CN101863815A - 顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，该路线以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为不对称催化剂，通过不对称Michael加成反应，氢化和Boc保护反应，氧化和脱保护基反应得到光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本发明的合成方法，具有产率高，立体选择性好，反应条件温和，后处理简便，不需要柱层析纯化，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸衍生物的合成方法，尤其涉及一种3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，制得的产物纯度达到光学异构纯。
背景技术
3-苯基取代脯氨酸是一类非天然的α-氨基酸，是多个活性药物分子的核心片段。顺式3-苯基取代脯氨酸属于构象约束的α-氨基酸，具有多种生理活性，而光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸衍生物已经成为药物化学研究的热点。例如：化合物
作为黑素细胞皮质激素-4受体(MC4R)，其抑制剂具有减轻体重和减少食物摄入的功效，可用于治疗癌症恶化等病症。近期研究表明其抑制剂还具有治疗焦虑和抑郁的功效(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1931)。
3-苯基取代脯氨酸的结构中有两个手性中心，共有四种立体异构体存在。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对3-苯基取代脯氨酸的合成越来越感兴趣，尤其是光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸的立体选择性合成方法，更成为研究的热点领域。
John Y.Chung等(J.Org.Chem.，1990，55，270)中报道了一种光学异构的3-苯基取代脯氨酸的合成方法如下：
该方法先获得产物1-5顺式∶反式为4∶1的混合物，再使用手性辅基诱导的方法获得光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸。此方法路线长，立体选择性差，造成总产率低下，且需要使用化学计量的手性辅基，不利于大规模制备。
JoeA.Tran等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1931)报道了一条类似的合成路线，不同之处在于把顺式和反式异构体从混合物中先分离出来，再以Evans试剂作为手性配体分离出光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸，但是该方法同样不利于大规模制备。
Celine F.Robin等(Tetra.，2002，58，10475)报道了一个使用手性原料合成光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸的方法，具体如下：
但该路线的原料不易获得，且路线中使用了多种危险的试剂，如：氢化锂铝、重氮甲烷和氢化钠等，不利于大规模地、安全地制备。
Hiroaki Gotoh的(Org.Lett.，2009，11，4056)报道了一条立体选择性合成光学异构纯3-苯基取代脯氨酸的路线，具体如下：
该路线以肉桂醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，通过不对称Michael加成反应合成出3-4和3-4’，经后处理可获得3-4和3-4’比例为89∶11的的混合物，再经氢化和保护反应得到化合物3-5，通过氧化反应得到光学异构纯的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。
该路线是迄今为止，较有工业化应用前景的路线，步骤较短，各步反应均容易放大。但该路线也存在一些不足，如：1.3-4和3-4’需要通过柱层析进行分离，不利于大规模操作；2.催化氢化在室温常压下进行氢化反应，反应转化率低，反应时间长；3.中间体3-5需要通过柱层析进行分离，不利于大规模操作；4.从3-5先氧化到醛3-6，再氧化到羧酸3-7，增加了反应步骤，降低了反应产率，不利于大规模的制备。
综上所述，近年来虽然已经有很多关于光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸的合成报道，但都存在难以工业化的不利因素。
发明内容
本发明的目的是提供一种顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，适应于工业化合成光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。
本发明以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，依次经过不对称Michael加成反应、氢化反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保护基等反应步骤后制得光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。
本发明的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，其合成路线如下：
本发明取代的苯丙烯醛结构如下：
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。优选的，酯基选自于碳原子数为C2-C20的直连或支链酯基，更优选的，酯基选自于甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。
本发明顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物结构如下：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。
Michael加成反应是构建碳碳键的重要反应，具有α-活泼氢原子的化合物，在碱的作用下形成负碳离子，此负碳离子可以与α，β-不饱和羰基化合物发生共轭亲核加成，产生负碳离子的亲核试剂，在其亚甲基两侧连接两个吸电子基，如酯基、氰基、羰基等，或者只连一个强吸电子基如硝基等，这些吸电子基团可以帮助容纳负碳离子的负电荷，使得负碳离子稳定，而易于产生。不对称催化的Michael加成反应，是合成众多重要的手性合成子和药物中间体的有效手段，已经成为手性分子合成的重要方法。催化不对称Michael加成反应的有机催化剂主要有脯氨酸及其衍生物、手性咪唑啉酮、手性(硫)脲、金鸡纳碱衍生物等。
本发明的不对称Michael加成反应以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，使用(S)-二苯基脯氨醇的三甲基硅醚衍生物作为不对称催化剂，其合成方法参考(Organic Syntheses，Coll.Vol.9，1998，676)。本发明中，该催化剂用量为0.01-0.5当量，优选为0.1-0.25当量。
硝基乙醇的用量为取代的苯丙烯醛用量的1-10当量，优选2-5当量。
反应加入0.1-2当量的苯甲酸，醋酸锂或氢氧化锂作为添加剂，优选0.2-1当量。
反应结束后加入1-10当量的碳酸氢钠或碳酸钠处理，碳酸氢钠或碳酸钠用量优选2-6当量。处理所得底物在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇之一种或几种的混合有机溶剂中重结晶，即得到光学异构纯的Michael加成反应产物，有机溶剂用量为底物重量的5-100倍，优选为10-50倍。
氢化反应的催化剂选自于钯-碳、氢氧化钯-碳或雷尼镍(Raney-Ni)之一种或几种，用量为底物0.01-1倍重量，优选为0.05-0.5倍重量；反应溶剂选自于甲醇、乙醇、异丙醇之一种或几种，用量为底物重量的1-100倍，优选为10-50倍；氢气压力为15-500psi，优选45-250psi。
Boc保护反应使用的溶剂选自于乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯之一种或几种，其用量为底物重量的1-100倍，优选为10-50倍；反应的催化剂为N，N-二甲基-4-吡啶(DMAP)，用量为底物重量的0.01-1倍，优选为0.1-0.5；反应使用的碱为三乙胺或二异丙基乙胺，用量为底物重量的1-10倍，优选为2-5倍；产物在溶剂中重结晶精制，使用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为100∶1-1∶1，优选50∶1-10∶1，用量为底物的10-100倍，优选为20-40倍。
氧化反应是一个将醇直接氧化到酸的反应，本发明使用溴化钾-四甲基哌啶氧化物-次氯酸钠-亚氯酸钠体系作为氧化剂，溴化钾的用量为底物的0.01-1当量，优选为0.1-0.5当量；四甲基哌啶氧化物的用量为底物的0.01-1当量，优选为0.1-0.5当量；次氯酸钠的用量为底物的1-10倍当量，优选为2-5倍当量；亚氯酸钠的用量为底物1-10倍当量，优选为2-5倍当量。
脱Boc保护反应以氯化氢或三氟醋酸等强酸脱除Boc，得到氨基酸的盐，碱中和后得到光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供一种光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，该路线以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为不对称催化剂，通过不对称Michael加成反应，氢化和Boc保护反应，氧化和脱保护基反应得到光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本发明的合成方法，总产率大于20％，立体选择性好，反应条件温和，后处理简便，不需要柱层析纯化，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。
实施例1 不对称Michael加成反应
a)在氮气保护下，肉桂醛(132g，1mol)，(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(48g，0.15mol)，苯甲酸(36.6g，0.3mol)，硝基乙醇(273g，3mol)加入到甲醇(5L)中，室温搅拌过夜后加入NaHCO3(420g，5mol)。室温下继续搅拌过夜。抽滤，固体以甲醇洗涤，减压蒸除甲醇，残留物加水(1L)后用乙酸乙酯萃取，有机相经稀盐酸洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂得粗产物。粗产物用5倍甲醇重结晶得白色固体106g，收率47％，光学异构体过量大于95％。核磁共振氢谱数据(CDCl3)：2.03(1H，dt)，2.18(1H，dd)，3.88(1H，dt)，4.18(1H，dd)，4.55(1H，t)，4.91(1H，dt)，5.41(1H，d)，7.20-7.30(5H，m)；手性高效液相色谱分析条件：安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD-H column(250*4.6mm i.d.)，流动相为正己烷∶异丙醇(90∶10)，检测波长254nm，进样量1微升，柱温25度，流速1.0ml/min。理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(4S，5S)-5-硝基-4-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(3-4)。
b)在氮气保护下，4-甲基取代苯丙烯醛(132g，1mol)，(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(162g，0.5mol)，苯甲酸(24.4g，0.2mol)，硝基乙醇(91g，1mol)加入到甲醇(4L)中，室温搅拌过夜后加入Na2CO3(318g，3mol)。室温下继续搅拌过夜。抽滤，固体以甲醇洗涤，减压蒸除甲醇，残留物加水(1L)后用乙酸乙酯萃取，有机相经稀盐酸洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂得粗产物。粗产物用30倍乙醇重结晶得白色固体95g，收率42.6％，光学异构体过量大于95％。核磁共振氢谱数据(CDCl3)：2.03(1H，dt)，2.18(1H，dd)，3.88(1H，dt)，4.18(1H，dd)，4.55(1H，t)，4.91(1H，dt)，5.41(1H，d)，7.20-7.30(5H，m)；手性高效液相色谱分析条件：安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD-Hcolumn(250*4.6mm i.d.)，流动相为正己烷∶异丙醇(90∶10)，检测波长254nm，进样量1微升，柱温25度，流速1.0ml/min。理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(4S，5S)-5-硝基-4-p-甲基苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(3-4)。
c)在氮气保护下，肉桂醛(132g，1mol)，(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(16.3g，0.05mol)，醋酸锂(6.5g，0.1mol)，硝基乙醇(910g，10mol)加入到甲醇(5L)中，室温搅拌过夜后加入Na2CO3(212g，2mol)。室温下继续搅拌过夜。抽滤，固体以甲醇洗涤，减压蒸除甲醇，残留物加水(1L)后用乙酸乙酯萃取，有机相经稀盐酸洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂得粗产物。粗产物用50倍异丙醇重结晶得白色固体126g，收率56％，光学异构体过量大于95％。核磁共振氢谱数据(CDCl3)：2.03(1H，dt)，2.18(1H，dd)，3.88(1H，dt)，4.18(1H，dd)，4.55(1H，t)，4.91(1H，dt)，5.41(1H，d)，7.20-7.30(5H，m)；手性高效液相色谱分析条件：安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD-Hcolumn(250*4.6mm i.d.)，流动相为正己烷∶异丙醇(90∶10)，检测波长254nm，进样量1微升，柱温25度，流速1.0ml/min。理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(4S，5S)-5-硝基-4-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(3-4)。
实施例2 还原和Boc保护反应
a)将(4S，5S)-5-硝基-4-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(22.3g，0.1mol)，钯碳催化剂(1g)和甲醇(250m)投到高压釜中，在300psi氢压下反应16小时，TLC显示反应完全。过滤，滤液减压浓缩得油状物。该油状物溶于乙酸乙酯(350ml)，加入BOC2O(22.8g，0.1mol)，N，N-二甲基-4-吡啶(0.6g，0.005mol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。减压脱除溶剂，残留物以石油醚重结晶得白色固体16g，收率58％。核磁共振氢谱(CDCl3)1.47(9H，s)，2.24(1H，quint，J＝6.0Hz)，2.30，2.50(1H，m)，3.28-3.43(1H，m)，3.46，3.61(2H，m)，3.60，3.68(1H，m)，4.28(1H，bs)，7.21，7.33(3H，m)，7.32，7.36(2H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-叔丁基-2-(羟甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(3-5)
b)将(4S，5S)-5-硝基-4-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(22.3g，0.1mol)，雷尼镍(5g)和乙醇(300m)投到高压釜中，在50psi氢压下反应8小时，TLC显示反应完全。过滤，滤液加入BOC2O(22.8g，0.1mol)，N，N-二甲基-4-吡啶(1.22g，0.01mol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。减压脱除溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯(50∶1)重结晶得白色固体19g，收率68％。核磁共振氢谱(CDCl3)1.47(9H，s)，2.24(1H，quint，J＝6.0Hz)，2.30，2.50(1H，m)，3.28-3.43(1H，m)，3.46，3.61(2H，m)，3.60，3.68(1H，m)，4.28(1H，bs)，7.21，7.33(3H，m)，7.32，7.36(2H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-叔丁基-2-(羟甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(3-5)
c)将(4S，5S)-5-硝基-4-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(22.3g，0.1mol)，钯碳催化剂(2g)和乙醇(300m)投到高压釜中，在150psi氢压下反应24小时，TLC显示反应完全。过滤，滤液加入BOC2O(22.8g，0.1mol)，N，N-二甲基-4-吡啶(2.4g，0.02mol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。减压脱除溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯(100∶1)重结晶得白色固体20g，收率72％。核磁共振氢谱(CDCl3)1.47(9H，s)，2.24(1H，quint，J＝6.0Hz)，2.30，2.50(1H，m)，3.28-3.43(1H，m)，3.46，3.61(2H，m)，3.60，3.68(1H，m)，4.28(1H，bs)，7.21，7.33(3H，m)，7.32，7.36(2H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-叔丁基-2-(羟甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(3-5)
实施例3 氧化反应
a)投入(2S，3S)-叔丁基-2-(羟甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(27.7g，0.1mol)，乙酸乙酯(150ml)，溴化钾(2.4g，0.02mol)，四甲基哌啶氧化物(0.8g，5mmol)，冰水浴冷却下开始滴加次氯酸钠水溶液(300ml，有效率5％，0.2mol)，滴加完成后继续搅拌30分钟。调节PH到5到6，升温到25-30℃，滴加亚氯酸钠水溶液(含亚氯酸钠18g，0.2mol)。搅拌3小时，TLC显示反应完成。乙酸乙酯萃取后减压脱除溶剂，得固体24g，收率82％.核磁共振氢谱(CDCl3
1.31(6.3H，s)，1.40(2.7H，s)，1.9
2.11(1H，m)，2.3
2.55(1H，m)，3.3
3.42(1H，m)，3.5
3.65(1H，m)，3.6
3.80(1H，m)，4.37(0.7H，d，J＝8.8Hz)，4.47(0.3H，d，J＝8.4Hz)，7.1
7.25(5H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(3-7)。
b)投入(2S，3S)-叔丁基-2-(羟甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(27.7g，0.1mol)，乙酸乙酯(200ml)，溴化钾(11.9g，0.1mol)，四甲基哌啶氧化物(1.56g，0.01mol)，冰水浴冷却下开始滴加次氯酸钠水溶液(1500ml，有效率5％，1mol)，滴加完成后继续搅拌15分钟。调节PH到5到6，升温到25-30℃，滴加亚氯酸钠水溶液(含亚氯酸钠9g，0.1mol)。搅拌8小时，TLC显示反应完成。乙酸乙酯萃取后减压脱除溶剂，得固体18g，收率62％.核磁共振氢谱(CDCl3
1.31(6.3H，s)，1.40(2.7H，s)，1.9
2.11(1H，m)，2.3
2.55(1H，m)，3.3
3.42(1H，m)，3.5
3.65(1H，m)，3.6
3.80(1H，m)，4.37(0.7H，d，J＝8.8Hz)，4.47(0.3H，d，J＝8.4Hz)，7.17.25(5H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(3-7)。
c)投入(2S，3S)-叔丁基-2-(羟甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(27.7g，0.1mol)，乙酸乙酯(200ml)，溴化钾(6g，0.05mol)，四甲基哌啶氧化物(3.1g，0.02mol)，冰水浴冷却下开始滴加次氯酸钠水溶液(750ml，有效率5％，0.5mol)，滴加完成后继续搅拌15分钟。调节PH到5到6，升温到25-30℃，滴加亚氯酸钠水溶液(含亚氯酸钠45g，0.5mol)。搅拌2小时，TLC显示反应完成。乙酸乙酯萃取后减压脱除溶剂，得固体21g，收率72％.核磁共振氢谱(CDCl3
1.31(6.3H，s)，1.40(2.7H，s)，1.9
2.11(1H，m)，2.3
2.55(1H，m)，3.3
3.42(1H，m)，3.5
3.65(1H，m)，3.6
3.80(1H，m)，4.37(0.7H，d，J＝8.8Hz)，4.47(0.3H，d，J＝8.4Hz)，7.1
7.25(5H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(3-7)。
实施例4 脱保护基反应
(2S，3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(2.91g，0.01mol)悬浮在盐酸(6N，100ml)中，加热回流3小时。减压蒸除溶剂，残留物在乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液中分层，有机相减压浓缩后得目标化合物(2S，3S)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸1.65g，产率86％。核磁共振氢谱(DMSO
2.35
2.55(2H，m)，3.3
，3.42(1H，m)，4.05-4.26(2H，m)，4.37(1H，m)，7.11
7.25(5H，m)；理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物(2S，3S)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸。
Claims (12)
1.一种顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，依次经过不对称Michael加成反应、氢化反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保护基反应后制得；
所述的取代的苯丙烯醛结构如下：
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。
2.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的硝基乙醇的用量为取代的苯丙烯醛用量的1-10当量。
3.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的催化剂用量为0.01-0.5当量。
4.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的酯基为碳原子数为C2-C20的直连或支链酯基。
5.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的酯基为甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。
6.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应中加入0.1-2当量的苯甲酸，醋酸锂或氢氧化锂作为添加剂，反应结束后加入1-10当量的碳酸氢钠或碳酸钠处理，处理所得底物用底物重量5-100倍的有机溶剂重结晶；所述的有机溶剂选自于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇之一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氢化反应使用底物0.01-1倍重量的催化剂，所述催化剂选自于钯-碳、氢氧化钯-碳或雷尼镍之一种或几种。
8.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氢化反应使用底物重量的1-100倍的有机溶剂，所述有机溶剂选自于甲醇、乙醇、异丙醇之一种或几种。
9.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氢化反应的氢气压力为15-500psi。
10.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的Boc保护反应使用底物重量的1-100倍的溶剂，底物重量0.01-1倍的催化剂N，N-二甲基-4-吡啶，底物重量1-10倍的三乙胺或二异丙基乙胺，所述的溶剂选自于乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯之一种或几种。
11.根据权利要求10所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的Boc保护反应，反应所得产物石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶，所述的石油醚和乙酸乙酯体积比为100∶1-1∶1，所述的混合溶剂用量为底物的10-100倍。
12.根据权利要求1所述的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氧化反应以溴化钾-四甲基哌啶氧化物-次氯酸钠-亚氯酸钠体系作为氧化剂，所述的溴化钾的用量为底物的0.01-1当量，所述的四甲基哌啶氧化物的用量为底物的0.01-1当量，所述的次氯酸钠的用量为底物的1-10倍当量，所述的亚氯酸钠的用量为底物的1-10倍当量。
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