CN110483272B - 手性铑催化剂催化不对称合成(1s,2s)-2-氟环丙烷甲酸的新方法 - Google Patents

手性铑催化剂催化不对称合成(1s,2s)-2-氟环丙烷甲酸的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)‑2‑氟环丙烷甲酸的新方法，所述手性铑催化剂既能催化1‑氟‑1‑苯磺酰乙烯和重氮乙酸乙酯进行不对称关环反应，又能催化1‑氟‑1‑氯乙烯和重氮乙酸乙酯进行不对称关环反应，本发明提供的方法普适性好，反应收率高，(1S,2S)‑2‑氟环丙烷甲酸的SS/RR值高达98％，这使得其制备成本大大降低，且适合于工业化生产。

Description

手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新 方法
技术领域
本发明涉及一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法。
背景技术
西他沙星是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。它不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。
西他沙星已于2008年6月在日本首次上市，并将在最近几年内在中国、韩国等国家上市，具有十分广阔的市场前景。西他沙星化合物结构中含有一个关键片段-手性氟环丙胺基团，具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。该片段的合成需要一个关键中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
国内外专利/文献报道合成2-氟环丙烷甲酸的方法较多，但均存在顺/反构型异构、绝对构型异构的反应选择性差，需经多次拆分后得到关键中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的效率低，成本高，因而导致了西他沙星原料药价格昂贵，不利于其市场推广。因此，开发新颖高效的手性催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法则显得尤为迫切。
目前开展过研究不对称合成2-氟环丙烷甲酸的方法有如下几种：
方法一为第一三共制药于1996年开发的丙烯酸叔丁酯的迈克尔加成法制备(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸（Tetrahedron Lett. 1996, 47, 8507）。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
其意在考察关环反应底物中分别引入-CO2tBu和-CH2S(O)Ph大基团，使构建三元环时具有顺/反立体选择性。但实际反应收率低，无明显的顺/反立体选择性。且该方法工艺步骤中用到超低温反应，F2氟化反应等，对设备要求高，生产操作具有很大安全隐患，不适合工业化生产。
方法二为第一三共制药在2009年发表的专利（WO2010005003），以重氮乙酸乙酯与1-氟-1-氯烯烃为原料，采用Cu催化剂加手性配体催化进行环丙化反应，取得了良好的效果：环丙化反应收率可以达到70%，化合物4的Trans/Cis=63:37，Trans构型的光学纯度>98%，Cis构型的光学纯度>97%。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
使用金属催化剂加手性配体进行不对称催化环丙化反应，此方法很经典。但其使用手性配体，价格昂贵，难以大量制备，限制了其产业化。
方法三为日本杏林制药在2014年发表（J. Org. Chem. 2014, 79, 7226−7231），以1-氟-1-苯磺酰乙烯代替1-氟-1-氯烯烃，以重氮乙酸酯为原料，采用二聚三苯乙酸醋酸铑催化剂催化进行环丙化反应，取得了良好的效果：
1）R=Et，反应收率为78%，化合物6的Trans/Cis>84:16；
2）R=tBu，反应收率为80%，化合物6的Trans/Cis>93:7；
3）R=l-menthyl（1-薄荷基），反应收率为85%，化合物6的Trans/Cis>99:1。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
此方法相较前面研究方法，取得了明显的进步，但仍然有两大缺陷：
1）文献报道方法制备1-氟-1-苯磺酰乙烯，需要用到m-CPBA，DAST等，存在成本高昂，不易放大等问题，如下式所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE007
2）文献报道方法使用二聚三苯乙酸醋酸铑催化剂催化进行环丙化反应，Trans/Cis比高，具有很好的顺/反立体选择性，但是却没有绝对构型的立体选择性。
针对方法三中的第一条缺陷，我们在专利申请CN106316824A中作出了改进，开发了一条可以安全放大制备1-氟-1-苯磺酰乙烯的工艺路线，并进一步用二聚三苯乙酸醋酸铑催化剂催化进行环丙化反应，取得了良好的效果，如下式所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE009
近年来，采用手性催化剂催化不对称环丙化反应一直是化学工作者的研究热点。
例如，在Eur. J. Org. Chem. 2007, 141–148报道中，采用手性Rh催化剂催化不对称环丙化，环丙化反应收率可以达到91%，环丙化产物的Trans/Cis=75:2，ee值高达99%，如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
例如，在Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 5818 –5821报道中，采用手性Ru催化剂催化不对称环丙化，环丙化反应收率可以达到75%，环丙化产物的Trans/Cis>99:1，ee值高达96%，如下式所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE011
因此，针对方法三中的第二条缺陷，我们在专利CN106316824A改进的基础上，开发手性催化剂催化不对称环丙化反应的新方法，提高绝对构型的立体选择性，以进一步降低(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的生产成本，提高生产效率，则显得尤为迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法。该方法能够提高绝对构型的立体选择性，从而降低(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的生产成本，提高生产效率。
所述手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的方法，包括如下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
（1）关环反应
化合物1和化合物2在手性铑催化剂催化下发生关环反应，产物分离得到Cis 3和Trans 3化合物；
（2）水解反应
Trans-3化合物在催化剂体系中发生水解反应，得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸；
其中，R1为卤素、取代或未取代的苯磺酰基；其中，卤素为氟、氯、溴，优选氟；苯磺酰基的取代基可为C1-C4烷基、卤素、硝基、氨基等，优选苯磺酰基的取代基为甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氨基；
优选地，R1为氯或苯磺酰基；
R2为C1-C6的直链或支链烷基、苄基等；优选甲基、乙基、丙基、苄基；
优选地，R2为乙基。
进一步地，在步骤（1）的关环反应中，所述手性铑催化剂选自Rh2{(s)-nta}4、Rh2{(s)-nttl}4、Rh2{(s)-bpttl}4、Rh2{(s)-dosp}4、Rh2{(s)-tbsp}4、Rh2{(s)-mbsp}2，其中优选Rh2{(s)-mbsp}2。所述手性铑催化剂的结构式如下面表1所示。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE014
所述手性铑催化剂Rh2{(s)-nta}4、Rh2{(s)-nttl}4、Rh2{(s)-bpttl}4、Rh2{(s)-dosp}4、Rh2{(s)-tbsp}4、Rh2{(s)-mbsp}2可通过以下方法合成。
（1-1）Rh2{(s)-nta}4的合成
用1,8-萘二甲酸酐1-1和L-丙氨酸合成手型配体1-2，手型配体1-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-nta}4。
Figure DEST_PATH_IMAGE015
（1-2）Rh2{(s)-nttl}4的合成
用1,8-萘二甲酸酐2-1和L-叔亮氨酸合成手型配体2-2，手型配体2-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-nttl}4。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
（1-3）Rh2{(s)-bpttl}4的合成
用2,3-萘二酐3-1和L-叔亮氨酸合成手型配体3-2，手型配体3-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-bpttl}4。
Figure DEST_PATH_IMAGE017
（1-4）Rh2{(s)-dosp}4的合成
用对十二烷基苯磺酰氯4-1和L-脯氨酸合成手型配体4-2，手型配体4-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-dosp}4。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
（1-5）Rh2{(s)-tbsp}4的合成
用对叔丁基苯磺酰氯5-1和L-脯氨酸合成手型配体5-2，手型配体5-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-tbsp}4。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
（1-6）Rh2{(s)-mbsp}2的合成
用1,3-苯二磺酰氯6-1和L-脯氨酸合成手型配体6-2，手型配体6-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-mbsp}2。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在上述合成手性铑催化剂的方法中，其中合成手型配体的反应可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自DMF、DCM、TEA、DMAC等中的一种或多种。手型配体与二聚醋酸铑的反应可以在氯苯中进行。
所述手性铑催化剂用量为0.3~1.3%摩尔当量，优选0.5-1.3%摩尔当量，更优选0.5%摩尔当量。当手性铑催化剂用量低于0.5%摩尔当量时，关环反应的收率降低。
化合物1和化合物2反应后得到的产物经分离，分别收集得到Trans 3和Cis 3，可以通过HPLC或GC方法测定Trans/Cis的比值。本发明使用手性铑催化剂，关环反应的产物显示了很高的Trans/Cis比率。
在步骤（2）的水解反应中，Trans 3化合物在催化剂体系中水解，得到Cis 4 化合物，即为(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
所述催化剂体系为Mg/HgCl2、碱/Ni-Al合金等。
根据本发明制备的（1S,2S）-2-氟环丙烷甲酸，经与R-(+)-苯乙胺衍生化反应，然后测定SS/RR值。
SS/RR值测定方法可采用HPLC法（仪器：HPLC1100，色谱柱：Agela TechnologiesVenusil MP C18 4.6*150mm 5um，方法：ACN 5-95 30min）。
本发明制备的(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的SS/RR值高达98%。
进一步地，本发明提供了一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法，其中，将手性铑催化剂用于催化1-氟-1-苯磺酰乙烯和重氮乙酸乙酯不对称合成2-氟-2-苯磺酰基环丙烷甲酸乙酯，并经Mg/HgCl2催化剂体系脱苯磺酰基，碱水解/酸化得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸；或者将手性铑催化剂用于催化1-氟-1-氯乙烯和重氮乙酸乙酯不对称合成2-氟-2-氯-环丙烷甲酸乙酯，并经碱/镍铝合金体系脱氯，酸化得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
优选地，所述手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的方法如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
（1）在手性铑催化剂的催化下，1-氟-1-苯磺酰乙烯I-1和偶氮乙酸乙酯I-2发生关环反应，粗品经硅胶柱纯化，分别收集得到Trans I-3和Cis I-3，取样HPLC测定Trans I-3/Cis I-3比值（仪器：HPLC1100，色谱柱：CHIRALPAK AD-H 4.6*250mm 5um，方法：ACN 5-9515min）。
采用本发明的手性铑催化剂，Trans I-3产物的比率达到了85%以上。
（2）Trans I-3在Mg/HgCl2催化剂体系下水解，得到Cis I-4，即为(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
其中，Trans I-3在Mg/HgCl2催化剂体系下水解，经Mg/HgCl2体系脱苯磺酰基，碱水解/酸化得到(1S, 2S)-2-氟环丙烷甲酸。
（3）化合物Cis I-4与R-(+)-苯乙胺反应，得到Cis I-4的衍生物，HPLC测定1S,2SI-5/1R,2R I-5比值（仪器：HPLC1100，色谱柱：Agela Technologies Venusil MP C18 4.6*150mm 5um，方法：ACN 5-95 30min）。
结果显示，(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的SS/RR值高达98%。
其中，所述手性铑催化剂选自Rh2{(s)-nta}4、Rh2{(s)-nttl}4、Rh2{(s)-bpttl}4、Rh2{(s)-dosp}4、Rh2{(s)-tbsp}4、Rh{(s)-mbsp}2，优选Rh2{(s)-mbsp}2。
优选地，所述手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的方法如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
（1）在手性铑催化剂的催化下，1-氟-1-氯乙烯II-1与重氮乙酸乙酯II-2发生关环反应，粗品精馏，分别收集得到Trans II-3和Cis II-3，取样GC测定Trans II-3/Cis II-3比值（仪器：TRACE1300，色谱柱：DB-WAX 0.32mm，30m，0.25µm，方法：170-250-WAX 15min）。
（2）Trans II-3在催化剂体系碱/Ni-Al合金下发生水解反应，得到Cis II-4，即为(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
其中，Trans II-3在催化剂体系碱/Ni-Al合金下发生水解反应，经碱/Ni-Al合金体系下脱氯，酸化得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
（3）Cis II-4与R-(+)-苯乙胺反应得到cis II-4的衍生物，HPLC测定1S,2S II-5/1R,2R II-5比值（仪器：HPLC1100，色谱柱：Agela Technologies Venusil MP C18 4.6*150mm 5um，方法：ACN 5-95 30min）。
其中，所述手性铑催化剂选自Rh2{(s)-nta}4、Rh2{(s)-nttl}4、Rh2{(s)-bpttl}4、Rh2{(s)-dosp}4、Rh2{(s)-tbsp}4、Rh{(s)-mbsp}2，优选Rh2{(s)-mbsp}2。
与现有技术相比，本发明提供的手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法具有以下有益效果：
1）本发明合成手性铑催化剂的手性配体原料价廉易得。
2）本发明提供的手性铑催化剂既能催化1-氟-1-苯磺酰乙烯和重氮乙酸乙酯进行不对称关环反应，又能催化1-氟-1-氯乙烯和重氮乙酸乙酯进行不对称关环反应，反应普适性好，且催化活性高，关环反应收率高达80%。
3）本发明提供的方法具有高效的立体选择性，得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的SS/RR值高达98%，且适合于工业化生产，这使得制备(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的成本大大降低。
具体实施方式
一、手性铑催化剂的制备
实施例1：Rh2{(s)-nta}4的合成
Figure 507260DEST_PATH_IMAGE015
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入DMF（300 mL），1,8-萘二甲酸酐（30 g，151.4mmol），L-丙氨酸（13.5 g，151.4 mmol）；升温至145℃-150℃下持续反应5小时；反应液浓缩得到化合物1-2粗品；粗品经硅胶柱纯化，得到26.5 g化合物1-2。
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入氯苯（150 mL），化合物1-2（12.2 g，45.2 mmol）和二聚醋酸铑（5 g，11.3 mmol）；升温至130℃-135℃，回流反应3小时；三口瓶上配置减压蒸馏装置，一边搅拌反应一边蒸馏溶剂，一直蒸馏至不滴；加入正己烷（60 mL），打浆，过滤，固体干燥，得到14 g Rh2{(s)-nta}4。
化合物1-2，1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ12.3 (br,1H), 8.49~8.53 (m,4H),7.89~7.92 (m,2H), 5.59~5.60 (m,1H), 1.54~1.55 (m,3H).
实施例2：Rh2{(s)-nttl}4的合成
Figure 752296DEST_PATH_IMAGE016
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入DMF（300 mL），1,8-萘二甲酸酐（30 g，151.4mmol），L-叔亮氨酸（19.9 g，151.4 mmol）；升温至145℃-150℃下持续反应5小时；反应液浓缩得到化合物2-2粗品；粗品经硅胶柱纯化，得到28 g化合物2-2。
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入氯苯（150 mL），化合物2-2（14.1 g，45.2 mmol）和二聚醋酸铑（5 g，11.3 mmol）；升温至130℃-135℃，回流反应3小时；三口瓶上配置减压蒸馏装置，一边搅拌反应一边蒸馏溶剂，一直蒸馏至不滴；加入正己烷（60 mL），打浆，过滤，固体干燥，得到16 g Rh2{(s)-nttl}4。
化合物2-2，1HNMR (CDCl3,400MHz): δ12.1 (br,1H), 8.58~8.62 (m,2H), 8.20~8.23 (m,2H), 7.73~7.77 (m,2H), 5.61 (s,1H), 1.19 (s,9H).
实施例3：Rh2{(s)-bpttl}4的合成
Figure 875DEST_PATH_IMAGE017
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入DMF（300 mL），2,3-萘二酐（30 g，151.4 mmol），L-叔亮氨酸（19.9 g，151.4 mmol）；升温至145℃-150℃下持续反应5小时；反应液浓缩得到化合物3-2粗品；粗品经硅胶柱纯化，得到27 g化合物3-2。
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入氯苯（150 mL），化合物3-2（14.1 g，45.2 mmol）和二聚醋酸铑（5 g，11.3 mmol）；升温至130℃-135℃，回流反应3小时；三口瓶上配置减压蒸馏装置，一边搅拌反应一边蒸馏溶剂，一直蒸馏至不滴；加入正己烷（60 mL），打浆，过滤，固体干燥，得到15 g Rh2{(s)-bpttl}4。
化合物3-2，1HNMR (CDCl3,400MHz): δ12.7 (br,1H), 8.30~8.34 (m,2H), 8.03~8.05 (m,2H), 7.67~7.69 (m,2H), 4.79 (s,1H), 1.21 (s,9H).
实施例4：Rh2{(s)-dosp}4的合成
Figure 989559DEST_PATH_IMAGE018
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入二氯甲烷（150 mL），三乙胺（21 g，208.1mmol），L-脯氨酸（12 g，104 mmol）；0℃-10℃下，滴加对十二烷基苯磺酰氯（35.9 g，104mmol）的二氯甲烷溶液（150 mL），并持续反应3小时；反应液依次经水洗分相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物4-2粗品；粗品经硅胶柱纯化，得到30 g化合物4-2。
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入氯苯（150 mL），化合物4-2（19.1 g，45.2 mmol）和二聚醋酸铑（5 g，11.3 mmol）；升温至130℃-135℃，回流反应3小时；三口瓶上配置减压蒸馏装置，一边搅拌反应一边蒸馏溶剂，一直蒸馏至不滴；加入二氯甲烷（60 mL），转移至单口瓶再次浓缩，得到油状物21 g Rh2{(s)-dosp}4。
化合物4-2，1HNMR (CDCl3,400MHz): δ12.2 (br,1H), 7.78~7.83 (m,2H), 7.39~7.45 (m,2H), 4.28~4.34 (m,1H), 3.51~3.55 (m,1H), 3.26~3.30 (m,1H), 2.51~2.58(m,1H), 2.14~2.17 (m,1H), 1.91~1.95 (m,2H), 1.52~1.74 (m,4H), 1.14~1.32 (m,15H), 0.81~0.86 (m,6H).
实施例5：Rh2{(s)-tbsp}4的合成
Figure 538352DEST_PATH_IMAGE019
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入二氯甲烷（150 mL），三乙胺（21 g，208.1mmol），L-脯氨酸（12 g，104 mmol）；0℃-10℃下，滴加对叔丁基苯磺酰氯（24 g，104 mmol）的二氯甲烷溶液（150 mL），并持续反应3小时；反应液依次经水洗分相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5-2粗品；粗品经硅胶柱纯化，得到21 g化合物5-2。
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入氯苯（150 mL），化合物5-2（14.1 g，45.2 mmol）和二聚醋酸铑（5 g，11.3 mmol）；升温至130℃-135℃，回流反应3小时；三口瓶上配置减压蒸馏装置，一边搅拌反应一边蒸馏溶剂，一直蒸馏至不滴；加入正己烷（60 mL），打浆，过滤，固体干燥，得到16 g Rh2{(s)-tbsp}4。
化合物5-2，1HNMR(CDCl3,400MHz): δ12.4 (br,1H), 7.76~7.78 (m,2H), 7.51~7.53 (m,2H), 4.27~4.28 (m,1H), 3.49~3.53 (m,1H), 3.23~3.27 (m,1H), 2.17~2.25(m,1H), 1.83~2.01 (m,2H), 1.68~1.75 (m,1H), 1.31 (s,9H).
实施例6：Rh2{(s)-mbsp}2的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE026
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入二氯甲烷（150 mL），三乙胺（42 g，416.2mmol），L-脯氨酸（24 g，208 mmol）；0℃-10℃下，滴加1,3-苯二磺酰氯（28.6 g，104 mmol）的二氯甲烷溶液（150 mL），并持续反应3小时；反应液依次经水洗分相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6-2粗品；粗品经硅胶柱纯化，得到31 g化合物6-2。
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入氯苯（150 mL），化合物6-2（9.8 g，22.6 mmol）和二聚醋酸铑（5 g，11.3 mmol）；升温至130℃-135℃，回流反应3小时；三口瓶上配置减压蒸馏装置，一边搅拌反应一边蒸馏溶剂，一直蒸馏至不滴；加入二氯甲烷（60 mL），转移至单口瓶再次浓缩，得到油状物12 g Rh{(s)-mbsp}2。
化合物6-2，1HNMR (CDCl3,400MHz): δ12.4 (br,2H), 8.63 (s,1H), 8.22~8.26(m,2H), 7.91~7.95 (m,1H), 4.26~4.29 (m,2H), 3.46~3.52 (m,2H), 3.21~3.25 (m,2H), 2.15~2.22 (m,2H), 1.81~2.12 (m,4H), 1.63~1.71 (m,2H).
二、手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE028
（1）关环反应
取500 mL三口瓶，搅拌下依次加入二氯甲烷（200 mL），1-氟-1-苯磺酰乙烯（10 g，53.7 mmol），手性铑催化剂（0.77 mmol）；25℃-35℃下，缓慢滴加重氮化合物酯（35%，59.1mmol）的二氯甲烷溶液；滴加毕25℃-35℃下继续反应2小时；取样HPLC测定Trans I-3/CisI-3比值（仪器：HPLC1100，色谱柱：CHIRALPAK AD-H 4.6*250mm 5um，方法：ACN 5-9515min）；反应液依次经水洗分相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物I-3粗品；粗品经硅胶柱纯化，分别收集得到Trans I-3和Cis I-3，并计算关环反应收率。结果见表1。
（2）水解反应
取250 mL三口瓶，搅拌下依次加入乙醇（100 mL），Trans I-3（20 mmol），镁粉（1.5g，61.7 mmol），HgCl2（0.3 g，1.1 mmol）；25℃-35℃下，继续反应16小时；反应液过滤，加入100ml水以及10ml 0.5M的aq.HCl，MTBE萃取（70mlx2）；有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到cis酯中间体；
取100 mL三口瓶，搅拌下依次加入乙醇（30 mL），cis酯中间体，20% aq.NaOH（25mmol）；25℃-35℃下，继续反应3小时；反应液加入30ml水，用con.HCl调pH值于1~2，MTBE萃取（50mlx3）；有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到cis I-4，并计算反应收率。结果见表1。
（3）衍生化检测
取50mL三口瓶，依次加入10mL DMF，加入500mg化合物cis I-4，R-(+)-苯乙胺（1.05eq.），DIPEA（1.5eq.），HATU（1.05eq.）；45-50℃下搅拌反应1小时；反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取（20mlx3）；合并有机相，再用稀HCl反洗一次；有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到cis I-4的衍生物，HPLC测定1S,2S I-5/1R,2R I-5比值（仪器：HPLC1100，色谱柱：Agela Technologies Venusil MP C18 4.6*150mm 5um，方法：ACN 5-95 30min）。结果见表1。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE030
实施例2
Figure DEST_PATH_IMAGE032
（1）关环反应
取1000 mL三口瓶，搅拌下加入二氯甲烷（500 mL），降温至-5℃-5℃，通入1-氟-1-氯乙烯（10 g，124.2 mmol）；加入手性Rh催化剂（0.77 mmol）；-5℃-5℃下，缓慢滴加重氮化合物酯（35%，59.1 mmol）的二氯甲烷溶液；滴加毕，缓慢升温至25℃-30℃下继续反应2小时；取样GC测定Trans II-3/Cis II-3比值（仪器：TRACE1300，色谱柱：DB-WAX 0.32mm，30m，0.25µm，方法：170-250-WAX 15min）；反应液依次经水洗分相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II-3粗品；粗品精馏，分别收集得到Trans II-3和Cis II-3，并计算关环反应收率。结果见表2。
（2）水解反应
取100 mL三口瓶，搅拌下依次加入乙醇（20 mL），Trans II-3（20 mmol），20%aq.NaOH（25 mmol），25℃-35℃下，反应3小时；反应液中加入Ni-Al合金（25 mmol），乙二胺（2.5 mmol），滴加20%aq.NaOH（45 mmol）；滴加毕，45℃-50℃下继续反应8小时；反应液过滤，滤液用con.HCl调pH值于1~2，MTBE萃取（70mlx3）；有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到cis II-4，并计算反应收率。结果见表2。
（3）衍生化检测
取50mL三口瓶，依次加入10mL DMF，加入500mg化合物cis II-4，R-(+)-苯乙胺（1.05eq.），DIPEA（1.5eq.），HATU（1.05eq.）；45-50℃下搅拌反应1小时；反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取（20mlx3）；合并有机相，再用稀HCl反洗一次；有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到cis II-4的衍生物，HPLC测定1S,2S II-5/1R,2R II-5比值（仪器：HPLC1100，色谱柱：Agela Technologies Venusil MP C18 4.6*150mm 5um，方法：ACN 5-9530min）。结果见表2。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE034
实验结果显示，手性催化剂用量为0.3~1.3%摩尔当量，其中以0.5%摩尔当量成本最优。其中，Rh2{(s)-mbsp}2显示了最优的催化效果。
本发明提供的方法普适性好，反应收率高，得到的(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸SS/RR值高达98%，这使得其制备成本大大降低，且适合于工业化生产。

Claims (6)

1.一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的方法，包括：
Figure 307980DEST_PATH_IMAGE002
（1）关环反应
化合物1和化合物2在手性铑催化剂催化下发生关环反应，产物分离得到Cis 3和Trans3化合物；
（2）水解反应
Trans-3化合物在催化剂体系下发生水解反应，得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸；
其中，R1为卤素、取代或未取代的苯磺酰基；
R2为C1-C6的直链或支链烷基、苄基；
步骤（1）中的手性铑催化剂为下式所示的Rh2{(s)-mbsp}2；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
步骤（2）中的催化剂体系选自Mg/HgCl2、碱/Ni-Al合金；
R1为氟、氯、溴、取代或未取代的苯磺酰基；其中，苯磺酰基的取代基为C1-C4烷基、卤素、硝基、氨基；
R2为甲基、乙基、丙基、苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R1为氯或苯磺酰基；R2为乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，手性铑催化剂用量为0.3~1.3%摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述手性铑催化剂Rh2{(s)-mbsp}2可通过以下方法合成；
（1-6）Rh2{(s)-mbsp}2的合成，用1,3-苯二磺酰氯6-1和L-脯氨酸合成手型配体6-2，手型配体6-2与二聚醋酸铑在氯苯中反应合成Rh2{(s)-mbsp}2；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE009
（1）化合物1-氟-1-苯磺酰乙烯I-1与重氮乙酸乙酯I-2在手性铑催化剂催化下发生关环反应，产物经分离得到Trans I-3和Cis I-3；
（2）化合物Trans I-3在Mg/HgCl2催化剂体系下水解，得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
（1）化合物1-氟-1-氯乙烯II-1与重氮乙酸乙酯II-2在手性铑催化剂催化下发生关环反应，产物分离得到Trans II-3和Cis II-3；
（2）化合物Trans II-3在碱/Ni-Al合金催化剂体系下水解，得到(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。
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