CN109776610A - 基于苯乙胺骨架的手性p,n,n配体类化合物及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物及制备方法与应用，所述苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物的制备方法为：氮气保护下，将手性苯乙胺‑膦类化合物与2‑氯甲基噁唑啉类化合物溶于反应溶剂，加入碱，回流反应，过滤，脱溶，柱层析得到所需要的手性P,N,N配体类化合物。具体应用于β‑酮酸酯类化合物的不对称催化氢化反应中。本发明的苯乙胺骨架的手性P,N,N配体可应用于β‑酮酸酯的不对称催化氢化反应，可以高收率和高对映选择性地制备手性β‑羟基酯。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物及制备方法及其应用。
背景技术
不对称催化氢化反应，因其原子经济性高，一直备受人们关注，成为获得各手性化合物最直接、最有效的方法之一。在不对称催化氢化的发展过程中，手性膦配体的设计与合成占据着十分重要的地位[(a)Borner A.Phosphorus Ligands in AsymmetricCatalysis,Wiley-VCH,Weinheim,2008；(b)Zhou,Q.-L.Privileged Chiral Ligands andCatalysts,Wiley-VCH,Weinheim,2011.]。手性P,N,N配体，作为近年来发展起来的一类三齿配体，已成功地应用于各种不对称催化反应，如：Pd-催化不对称烯丙基烷基化[(a)Hu,X.；Chen,H.；Hu,X.；Dai,H.；Bai,C.；Wang,J.；Zheng,Z.Tetrahedron Lett.2002,43,9179-9182；(b)Hu,X.；Dai,H.；Hu,X.；Chen,H.；Wang,J.；Bai,C.；Zheng,Z.TetrahedronAsymmetry 2002,13,1687-1693；(c)Chen,X.；Hii,K.K.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,2045-2052；(d)Yamagishi,T.；Ohnuki,M.；Kiyooka,T.；Masui,D.；Sato,K.；Yamaguchi,M.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,3275-3279；(e)Hu,X.；Chen,H.；Dai,H.；Hu,X.；Zheng,Z.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,2073-2080；(f)Hu,X.；Chen,H.；Dai,H.；Zheng,Z.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,3415-3421；(g)Hu,X.；Dai,H.；Bai,C.；Chen,H.；Zheng,Z.Tetrahedron Asymmetry 2004,15,1065-1068；(h)Hu,X.；Bai,C.；Dai,H.；Chen,H.；Zheng,Z.J.Mol.Catal.A-Chem.2004,218,107-112；(i)Castillo,M.R.；Castillon,S.；Claver,C.；Fraile,J.M.；Gual,A.；Martin,M.；Mayoral,J.A.；Sola,E.Tetrahedron,2011,67,5402-5408.]、钌催化不对称环丙烷化[Dai,H.；Hu,X.；Chen,H.；Bai,C.；Zheng,Z.J.Mol.Catal.A-Chem.2004,211,17-21.]、铜催化不对称炔丙基取代[(a)Zhang,C.；Wang,Y.-H.；Hu,X.-H.；Zheng,Z.；Xu,J.；Hu,X.-P.Adv.Synth.Catal.2012,354,2854-2858；(b)Han,F.-Z.；Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Zou,Y.；Hu,X.；Chen,S.；Hu,X.-P.Org.Lett.2014,16,588-591；(c)Zhang,D.-Y.；Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Hu,X.-H.；Chen,S.；Hou,C.-J.；Hu,X.-P.Chem.Commun.2014,50,14459-14462；(d)Zhu,F.；Hu,X.Chin.J.Catal.2015,36,86-92.]、铜催化不对称脱羧炔丙基取代[(a)Zhu,F.-L.；Zou,Y.；Zhang,D.-Y.；Wang,Y.-H.；Hu,X.-H.；Chen,S.；Xu,J.；Hu,X.-P.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1410-1414；(b)Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Zhang,D.-Y.；Hu,X.-H.；Chen,S.；Hou,C.-J.；Xu,J.；Hu,X.-P.Adv.Sythn.Catal.2014,356,3231-3236；(c)Zou,Y.；Zhu,F.-L.；Duan,Z.-C.；Wang,Y.-H.；Zhang,D.-Y.；Cao,Z.；Zheng,Z.；Hu,X.-P.Tetrahedron Lett.2014,55,2033-2036.]、铜催化不对称[3+3]环加成[Zhang,C.；Hu,X.-H.；Wang,Y.-H.；Zheng,Z.；Xu,J.；Hu,X.-P.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9585-9588.]和铜催化不对称[3+2]环加成[(a)Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Zhang,D.-Y.；Xu,J.；Hu,X.-P.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,10223-10227；(b)Zhang,D.-Y.；Shao,L.；Xu,J.；Hu,X.-P.ACS Catal.2015,5,5026-5030.]反应等。尽管如此，手性P,N,N-配体在不对称催化氢化反应中的应用却很少[(a)Xie,J.-H.；Liu,X.-Y.；Xie,J.-B.；Wang,L.-X.；Zhou,Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329-7332；(b)Xie,J.-H.；Liu,X.-Y.；Yang,X.-H.；Xie,J.-B.；Wang,L.-X.；Zhou,Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.20112 51,201-203；(c)Yang,X.-H.；Xie,J.-H.；Liu,W.-P.；Zhou,Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7833-7836；(d)Nie,H.；Zhou,G.；Wang,Q.-J.；Chen,W.；Zhang,S.Tetrahedron Asymmetry 2013,24,1567-1571]。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体的制备方法。
本发明提供的一种基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体，其结构如下式：
式中：
R1，R2为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R5为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
本发明提供的一种基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体的制备方法，按以下步骤进行：
氮气保护下，将手性苯乙胺-膦类化合物与2-氯甲基噁唑啉类化合物溶于反应溶剂，加入碱，回流反应，过滤，脱溶，柱层析得到所需要的手性P,N,N配体类化合物。
所述的手性苯乙胺-膦类化合物，结构如下式：
其中，R1为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R2为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
所述的2-氯甲基噁唑啉类化合物，结构如下式：
其中，R3为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
所述的综合反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或两种以上。
所述的碱为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K2CO3、NaCO3、Et3N、i-Pr2NEt、DBU一种或两种以上。
所述的β-酮酸酯化合物I，结构如下式：
其中，R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
R5为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
一种基于苯乙胺骨架的的手性P,N,N配体类化合物的应用，该化合物用于β-酮酸酯类化合物中不对称催化氢化反应。
该应用具体步骤为：在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2和手性P,N,N配体溶于无水甲醇，室温下搅拌1小时；加入底物β-酮酸酯类化合物和t-BuOK；将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气，室温反应；慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物；以上反应物按摩尔比Ir:配体:β-酮酸酯:t-BuOK＝1:1～2:100～10000:5～1000。
本发明的有益效果和优势：
本发明所提供的基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体可用于β-酮酸酯的不对称催化氢化反应。该反应具有条件温和、易于操作，且产物的对映选择性高等优点。
附图说明
图1化合物L1的核磁氢谱图；
图2化合物L1的核磁碳谱图；
图3化合物L1的核磁磷谱图；
图4化合物II-a的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
将(S)-苯乙胺二苯基膦(710mg,2.0mmol)和2-氯甲基-4'-苯基噁唑啉(429mg,2.2mmol)溶于无水乙腈(8mL)，加入K2CO3(1.4g)，回流反应24小时。过滤，脱溶，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到所需要的手性P,N,N配体L1，桔黄色固体，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80-7.64(m,1H),7.52-7.08(m,17H),6.87-6.69(m,1H),5.12(t,J＝9.3Hz,1H),4.83-4.63(m,1H),4.63-4.50(m,1H),3.84(t,J＝8.4Hz,1H),3.20(d,J＝15.9Hz,1H),3.04(d,J＝15.9Hz,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ-19.08；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.0,150.5,150.3,143.1,137.4,137.2,136.7,136.6,135.2,135.1,134.2,134.0,133.7,133.5,133.4,130.1,129.5,129.3,129.2,129.1,128.9,127.6,127.5,127.2,126.6,126.5,74.6,69.0,54.2,54.0,43.9,24.3.
配体L1的核磁氢谱、核磁碳谱和核磁磷谱分别如图1、图2、图3所示。
配体L1的结构如下：
实施例2
所述碱以t-BuOK代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率38％。
实施例3
所述碱以t-BuONa代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率30％。
实施例4
所述碱以KOH代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率40％。
实施例5
所述碱以NaOH代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率35％。
实施例6
所述碱以Na CO3代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率50％。
实施例7
所述碱以Et3N代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率35％。
实施例8
所述碱以i-Pr2NEt代替K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率25％。
实施例9
所述碱以DBU代替无水K2CO3，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L1，收率25％。
实施例10
将2-氯甲基噁唑啉化合物中R3由苯基改为甲基，其余同实施例2，得手性P,N,N配体L2，收率55％。
配体L2的结构如下：
实施例11
将2-氯甲基噁唑啉化合物中R3由苯基改为乙基，其余同实施例2，得手性P,N,N配体L3，收率52％。
配体L3的结构如下：
实施例12
将2-氯甲基噁唑啉化合物中R3由苯基改为异丙基，其余同实施例2，得手性P,N,N配体L4，收率50％。
配体L4的结构如下：
实施例13
将2-氯甲基噁唑啉化合物中R3由苯基改为叔丁基，其余同实施例2，得手性P,N,N配体L5，收率50％。
配体L5的结构如下：
实施例14
将2-氯甲基噁唑啉化合物中R3由苯基改为环已基，其余同实施例2，得手性P,N,N配体L6，收率40％。
配体L6的结构如下：
实施例15
将2-氯甲基噁唑啉化合物中R3由苯基改为苄基，其余同实施例2，得手性P,N,N配体L7，收率48％。
配体L7的结构如下：
实施例16
将苯乙胺-膦化合物中R1由甲基改为乙基，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L8，收率48％。
配体L8的结构如下：
实施例17
将苯乙胺-膦化合物中R1由甲基改为苯基，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L9，收率49％。
配体L9的结构如下：
实施例18
将苯乙胺-膦化合物中R1由甲基改为苄基，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L10，收率45％。
配体L10的结构如下：
实施例19
将苯乙胺-膦化合物中R2由苯基改为3,5-二甲基苯基，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L11，收率49％。
配体L11的结构如下：
实施例20
将苯乙胺-膦化合物中R2由苯基改为4-三氟甲基苯基，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L12，收率45％。
配体L12的结构如下：
实施例21
将苯乙胺-膦化合物中R2由苯基改为环己基，其余同实施例1，得手性P,N,N配体L13，收率50％。
配体L13的结构如下：
实施例22
在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2(0.34mg,0.0005mmol)和手性P,N,N配体L1(0.51mg,0.0011mmol)溶于无水甲醇(3.0mL)，室温下搅拌1小时。加入底物苯甲酰乙酸甲酯I-a(178mg,1.0mmol)和t-BuOK(5.6mg,0.05mmol)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，室温下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a。96％收率，42％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.27(m,5H),5.14(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.97-2.67(m,3H).HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/105,0.8mL/min,210nm,40℃):tR(major)＝11.5min,tR(minor)＝16.8min.
化合物II-a的核磁氢谱如图4所示。
化合物I-a和II-a的结构如下：
实施例23
将配体L1改为L2，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，28％ee。
实施例24
将配体L1改为L3，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，35％ee。
实施例25
将配体L1改为L4，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，65％ee。
实施例26
将配体L1改为L5，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，82％ee。
实施例27
将配体L1改为L6，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，42％ee。
实施例28
将配体L1改为L7，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，32％ee。
实施例29
将配体L1改为L8，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，58％ee。
实施例30
将配体L1改为L9，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，48％ee。
实施例31
将配体L1改为L10，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，46％ee。
实施例32
将配体L1改为L11，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，55％ee。
实施例33
将配体L1改为L12，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，58％ee。
实施例34
将配体L1改为L13，其余同实施例22，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，96％收率，55％ee。
实施例35
将氢化反应条件改为50大气压，其余同实施例26，得产物2-羟基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯II-a。96％收率，82％ee。
实施例36
将氢化反应条件改为80大气压，其余同实施例26，得产物2-羟基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯II-a。96％收率，82％ee。
实施例37
将碱由t-BuOK改为t-BuONa，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，95％收率，76％ee。
实施例38
将碱由t-BuOK改为KOH，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，95％收率，68％ee。
实施例39
将碱由t-BuOK改为NaOH，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，95％收率，69％ee。
实施例40
将碱由t-BuOK改为K2CO3，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，95％收率，67％ee。
实施例41
将反应溶剂由MeOH改为EtOH，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，95％收率，22％ee。
实施例41
将反应溶剂由MeOH改为i-PrOH，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，95％收率，80％ee。
实施例42
将反应溶剂由MeOH改为Toluene，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，53％收率，72％ee。
实施例43
将反应溶剂由MeOH改为CH2Cl2，其余同实施例26，得产物3-羟基-3-苯基丙酸甲酯II-a，70％收率，75％ee。
实施例44-59
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例26中的反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率和高对映选择性的获得手性中心的β-羟基酯产物II，其反应式为：
实施例44-59中，当R4、R5被替换，所得产物II-b～II-q的收率和对映体过量百分比如表1所示：
表1
Claims (10)
1.一种基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物，其特征在于：该化合物结构式如下：
式中：
R1，R2为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R3为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
2.根据权利要求1所述的基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物，其特征在于：R1优选甲基，R2优选苯基，R3优选叔丁基。
3.一种如权利要求1或2所述基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
氮气保护下，将手性苯乙胺-膦类化合物与2-氯甲基噁唑啉类化合物溶于反应溶剂，加入碱，回流反应，过滤，脱溶，柱层析得到所需要的手性P,N,N配体类化合物。
4.根据权利要求3所述基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：
手性苯乙胺-膦类化合物：2-氯甲基噁唑啉类化合物：碱的摩尔比1:1～3:1～5；
回流反应时间为3-72小时；
所述柱层析参数为石油醚：乙酸乙酯＝10:1。
5.根据权利要求3所述的基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：所述手性苯乙胺-膦类化合物的结构式如下：
其中，R1为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选甲基；
R2为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选苯基。
6.根据权利要求3所述的基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氯甲基噁唑啉类化合物的结构式如下：
其中，R3为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选叔丁基。
7.根据权利要求3所述的基于苯乙胺骨架的手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种以上；
所述碱为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K2CO3、NaCO3、Et3N、i-Pr2NEt或DBU一种或两种以上。
8.一种如权利要求1或2所述基于苯乙胺骨架的的手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于该化合物用于β-酮酸酯类化合物中不对称催化氢化反应。
9.根据权利要求8所述基于苯乙胺骨架的的手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于：所述β-酮酸酯类化合物I的结构式如下：
其中，R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基均选自C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
R5为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基及取代苄基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
10.根据权利要求8所述基于苯乙胺骨架的的手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于该应用具体步骤为：在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2和手性P,N,N配体溶于无水甲醇，室温下搅拌1小时；加入底物β-酮酸酯类化合物和t-BuOK；将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气，室温反应；慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物；以上反应物按摩尔比Ir：配体：β-酮酸酯：t-BuOK＝1:1～2:100～10000:5～1000。
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