Levente；Barabas,Julia；Vass,Elemer；Holtzl,Tibor；Szekely,Gyorgy,ACS Catalysis,2018,8,7430-7438。
反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000141
制备例5
(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：
(1)将硝基甲烷(69.4mL，1.25mol)，原甲酸三乙酯(83.3mL，0.50mol)，N-甲基苯胺(40.7mL，0.375mol)和对甲苯磺酸TsOH(2.0g，0.01mol)加入500mL圆瓶中，90℃下回流反应7小时；反应完成后，将反应混合物在真空下干燥，之后用石油醚洗涤干燥后所得粗残余物，将洗涤后所得产物通过氧化铝柱纯化，用二氯甲烷洗脱；将柱层析所得产物使用甲苯/石油醚重结晶进一步纯化产物，甲苯的加入量使产柱层析纯化所得产物恰好完全溶解，甲苯与石油醚的体积比为1:2-5，得到黄色晶体产物(41.3g，62％)。
本步骤的反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000142
(2)将步骤(1)得到的黄色结晶产物(10.0g，0.05mol)溶于40mL氯仿中，加入100mL的7.0mol/L氨的MeOH溶液，将所得混合物在-10℃搅拌过夜，反应11小时；反应完成后，真空蒸发除去溶剂，残余物用体积比石油醚：乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂进行洗涤，以除去N-甲基苯胺；将洗涤所得产物用氯仿中重结晶，得到深红色固体(3.56g，72％)，为(Z)-2-硝基乙烯-1-胺。
本步骤的反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000151
(3)将(Z)-2-硝基乙烯-1-胺(3.5g，40.0mmol)加入160mL CH2Cl2中，之后加入三乙胺TEA(22.2mL，160.0mmol)，搅拌15分钟，之后降温至0℃，在0℃下一次性加入邻苯二甲酰氯(5.8mL，40.0mmol；Energy Chemical有售)；将所得溶液升温至室温，然后在室温下搅拌反应48小时；反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，为深黄色固体，之后分别用蒸馏水和10mL CH2Cl2洗涤，得到浅黄色固体产物(7.8g，90％)，即为(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉(Ⅰ)。
本步骤的反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000152
制备例6
3-戊基三氯乙酰亚胺酸酯(Ⅵ)的制备方法，包括步骤：
将3-戊醇(4.4g，50.0mmol)加入10mL无水Et2O中，得到3-戊醇的乙醚溶液；在氩气气氛下，将NaH(0.2g，8.3mmol)加入8mL乙醚中，得到NaH乙醚悬浮液，之后将3-戊醇的乙醚溶液滴加至NaH乙醚悬浮液中，滴加时间为10min；滴加完成后，在室温下搅拌10min，得到混合溶液；在氩气气氛下，-5℃条件下，将上述混合溶剂滴加到三氯乙腈(7.5mL，75.0mmol)的乙醚(10mL)溶液中，滴加时间为20min；滴加完成后，将反应体系升温至室温，搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸馏除去溶剂后，向所得残余物中加入10mL MeOH与正己烷的混合溶剂(MeOH与正己烷的体积比为1:19)，搅拌1min，析出沉淀，将其滤出并用冷正己烷洗涤，收集滤液，将滤液减压蒸馏除去溶剂，得到浅棕色油状的3-戊基三氯乙酰亚胺酸酯(8.0g，68％)。
反应方程式如下：
Figure BDA0002927506320000153
实施例中所用的氢键催化剂Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-4、Ⅲ-5、(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉(Ⅰ)、三氯乙腈中间体即3-戊基三氯乙酰亚胺酸酯(Ⅵ)分别由制备例1-6制备得到。
实施例1
一种奥司他韦的新合成方法，包括步骤如下：
(1)将(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉(Ⅰ)(1.08g，5.0mmol)加入100mL圆底烧瓶中，抽真空充氩气保护，加入40mL无水二氯甲烷将其溶解；将丙酮酸乙酯(Ⅱ)(0.87g，7.5mmol)溶解在10mL无水二氯甲烷中，在搅拌条件下将其逐滴滴加到反应体系中，滴加完毕后将氢键催化剂1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-1)(192.0mg，0.5mmol)加入反应体系中，并加入酸性催化剂1乙酸(81.0uL，1.5mmol)，在25℃条件下搅拌反应18h，通过薄层色谱检测反应完毕；之后将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得产物使用硅胶(200-300目)柱层析提纯，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝4:1:1的混合溶剂，得到白色固体4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)(基于已经转化的原料产率，726.0mg，68％)，回收(E)-2-(2-硝基乙烯基)异吲哚啉(Ⅰ)(410.0mg，38％)。
所得产物Ⅳ的表征数据为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.52-3.72(m,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.82(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),5.44-5.52(m,1H),7.76(dd,J＝5.6,2.8Hz,2H),7.86(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H)；
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ13.9,39.1,43.8,53.5,63.2,74.4,76.7,123.8,131.3,134.6,159.7,167.3,189.9；
HRMS(ESI):Cacl.M:334.0801,[M+H]+:335.0879,Found:335.0874。
Figure BDA0002927506320000161
(2)4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)(501.0mg，1.5mmol)加入100mL圆底烧瓶中，抽真空充氩气，加入30mL无水四氢呋喃将其溶解，在搅拌条件下将(甲酰基亚甲基)三苯基膦(547.0mg，1.8mmol)平均分两批加入反应体系中，间隔5min，之后在25℃条件下搅拌反应12h，利用薄层色谱检测反应完毕。反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析提纯，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂，得到一对白色差向异构体(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ)和(3S,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ-1)混合物(389.0mg，72％)；之后再次利用硅胶(200-300目)柱层析将差向异构体分离，洗脱剂为体积比氯仿：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂，得到(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ)，淡黄色固体(188.0mg,33％,78％ee)，以及差向异构体苍白色固体(3S,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ-1)(201.0mg,39％,77％ee)。
所得(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ)的表征数据为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.50-2.10(brs,1H),2.82(dd,J＝18.0,6.0Hz,2H),3.13-3.23(m,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.85-4.89(m,1H),4.98(td,J＝11.3,6.1Hz,1H),5.12-5.18(m,1H),5.55(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),6.87(s,1H),7.76(dd,5.5,3.0Hz,2H),7.86(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H)；
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ14.15,28.1,47.2,61.5,70.1,77.2,88.0,123.8,129.5,131.3,134.6,136.7,164.8；
HRMS(ESI):Cacl.M：360.0958，[M+H]+:361.1036,Found:361.1038。
(3S,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ-1)的表征数据：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.30(t,J＝7.1,3H),2.53-2.62(brs,1H),2.94-3.00(m,2H),4.23(q,J＝7.1,2H),5.06-5.13(brs,1H),5.20-5.30(m,1H),5.74(dd,J＝12.1,4.1,1H),6.99-7.03(m,1H),7.75(dd,J＝8.5,3.1,2H),7.86(dd,J＝5.5,3.1,2H)；
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.23(t,J＝7.1,3H),2.73(ddd,J＝17.2,11.0,1.7,1H),2.83(dd,J＝18.1,6.0,1H),4.16(q,J＝7.1,2H),4.87-4.93(m,1H),5.05(td,J＝11.1,6.2Hz,1H),5.75(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),6.23(d,J＝2.9Hz,1H),6.84(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.84-7.94(m,4H)；
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):14.0,28.3,43.0,60.8,65.0,84.3,123.4,129.6,131.0,134.8,135.4,165.0,167.5；
HRMS(ESI):Cacl.M:360.0958,[M+H]+:361.1036,Found:361.1038。
Figure BDA0002927506320000171
(3)将(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ)(108.0mg，0.3mmol)加入50mL二口圆底烧瓶中，并加装球形冷凝管，之后将整个反应体系抽真空充氩气，加入15mL无水二氯甲烷将其溶解；将新制的三氯乙腈中间体(Ⅵ)(1.74g,7.5mmol)直接加入反应体系中，升温至50℃下开始回流，待回流开始后将三氟甲磺酸(450.0mg，3.0mmol)加入反应体系中，反应2h后利用薄层色谱监测式Ⅴ化合物反应情况，并向其中补加三氯乙腈中间体(Ⅵ)(1.74g，7.5mmol)，利用薄层监测反应情况，6.5h后监测到式Ⅴ化合物消耗完毕。反应完成后，将反应体系降至0℃，搅拌条件下加入15mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤除去固体杂质，将滤液用二氯甲烷萃取(10mL×4)，将所得二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸馏除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析(硅胶200-300目，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂)提纯，得到淡黄色油状物(86.0mg，71％)；
淡黄色油状物中混有10％如结构式A所示化合物(通过1H NMR对其结构与比例进行相应鉴定)的异构化产物。
淡黄色油状物的表征数据如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.80(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.50(m,4H),2.79(dd,J＝17.7,6.0Hz,1H),3.12-3.23(m,1H),3.34(quintet,J＝11.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.85-4.90(m,1H),4.95(td,J＝11.3,6.1Hz,1H),5.55(dd,J＝12.1,8.9Hz,1H),6.86(s,1H),7.75(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.86(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H)；
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ9.4,14.2,26.2,28.1,47.7,61.4,75.2,82.5,87.1,123.8,129.0,131.4,134.5,136.0,165.0
HRMS(ESI):Cacl.430.1740,[M+H]+:431.1818,[M+NH4]+:448.2084,Found:431.1820,448.2079。
上述数据表明该淡黄色油状物为(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-4-硝基-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅶ)与异构体(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-4-硝基-3-(戊基-2-基)氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(A)。
Figure BDA0002927506320000181
(4)向烘干的10mL Schlenk管中加入90％的(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-4-硝基-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅶ)与10％异构体(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-4-硝基-3-(戊基-2-基)氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(A)的混合物(80.0mg，0.186mmol)，抽真空充氩气，加入3mL体积比THF：H2O＝8:1的混合溶剂，磁力搅拌下加入二水合二氯化亚锡(420.0mg，1.86mmol)，在50℃条件下反应24h；反应完成后，将反应液冷却至室温，利用15mL饱和碳酸氢钠溶液将反应淬灭，抽滤后，将所得滤液分液，将水相用乙酸乙酯萃取(4×40mL)萃取，之后合并乙酸乙酯相，将乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到还原产物。
向烘干的10mL Schlenk管中加入全部制备得到的还原产物，之后抽真空充氩气，加入2mL无水二氯甲烷将其溶解，加入三乙胺(56.5mg,0.558mmol)，将反应体系降温至-10℃，磁力搅拌下，逐滴滴加新蒸无水乙酰氯(36.5mg,0.465mmol)，加入完毕后，升温至室温反应8h，利用薄层色谱监测反应完毕。反应完毕后，向体系中加入15mL饱和碳酸氢钠溶液将反应淬灭，过滤，将滤液分液，用二氯甲烷对水相萃取(10mL×3)，之后合并二氯甲烷相，将二氯甲烷相用无水硫酸钠进行干燥，除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析提纯(硅胶200-300目，洗脱剂为体积比正己烷：乙酸乙酯＝3:1的混合溶剂)，得到白色油状物，即为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅷ)(43.0mg,53％)
所得(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅷ)的表征数据如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.87(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.47-1.56(m,4H),1.76(s,3H),2.69(dd,J＝17.5,5.6Hz,1H),3.13-3.25(m,1H),3.31-3.39(m,1H),4.21(q,J＝6.5Hz,2H),4.35-4.42(m,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.86(td,J＝11.3,5.6Hz,1H),5.52(d,J＝7.9,1H),6.84(m,1H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.83(dd,J＝5.2,3.1Hz,2H)；
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ9.3,9.7,14.2,23.3,25.7,26.4,28.4,48.3,53.8,60.1,74.7,81.8,123.4,129.1,134.1,138.1,165.9,168.2,170.3；
HRMS(ESI):Cacl.442.2104,[M+H]+:443.2182,[M+Na]+:465.2002,Found:443.2179,465.1999。
Figure BDA0002927506320000191
(5)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅷ)经脱保护反应制得奥司他韦
10mL烘干的史莱克管加入(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅷ)(22.0mg，0.05mmol)，抽真空充氩气，加入1mL无水乙醇，加入1mol/L的肼的乙醇溶液(250uL，0.25mmol)，在68℃下反应11小时，反应完毕后，向溶液中加入10mL乙醚析出沉淀，抽滤得滤液，弃去沉淀，滤液除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析提纯，得到黄色油状物(13.0mg,86％)，即为奥司他韦；所述硅胶柱层析用的硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比二氯甲烷：甲醇＝5:1的混合溶剂。
所得产物的表征数据如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.88(td,J＝7.4,4.3Hz,6H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.44-1.57(m,4H),1.72-1.88(brs,2H),2.04(s,3H),2.10-2.22(m,1H),2.74(dd,J＝17.8,5.0Hz,1H),3.23(td,J＝10.0,5.3Hz,1H),3.34(quintet,J＝11.3Hz,1H),3.54(m,1H),4.20(m,3H),5.74-5.84(brs,1H),6.79(s,1H)；
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ9.3,9.6,14.2,23.7,25.7,26.3,33.5,49.2,58.9,60.9,74.9,81.7,129.5,137.6,166.4,171.0；
HRMS(ESI):Cacl.312.2049,[M+H]+:313.2127,Found:313.2131；
表明该淡黄色油状物为奥司他韦。
以上各步骤得到奥司他韦总产率可以达到68％×33％×71％×53％×86％＝7.3％。
实施例2
一种奥司他韦的新合成方法如实施例1所述，所不同的是：所述氢键催化剂为(R)-1-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-2)(0.5mmol)，得到4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)的产率为11％。
Figure BDA0002927506320000201
实施例3
一种奥司他韦的新合成方法如实施例1所述，所不同的是：所述氢键催化剂为N-[(1R,2R-2-氨基-1,2-二苯基乙基]苯亚磺酰胺(Ⅲ-3)(0.5mmol)，得到4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)的产率为15％。
Figure BDA0002927506320000211
实施例4
一种奥司他韦的新合成方法如实施例1所述，所不同的是：所述氢键催化剂为1-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(Ⅲ-4)(0.5mmol)，得到4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)的产率为15％。
Figure BDA0002927506320000212
实施例5
一种奥司他韦的新合成方法如实施例1所述，所不同的是：所述氢键催化剂为3-((1R,2R)-氨基-1,2-二苯二乙基)-4-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(Ⅲ-5)(0.5mmol)，得到4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)的产率为31％。
Figure BDA0002927506320000213
实施例6
一种奥司他韦的新合成方法如实施例1所述，所不同的是：步骤(1)中所述丙酮酸乙酯(Ⅱ)的加入量为6mmol，得到4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)的产率为41％。
实施例7
一种奥司他韦的新合成方法如实施例1所述，所不同的是：步骤(2)中将4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-5-硝基-2-氧戊酸乙酯(Ⅳ)(108.0mg，0.30mmol)加入100mL圆底烧瓶中，抽真空充氩气，用30mL无水四氢呋喃将其溶解，在搅拌条件下将(甲酰基亚甲基)三苯基膦(110.0mg，0.36mmol)分两批加入反应体系中，间隔5min；反应混合体系在50℃条件下搅拌4h，利用薄层色谱判断反应完毕，可得(3R,4R,5S)-5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-羟基-4-硝基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(Ⅴ)(32.0mg,30％,90％ee)。

Claims (13)

1.一种奥司他韦的合成方法，包括步骤如下：
(1)于溶剂A中，在氢键催化剂与酸性催化剂1作用下，使式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物经Michael加成反应制备式Ⅳ化合物；
Figure FDA0003372394840000011
(2)于溶剂B中，通过使式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦经一锅法的Wittig反应与Henry反应制备式Ⅴ化合物；
Figure FDA0003372394840000012
(3)于溶剂C中，酸性催化剂2作用下，使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经亲核取代反应构筑醚键，制备式Ⅶ化合物；
Figure FDA0003372394840000013
(4)于溶剂D中，通过使式Ⅶ化合物与二水合二氯化亚锡经硝基还原反应得到还原产物；于溶剂E中，三乙胺作用下，使还原产物与酰化试剂经酰化反应得到式Ⅷ化合物；
Figure FDA0003372394840000014
(5)将式Ⅷ化合物经脱保护反应制得奥司他韦。
2.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中包括以下条件：
a.所述的溶剂A为无水二氯甲烷或无水甲苯；所述溶剂A的体积与式Ⅰ化合物的摩尔数之比为6-15mL:1mmol；
b.所述氢键催化剂为式Ⅲ-1所示化合物、式Ⅲ-2所示化合物、式Ⅲ-3所示化合物、式Ⅲ-4所示化合物、式Ⅲ-5所示化合物中的一种；所述的氢键催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.01-0.2:1；
Figure FDA0003372394840000021
c.所述的酸性催化剂1为乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、苯乙酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对氨基苯甲酸或对氯苯甲酸；所述酸性催化剂1与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.1-0.6:1；
d.所述的式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1-2.0。
3.根据权利要求2所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，所述的酸性催化剂1为乙酸；所述酸性催化剂1与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.2-0.4:1；所述的式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.5。
4.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中包括以下条件：
a.所述Michael加成反应温度为25-35℃；所述Michael加成反应时间为12-24h；
b.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物经Michael加成反应制备式Ⅳ化合物步骤包括：将式Ⅰ化合物溶于75-85％的溶剂A中；将式Ⅱ化合物溶于剩余的溶剂A中，得到式Ⅱ化合物溶液，将所得式Ⅱ化合物溶液加入含式Ⅰ化合物体系中，之后加入氢键催化剂和酸性催化剂1，在25-35℃下进行反应；所述反应在氩气氛围下进行；
c.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物反应所得反应液的后处理方法如下：将所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得产物利用硅胶柱层析提纯得到式Ⅳ化合物；所述的硅胶为200-300目硅胶；所述柱层析的洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝4:1:1的混合溶剂，或体积比石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中包括以下条件：
a.所述的溶剂B为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水甲苯；所述溶剂B的体积与式Ⅳ化合物的摩尔数之比为10-30mL:1mmol；
b.所述的式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦的摩尔比为1:1-1.5；所述的(甲酰基亚甲基)三苯基膦分两批加入反应体系，加入时间间隔为4-6分钟；
c.所述的Wittig反应与Henry反应的温度为20-60℃，反应时间为4-15h；所述反应在氩气氛围下进行。
6.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦反应所得反应液的后处理方法如下：将反应液减压蒸馏除去溶剂，经第一次硅胶柱层析分离提纯得到式Ⅴ化合物及其差向异构体Ⅴ-1的混合物，之后将上述混合物经第二次硅胶柱层析分离得到式Ⅴ化合物；
所述的第一次硅胶柱层析用硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂；
所述的第二次硅胶柱层析用硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比氯仿：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中包括以下条件：
a.所述的溶剂C为无水二氯甲烷；所述溶剂C的体积与式Ⅴ化合物的摩尔数之比为40-60mL:1mmol；
b.所述的酸性催化剂2为三氟甲磺酸；所述的酸性催化剂2与式Ⅴ化合物的摩尔比为5-20：1；
c.所述的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1:40-60。
8.根据权利要求7所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的酸性催化剂2与式Ⅴ化合物的摩尔比为为8-15:1；所述的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1:45-55。
9.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中制备式Ⅶ化合物的步骤为：将式Ⅴ化合物加入溶剂C中，之后加入式Ⅵ化合物，加热至50℃回流，加入酸性催化剂2进行反应；所述反应在氩气氛围下进行；
所述的亲核取代反应温度为50℃，亲核取代反应时间为8-10h；
制备式Ⅶ化合物所得反应液的后处理方法为：将反应体系降至0℃，搅拌条件下加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤除去固体杂质，将滤液用二氯甲烷萃取，之后将所得二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，之后除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行提纯，得到式Ⅶ化合物；所述硅胶柱层析用硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中包括以下条件：
a.所述的溶剂D为四氢呋喃与蒸馏水的混合溶剂，所述混合溶剂中四氢呋喃与蒸馏水的体积比为6-10:1；
b.所述溶剂D的体积与式Ⅶ化合物的摩尔数之比为10-30mL:1mmol；
c.所述的式Ⅶ化合物与二水合二氯化亚锡的摩尔比为5-15:1；
d.所述的硝基还原反应温度为40-60℃；硝基还原反应时间为18-36h；所述反应在氩气氛围下进行；
e.所述的硝基还原反应所得反应液的后处理方法为：将反应液冷却至室温，利用饱和碳酸氢钠溶液将反应淬灭，过滤，将所得滤液分液，将水相用乙酸乙酯萃取，之后将所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到还原产物。
11.根据权利要求10所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述混合溶剂中四氢呋喃与蒸馏水的体积比为8:1；所述的式Ⅶ化合物与二水合二氯化亚锡的摩尔比为8-12:1；所述的硝基还原反应温度为50℃；硝基还原反应时间为20-24h。
12.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中包括以下条件：
a.所述的溶剂E为无水二氯甲烷；所述的酰化试剂为乙酰氯，所述酰化试剂以滴加的方式加入体系中；所述酰化试剂的摩尔数与溶剂E的体积之比1mmol：3-6mL；所述的酰化试剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为2-3:1；
b.所述的三乙胺与酰化试剂的摩尔比为1-1.5:1；
c.所述的酰化反应温度为室温；反应时间为6-10h；
d.所述酰化反应的步骤为：在氩气气氛下，将所得还原产物加入溶剂E中，加入三乙胺，之后降温至-10℃，滴加酰化试剂，滴加完成后，升至室温进行酰化反应，得到式Ⅷ化合物；
e.所述的酰化反应所得反应液的后处理方法为：反应完毕后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，将滤液分液，将水相用二氯甲烷萃取，之后将所得二氯甲烷相用无水硫酸钠进行干燥，除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析提纯，得到白色油状物，即为式Ⅷ化合物；所述硅胶柱层析用的硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比正己烷：乙酸乙酯＝3:1的混合溶剂。
13.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述脱保护反应包括步骤：
将式Ⅷ化合物溶解在无水乙醇中，之后加入肼的乙醇溶液，在60-70℃下反应10-15小时，经后处理得到奥司他韦；
所述的无水乙醇的体积与式Ⅷ化合物的摩尔数之比为10-30mL:1mmol；
所述的肼的乙醇溶液中肼的浓度为0.5-1.5mol/L，所述肼的乙醇溶液中肼与式Ⅷ化合物的摩尔比为4-6：1；
所述的脱保护反应所得反应液的后处理方法为：反应完毕后，向反应液中加入乙醚析出沉淀，之后过滤，将所得滤液除去溶剂，之后将所得产物用硅胶柱层析提纯，得到黄色油状物，即为奥司他韦；所述硅胶柱层析用的硅胶为200-300目硅胶，洗脱剂为体积比二氯甲烷：甲醇＝5:1的混合溶剂。
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