CN109776245A - 一种铱催化不对称氢化制备手性醇的方法 - Google Patents

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陈修帅
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Abstract

本发明提供一种铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，该方法具体为：在充满氮气的手套箱内，将[Ir(COD)Cl]2与手性P,N,N配体溶于无水甲醇，室温下搅拌1小时，生成铱催化剂。加入底物酮和碱添加剂，将其置于高压反应釜中，于一定的反应压力下氢化反应。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物醇。本发明所述的铱催化酮的不对称氢化制备手性醇的反应具有条件温和、易于操作，且产物的对映选择性高等优点。

Description

一种铱催化不对称氢化制备手性醇的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱催化不对称氢化制备手性醇的方法。
背景技术
在过去的几十年里，过渡金属催化的不对称合成得到了极大发展。其中，不饱和烯烃、酮和亚胺的不对称催化氢化，是最为直接、最为有效的制备手性化合物的方法。通过酮的不对称氢化，可以获得手性药物和天然产物的重要骨架—手性醇[a)R.Noyori andT.Ohkuma,Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40,40-73；(b)R.Noyori,Adv.Synth.Catal.,2003,345,15-32.)。和官能化酮的氢化相比，简单的非官能化酮由于缺少和金属配位的第二中心，因而其发展相对缓慢很多。1995年，Noyori等在简单酮的不对称氢化中取得了突破性的进展，发展了一类钌-双膦-双胺催化剂，在简单酮的不对称氢化中获得了优秀的对映选择性[a)T.Ohkuma,H.Ooka,S.Hashiguchi,T.Ikariya and R.Noyori,J.Am.Chem.Soc.,1995,117,2675-2676；b)H.Doucet,T.Ohkuma,K.Murata,T.Yokozawa,M.Kozawa,E.Katayama,A.F.England,T.Ikariya and R.Noyori,Angew.Chem.Int.Ed.,1998,37,1703-1707；c)T.Ohkuma,M.Koizumi,H.Doucet,T.Pham,M.Kozawa,K.Murata,E.Katayama,T.Yokozawa,T.Ikariya and R.Noyori,J.Am.Chem.Soc.,1998,120,13529-13530]。2011年，周其林等发展了铱-P,N,N配体(SpiroPAP)催化剂，该催化剂在简单酮的不对称氢化中获得了优秀的对映选择性和高达4550000的转化数(J.-H.Xie,X.-Y.Liu,J.-B.Xie,L.-X.Wang and Q.-L.Zhou,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,7329-7332)。研究表明，该催化剂具有类似于Noyori钌-双膦-双胺催化剂的“配体-金属”双功能催化机理。近来，我们发展的二茂铁P,N,N配体在铱催化β-酮酸酯不对称氢化中有着优异的表现[a)C.-J.Hou and X.-P.Hu,Org.Lett.,2016,18,5592-5595；b)X.-S.Chen,C.-J.Hou,C.Qin,H.Liu,Y.-J.Liu,D.-Z.Huang and X.-P.Hu,RSC.Adv.,2017,7,12871-12875]。
发明内容
本发明的目的是提供一种铱/P,N,N配体催化酮的不对称氢化反应制备手性醇的方法。
一种铱催化不对称氢化制备手性醇的方法；该方法以酮化合物为原料，铱/P,N,N配体为催化剂，制备手性醇化合物，
所述的反应方程式如下：
所述的酮化合物I，醇化合物II，结构如下式：
其中，R1为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
所述的手性P,N,N配体，其结构如下式：
式中：
R3，R4为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R5，R6为氢、卤素、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R7为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
该方法的具体步骤为：在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2和手性P,N,N配体溶于无水溶剂，室温下搅拌0.5-2小时；加入底物酮类化合物和碱添加剂，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气，室温反应；慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物，以上反应物按摩尔比Ir:配体:酮:碱添加剂＝1:1～2:100～10000:5～1000。
所述碱添加剂为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K2CO3、NaCO3、Et3N、i-Pr2NEt或DBU中的一种或二种以上，优选为K2CO3；
所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种以上，优选为甲醇。
所述氢化反应压力为20-80大气压，氢化反应时间为12-36小时。
所述柱层析洗脱剂参数为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1。
本发明的有益效果和优势：
本发明所述的铱催化酮的不对称氢化反应制备手性醇的反应具有条件温和、易于操作，且产物的对映选择性高等优点。
附图说明
图1是化合物II-a的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2(0.34mg,0.0005mmol)和手性P,N,N配体L1(0.64mg,0.0011mmol)溶于无水甲醇(3.0mL)，室温下搅拌1小时。加入底物苯乙酮I-a(120mg,1.0mmol)和t-BuOK(5.6mg,0.05mmol)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，室温下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物1-苯基乙醇II-a。98％收率，69％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.13(m,5H),4.86(q,J＝6.4Hz,1H),2.07(s,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H).HPLC(chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8mL/min,210nm,40℃):tR(major)＝8.6min,tR(minor)＝9.6min.
化合物II-a的核磁氢谱如图1所示。
化合物L1、I-a和II-a的结构分别如下：
实施例2
将配体L1改为L2，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，98％收率，92％ee。
配体L2的结构如下：
实施例3
将配体L1改为L3，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，84％ee。
配体L3的结构如下：
实施例4
将配体L1改为L4，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，79％ee。
配体L4的结构如下：
实施例5
将配体L1改为L5，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，80％ee。
配体L5的结构如下：
实施例6
将配体L1改为L6，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，85％ee。
配体L6的结构如下：
实施例7
将配体L1改为L7，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，98％收率，88％ee。
配体L7的结构如下：
实施例8
将配体L1改为L8，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，98％收率，82％ee。
配体L8的结构如下：
实施例9
将配体L1改为L9，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，90％ee。
配体L9的结构如下：
实施例10
将配体L1改为L10，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，98％收率，90％ee。
配体L10的结构如下：
实施例11
将配体L1改为L11，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，95％收率，86％ee。
配体L11的结构如下：
实施例12
将配体L1改为L12，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，95％收率，93％ee。
配体L12的结构如下：
实施例13
将氢气压力改为50大气压，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，98％收率，92％ee。
实施例14
将配体氢气压力改为80大气压，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，98％收率，92％ee。
实施例15
将碱由t-BuOK改为t-BuONa，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，92％ee。
实施例16
将碱由t-BuOK改为KOH，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，89％ee。
实施例17
将碱由t-BuOK改为NaOH，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，93％ee。
实施例18
将碱由t-BuOK改为K2CO3，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，96％收率，94％ee。
实施例19
将反应溶剂由MeOH改为EtOH，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，95％收率，69％ee。
实施例20
将反应溶剂由MeOH改为i-PrOH，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，95％收率，65％ee。
实施例21
将反应溶剂由MeOH改为Toluene，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，25％收率，32％ee。
实施例22
将反应溶剂由MeOH改为CH2Cl2，其余同实施例1，得产物1-苯基乙醇II-a，20％收率，30％ee。
实施例23-42
反应底物适用性
在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2(0.34mg,0.0005mmol)和手性P,N,N配体L1(0.64mg,0.0011mmol)溶于无水甲醇(3.0mL)，室温下搅拌1小时。依次加入底物I-b～I-u、(120mg,1.0mmol)和K2CO3(5.6mg,0.05mmol)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，室温下反应24小时，得氢化产物II-b～II-u。
本发明具有广泛的底物适用性，按照上述反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率和高对映选择性的获得手性中心的醇产物II，其反应式为：
实施例24-43中，当底物的R1、R2被替换，所得产物II-b～II-q的收率和对映体过量百分比如下表1所示：
表1

Claims (6)

1.一种铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，其特征在于：该方法以酮化合物为原料，铱/P,N,N配体为催化剂，制备手性醇化合物，其反应方程式如下：
所述的酮化合物结构式为：所述醇化合物结构式为：
其中，R1为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或甲酯、酯、丙酯、异丙酯、苯酯或苄酯等酯基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；
R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基；所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。
2.根据权利要求1所述的铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，其特征在于：所述的手性P,N,N配体，其结构如下式：
式中：
R3，R4为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R5，R6为氢、卤素、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R7为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
3.根据权利要求1所述的铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2和手性P,N,N配体溶于无水溶剂，室温下搅拌0.5-2小时；加入底物酮类化合物和碱添加剂，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气，室温反应；慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物，以上反应物按摩尔比Ir:配体:酮:碱添加剂＝1:1～2:100～10000:5～1000。
4.根据权利要求3所述的铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，其特征在于：所述碱添加剂为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K2CO3、NaCO3、Et3N、i-Pr2NEt或DBU中的一种或二种以上；
所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种以上；
所述氢化反应压力为20-80大气压，氢化反应时间为12-36小时。
5.根据权利要求3所述的铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，其特征在于：所述碱添加剂优选为优选为K2CO3；所述的溶剂优选为甲醇。
6.根据权利要求3所述的铱催化不对称氢化制备手性醇的方法，其特征在于：所述柱层析洗脱剂参数为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1。
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