CN106588987A - 一种手性噁唑啉类nnp型配体及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用，该配体具有如通式1或2所述结构：

Description

一种手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法及其应用。
背景技术
近几十年以来，不对称合成反应的研究取得了蓬勃的发展。化学家们成功发展了成千上万的不对称合成方法，其中绝大多数都依赖于手性配体的使用。因此，手性配体的设计和合成是不对称催化至关重要的环节。由于目前没有普适的配体，而且许多优秀的配体和催化剂都已被专利保护，其工业应用受到了很大限制。因此合成具有自主知识产权的新型配体，研究其络合物对催化反应影响的规律性以及发展高效的不对称催化方法学是未来富有挑战性的任务之一，具有十分重要的意义。
传统配体在催化过程中只提供手性环境，其配位方式一般不发生改变，配体也很少参与到反应当中，这在很大程度上限制了催化剂的作用。以色列化学家Milstein教授发展了一类以吡啶为骨架的NNP型钳形配体(Nature Chem.2013,5,122；Science 2013,341,249；Nature Chem.2011,3,609；Science 2009,324,74；Science 2007,317,790；JACS2005,127,10840)，被广泛用于各种类型的反应当中(Gunanathan,C.；Milstein,D.Acc.Chem.Res.2011,44,588.Gunanathan,C.；Milstein,D.Chem.Rev.2014,114,12024)。在反应的过程中，该类型配体参与反应，接受一个质子，协助催化反应。正是由于这种协同效应，该类型配体(被称为协同配体)相较于传统配体来说，具有明显的催化优势。
然而，目前还没有手性协同配体的相关报道和设计开发。可见，本发明中所述的NNP型手性协同配体的开发和应用，将是手性配体和手性催化剂设计概念的一个突破。合成这类配体，研究其与金属离子的配位及应用于不对称催化反应，具有重要的理论意义和和实际效益。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种合成条件温和，易于操作，重复性好，可大量制备，具有较高的ee值和产率的手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性噁唑啉类NNP型配体，其特征在于，该配体具有如通式1或2所述结构：
其中，R1、R2分别独立选自为氢或C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3为C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R4为氢、C1-24的烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基或卤素中的一种；
R5为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基中的一种。
一种手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，其特征在于，该合成方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和水体积比为1：(2～3)的混合溶剂中，按手性氨基酸3以及碱的摩尔比为1：(2～3)加入试剂，控制浓度每1mL混合溶剂中含有手性氨基酸3为0.2～0.4mmol，控制反应温度为-10～10℃，再缓慢滴加已溶于有机溶剂中的氯甲酸-9-芴基甲酯，每1mL有机溶剂中含有氯甲酸-9-芴基甲酯0.2～0.4mmol，控制氯甲酸-9-芴基甲酯与手性氨基酸3的摩尔比为(1～3)：1，搅拌反应，反应温度逐渐返回20～35℃，反应时间为12～24h，即制得中间体4；
(2)在有机溶剂中，按中间体4与手性氨基醇5的摩尔比为1：(1～3)加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体4为0.1～0.3mmol，然后加入三苯基膦及碱，三苯基膦的加入量为2～4当量，碱的加入量为2～4当量，控制反应温度为-10～10℃，在1～3小时内缓慢滴加溶于有机溶剂中的四氯化碳，四氯化碳的加入量为4～6当量，每1mL有机溶剂中含有四氯化碳为0.8～1.2mmol，搅拌反应，反应温度逐渐返回20～35℃，反应时间为12～24h，中间体4可以直接成环制得中间体6；
(3)在有机溶剂中，按中间体6与碱的摩尔比为1：(40～70)加入试剂，控制碱和有机溶剂的体积比为1:1，搅拌反应，控制反应温度为-10～35℃，反应时间为1～12h，中间体6脱去Fmoc保护基，即制得中间体7；
(4)在有机溶剂中，按中间体7与2-二烃基膦苯甲醛(R5 2PC6H4CHO)的摩尔比为1：(0.5～2)加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体7为0.05～0.1mmol，控制反应温度为-10～10℃，缓慢加入脱水剂，脱水剂的加入量为1～3当量，搅拌反应，反应时间为1～5h，中间体7经缩合制得中间体8；
(5)在有机溶剂中，按中间体8与硼氢化钠的摩尔比为1：(2～6)加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.2～0.3mmol，控制反应温度为0℃，搅拌反应，反应时间为1～5h，即制得手性配体1(R4＝H)或手性配体2(R4＝H)；
(6)在有机溶剂中，加入中间体8，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.2～0.3mmol，控制反应温度为-60℃--78℃，缓慢加入2～5当量格式试剂，搅拌反应，反应时间为12-24h，即制得手性配体1(R4≠H)或手性配体2(R4≠H)。
所述的手性氨基酸3具有如通式S-3、R-3所示的结构：
所述的手性氨基醇5具有如通式5所示的结构：
其中，R1、R2分别独立选自为氢或C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3为C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种。
所述的中间体4具有如通式S-4、R-4所示的结构：
所述的中间体6具有如通式S-6、R-6所示的结构：
所述的中间体7具有如通式S-7、R-7所示的结构：
所述的中间体8具有如通式S-8、R-8所示的结构：
其中，R1、R2分别独立选自为氢或C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3为C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R5为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基中的一种。
所述的有机溶剂包括甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙腈中的一种或多种；
所述的碱包括碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺或吡啶中的一种或多种；
所述的脱水剂包括硫酸镁、钛酸四乙酯、钛酸四正丙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四异丁酯、钛酸四正丁酯、钛酸四叔丁酯中的一种；
所述的格式试剂包括R4MgBr或R4MgI中的一种。
本发明配体的制备过程，以S构型化合物1为例，可以简单地用下面的反应流程表示：
上述手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，将所述配体用于催化合成手性氟化β酮酯，手性氟化β酮酯具有如通式S-10、R-10所示的结构：
其中，R6、R7、R8、R9分别独立选自为氢或取代基中的一种，所述的取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或或卤素中的一种；R10为烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
所述的手性氟化β酮酯的合成方法为：在1mL有机溶剂中，配体与Cu(OTf)2在10～30℃下搅拌1～2h，然后加入0.1mmolβ酮酯，最后加入1.2～2当量的N-氟代双苯磺酰胺，反应时间为3-19h，即制得所述的手性氟化β酮酯。
所述的有机溶剂为甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙腈中的一种；
所述Cu(OTf)2的加入量为2～20mol％当量，
所述配体的加入量为3～25mol％当量。
所述的β酮酯具有如通式9所示的结构：
其中，R6、R7、R8、R9分别独立选自为氢或取代基中的一种，所述的取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或卤素中的一种；R10为烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
本发明制备手性氟化β酮酯可以简单地用下面的反应流程表示：
上述手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，该配体用于钯催化的不对称烯丙基取代反应合成手性丙二酮类衍生物和手性丙二酯类衍生物；
其中：手性丙二酮类衍生物具有如通式13所示的结构：
手性丙二酯类衍生物具有如通式14所示的结构：
其中，R11、R14分别独立为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R12为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R13为氢、烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种。
所述的手性丙二酮类衍生物的合成方法为：在1mL有机溶剂中，配体与金属钯盐在10～30℃下搅拌1～2h，然后依次加入丙二酮类化合物11A、烯丙基酯类化合物12、碱，在10～110℃继续搅拌10～72h，即制得所述的手性丙二酮类衍生物13；
所述的手性丙二酯类衍生物14的合成方法为：在1mL有机溶剂中，配体与金属钯盐在10～30℃下搅拌1～2h，然后依次加入丙二酯类化合物11B、烯丙基酯类化合物12、碱，在10～110℃继续搅拌10～72h，即制得所述的手性丙二酯类衍生物14；
所述的丙二酮类化合物11A的用量为2-3当量；
所述的丙二酮类化合物11B的用量为1-2当量；
所述的烯丙基酯类化合物12的用量为0.1mmol。
所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲醇、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种；
所述金属钯盐为[Pd(C3H5)Cl]2、Pd2dba3CHCl3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2或PdCl2(CH3CN)2中的一种；
所述配体的用量为金属钯盐中钯摩尔量的1.0～1.5倍；
所述碱包括碳酸钾，碳酸铯，N,O-双三甲硅基乙酰胺中的一种或两种混合碱。
所述的丙二酮类化合物11A具有如通式11A所示的结构：
所述的丙二酯类化合物11B具有如通式11B所示的结构：
所述的烯丙基酯类化合物12具有如通式12所示的结构：
其中，R11、R14分别独立为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R12为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R13为氢、烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R15为甲基、乙基、叔丁基或苯基中的一种。
本发明制备手性烯丙基取代反应产物可以简单地用下面的反应流程表示：
本发明是以Fmoc-Cl和手性氨基酸化合物3为起始原料，经过多步反应制得配体1、2。并将其用于催化β酮酯氟化反应和钯催化不对称烯丙基取代反应，取得了良好的对映选择性和反应活性。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
(1)本发明中发展的手性噁唑啉类NNP型配体1,2可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，产率较高，可以适用于大规模合成。
(2)所得配体在空气中能稳定存在，不易变质，可以长久保存。
(3)本发明中配体能很好地催化β酮酯氟化反应和钯催化不对称烯丙基取代反应。这些反应条件温和，反应稳定，容易操作，能分别以高产率(最高可达99％)和高对映选择性(最高可达95.5％)取得相应产物。
正是由于上述突出的特点和优点，本发明具备较好的应用价值。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
一种手性噁唑啉类NNP型配体合成方法如下：
(1)中间体S-4a的合成。
取500mL的反应瓶，分别向反应瓶中加入手性氨基酸S-3a(4.5g,38.8mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)，将反应瓶置于冰浴中，机械搅拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g,38.8mmol)和二氧六环(100mL)，缓慢滴入反应瓶，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷却，加1M稀HCl至PH为1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体S-4a(12.6g,96％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.36(dt,J＝34.8,7.2Hz,4H),5.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,2H),4.36-4.33(m,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),2.27-2.21(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,2H).
(2)：中间体S-4a环化得到相应的中间体S-6a。
取500mL干燥反应瓶，充氩气保护，分别向反应瓶中加入中间体S-4a(4.0g,12mmol)、三苯基膦(9.3g,36mmol)、D-苯甘氨醇5a(1.6g,12mmol)和无水二氯甲烷(60mL)，冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺(6.2mL,36mmol)，取四氯化碳(6.0mL,60mmol)和无水二氯甲烷(60mL)至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱得到白色固体中间体S-6a(1.6g,30％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝6.8Hz,2H),7.41–7.25(m,9H),5.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(t,J＝9.6Hz,1H),4.72(t,J＝9.4Hz,1H),4.50–4.11(m,5H),2.28–2.20(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)
(3)：中间体S-7a的合成。
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入中间体S-6a(1.5g,3.4mmol)、二乙胺(15mL和甲醇(15mL)，在冰水浴条件下搅拌。反应完全后，减压旋干，依次用乙酸乙酯：石油醚＝1:1，乙酸乙酯：乙醇＝10:1过柱，得到中间体S-7a(582mg,77％)。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.24(m,5H),5.21(t,J＝9.6Hz,1H),4.66(dd,J＝10.0Hz,8.8Hz,1H),4.12(t,J＝8.4Hz,1H),3.45(d,J＝5.6Hz,1H),2.12–2.04(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
(4)：中间体S-8a的合成。
取200mL干燥反应瓶，充氩气保护，称取2-二苯基膦苯甲醛(774mg,2.7mmol)、钛酸四乙酯(1.6mL,5.4mmol)和无水四氢呋喃(30mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌，取中间体S-7a(582g,2.7mmol)和无水四氢呋喃(10mL)至滴液漏斗中，缓慢加入。2h后加乙酸乙酯稀释，加饱和NaCl溶液，过滤。滤液分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。得到带有杂质的中间体S-8a粗品，直接投入下一步。
(5)：中间体S-8a得到催化剂1a。
取25mL反应瓶，向反应瓶中分别加入中间体S-8a粗品(1.3g,2.7mmol)、甲醇(20mL)和硼氢化钠(0.355g,9.3mmol),冰浴搅拌1h反应完全，加少量饱和氯化铵溶液，减压旋走甲醇。加乙酸乙酯洗涤，硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙醚：石油醚＝1:10过柱，得到催化剂1a(345mg,26％)。
无色液体.IR(KBr)vmax 3428,2961,1656,1434,983,745,698,504cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.62(m,1H),7.40-7.26(m,17H),7.18(t,J＝7.6,1H),6.92-6.89(m,1H),5.19(t,J＝9.6Hz,1H),4.62(dd,J＝8.8,8.4Hz,1H),4.18(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),4.05(t,J＝9.2Hz,1H),4.02(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),3.25(d,J＝6.8Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,144.5(Jc,p＝23.6Hz),142.2,137.0(Jc,p＝4.4Hz),136.9(Jc,p＝4.6Hz),135.7(Jc,p＝14.0Hz),134.0,133.9(Jc,p＝12.9Hz),133.7,133.6,129.0,128.9(Jc,p＝5.4Hz),128.8,128.63(Jc,p＝5.7Hz),128.57(Jc,p＝1.7Hz),128.50(Jc,p＝1.0Hz),127.5,127.2,126.9,74.6,69.7,62.0,50.5(Jc,p＝22.3Hz),31.7,19.4,19.3；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-15.67；
实施例2：采用实施例1相同的方法制得中间体S-8a，然后通过下述方法得到催化剂1b。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体S-8a粗品(1.9g,3.8mmol)、无水二氯甲烷(20mL)，冷至-70℃，缓慢加入3M苯基溴化镁(5.1mL,15.2mmol)。反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加二氯甲烷萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂1b(511mg,24％)。
白色固体.IR(KBr)vmax 3427,2964,1655,1454,1434,1089,744,697cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.98(m,1H),7.41-7.12(m,18H),7.04-6.92(m,6H),6.10(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(t,J＝9.6Hz,1H),4.55(t,J＝9.2Hz,1H),4.01(t,J＝8.8Hz,1H),3.14(d,J＝6.0Hz,1H),2.02-1.94(m,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,148.0(Jc,p＝23.1Hz),143.9,142.5,138.3(Jc,p＝11.8Hz),136.3(Jc,p＝2.3Hz),136.1(Jc,p＝13.2Hz),134.7(Jc,p＝1.4Hz),134.1(Jc,p＝20.1Hz),133.6(Jc,p＝18.9Hz),129.4,128.8,128.5(Jc,p＝6.1Hz),128.4,128.3,128.2(Jc,p＝1.3Hz),128.2(Jc,p＝1.1Hz),128.1,127.9(Jc,p＝5.4Hz),127.5,127.2,127.0(Jc,p＝1.3Hz),126.7,74.8,70.1,61.3(Jc,p＝27.1Hz),59.8,32.3,27.0,19.8,19.0；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-18.50；
实施例3：采用实施例1相同的方法制得中间体S-8a，然后通过下述方法得到催化剂1c。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体S-8a粗品(1.2g,2.5mmol)、无水二氯甲烷(10mL)，冷至-70℃，缓慢加入3M异丙基溴化镁(3.3mL,10mmol)。反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加二氯甲烷萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂1c(550mg,41％)。
无色液体,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.40-7.11(m,17H),6.97-6.94(m,1H),5.15(t,J＝9.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.47(t,J＝9.2Hz,1H),3.81(t,J＝8.5Hz,1H),2.69(d,J＝4.8Hz,1H),1.82-1.73(m,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,6H),0.59(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,149.4(Jc,p＝23.4Hz),142.8,138.9(Jc,p＝12.5Hz),137.3(Jc,p＝11.7Hz),136.5(Jc,p＝13.1Hz),135.0,134.3(Jc,p＝20.2Hz),133.3(Jc,p＝18.7Hz),129.0,128.7,128.6,128.5,128.45(Jc,p＝2.0Hz),128.38,128.0,127.4,127.0(Jc,p＝1.3Hz),126.7,74.5,70.0,59.3,34.8,32.5,27.1,20.4,19.8,19.0,17.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-19.96；
实施例4：
一种手性噁唑啉类NNP型配体合成方法包括以下步骤：
(1)中间体S-4a环化得到相应的中间体S-6b。
取500mL干燥反应瓶，充氩气保护，分别向反应瓶中加入中间体S-4a(2.0g,5.9mmol)、三苯基膦(4.6g,17.7mmol)、D-缬氨醇5b(0.6g,5.9mmol)和无水二氯甲烷(30mL)，冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺(3.1mL,18mmol)，取四氯化碳(3.0mL,30mmol)和无水二氯甲烷(30mL)至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱得到白色固体中间体S-6b(0.8g,34％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),5.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.42–4.23(m,5H),4.01–3.91(m,2H),2.17–2.09(m,1H),1.80–1.73(m,1H),0.98-0.89(m,12H).
(2)中间体S-7b的合成。
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入中间体S-6b(0.8g,1.9mmol)、二乙胺(10mL)和甲醇(10mL)，在冰水浴条件下搅拌。反应完全后，减压旋干，依次用乙酸乙酯：石油醚＝1:1，乙酸乙酯：乙醇＝10:1过柱，得到中间体S-7b(223mg,64％)。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24(dd,J＝9.2,8.0Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.31(d,J＝5.6Hz,1H),1.99-1.91(m,1H),1.79-1.71(m,1H),0.97-0.92(m,9H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H).
(3)中间体S-8b的合成。
取200mL干燥反应瓶，充氩气保护，称取2-二苯基膦苯甲醛(0.3g,1.1mmol)、钛酸四乙酯(0.5mL,2.2mmol)和无水四氢呋喃(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌，取中间体S-7b(198mg,1.1mmol)和无水四氢呋喃(10mL)至滴液漏斗中，缓慢加入。4h后加乙酸乙酯稀释，加饱和NaCl溶液，过滤。滤液分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。得到带有杂质的中间体S-8b粗品，直接投入下一步。
(4)中间体S-8b得到催化剂1d。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体S-8b(492mg,1.1mmol)、无水二氯甲烷(5mL)，冷至-70℃，缓慢加入3M苯基溴化镁(1.4mL,4.3mmol)。反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加二氯甲烷萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂1d(210mg,37％)。
白色固体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.00(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.32-7.11(m,12H),7.06-6.92(m,6H),6.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(dd,J＝12.0,12.0Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.02(d,J＝6.4Hz,1H),1.94-1.87(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.03(t,J＝6.0Hz,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,148.1(Jc,p＝23.2Hz),144.1,138.4(Jc,p＝12.2Hz),136.4(Jc,p＝10.8Hz),136.2(Jc,p＝14.7Hz),134.8(Jc,p＝1.5Hz),134.0(Jc,p＝20.0Hz),133.5(Jc,p＝19.0Hz),129.4,128.5(Jc,p＝6.2Hz),128.33(Jc,p＝1.6Hz),128.31,128.24,128.18,128.07,127.9(Jc,p＝5.7Hz),127.2,126.6,72.6,70.0,61.3(Jc,p＝26.7Hz),59.9,32.8,32.2,19.7,19.6,19.0,18.6；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-18.52；
实施例5：
一种手性噁唑啉类NNP型配体合成方法包括以下步骤：
(1)中间体S-4a环化得到相应的中间体S-6c。
取500mL干燥反应瓶，充氩气保护，分别向反应瓶中加入中间体S-4a(4.0g,12mmol)、三苯基膦(9.2g,36mmol)、D-苯丙氨醇5c(1.8g,12mmol)和无水二氯甲烷(60mL)，冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺(6.2mL,36mmol)，取四氯化碳(6.0mL,60mmol)和无水二氯甲烷(60mL)至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱得到白色固体中间体S-6c(3.4g,64％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(dd,J＝7.6,7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.33-7.20(m,7H),5.40(d,J＝9.2Hz,1H),4.47-4.23(m,6H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.12(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.65(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),2.14-2.08(m,1H),0.94(dd,J＝12.4,6.8Hz,6H).
(2)中间体S-7c的合成。
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入中间体S-6c(2.0g,4.4mmol)、二乙胺(20mL)和甲醇(20mL)，在冰水浴条件下搅拌。4h后反应完全，减压旋干，依次用乙酸乙酯：石油醚＝1:1，乙酸乙酯：乙醇＝10:1过柱，得到中间体S-7c(655mg,64％)。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.19(m,5H),4.44–4.36(m,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.99(dd,J＝9.2Hz,8.4Hz,1H),3.31(d,J＝5.6Hz,1H),3.11(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.64(dd,J＝14.0,8.8Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),0.94(dd,J＝10.8,6.8Hz,6H).
(3)中间体S-8c的合成。
取200mL干燥反应瓶，充氩气保护，称取2-二苯基膦苯甲醛(0.8g,2.7mmol)、钛酸四乙酯(1.1mL,5.4mmol)和无水四氢呋喃(30mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌，取中间体S-7c(0.6g,2.7mmol)和无水四氢呋喃(10mL)至滴液漏斗中，缓慢加入。4h后加乙酸乙酯稀释，加饱和NaCl溶液，过滤。滤液分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。得到带有杂质的中间体S-8c粗品，直接投入下一步。
(4)中间体S-8c得到催化剂1e。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体S-8c(246mg,0.5mmol)、无水甲苯(5mL)，冷至-70℃，缓慢加入1M苯基锂(2mL,2.0mmol)。反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加乙酸乙酯萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂1e(116mg,41％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.96(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.32-7.01(m,22H),6.95-6.92(m,1H),6.04(d,J＝8.8Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,1H),3.19(dd,J＝5.2,4.8Hz,1H),3.07(d,J＝6.8Hz,1H),2.65(dd,J＝10.0,9.6Hz,1H),1.93-1.85(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,148.0(Jc,p＝23.2Hz),144.0,138.4,138.2(Jc,p＝11.8Hz),136.3(Jc,p＝10.4Hz),136.1(Jc,p＝14.2Hz),134.8(Jc,p＝1.4Hz),134.0(Jc,p＝19.9Hz),133.5(Jc,p＝18.9Hz),129.5(Jc,p＝5.5Hz),129.3,128.6,128.5(Jc,p＝6.2Hz),128.4,128.3,128.23,128.19(Jc,p＝1.4Hz),128.1,127.8(Jc,p＝5.4Hz),127.2,126.7,126.5,71.9,67.4,61.3(Jc,p＝27.2Hz),59.9,42.1(Jc,p＝1.3Hz),32.1,19.6,19.1；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-18.51；
实施例6：
一种手性噁唑啉类NNP型配体合成方法包括以下步骤：
(1)中间体S-4a环化得到相应的中间体S-6d。
取500mL干燥反应瓶，充氩气保护，分别向反应瓶中加入中间体S-4a(2.0g,5.9mmol)、三苯基膦(4.6g,17.7mmol)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇5d(560uL,5.9mmol)和无水二氯甲烷(30mL)，冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺(3.1mL,18mmol)，取四氯化碳(3.0mL,30mmol)和无水二氯甲烷(30mL)至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱得到白色固体中间体S-6d(0.9g,40％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.64-7.58(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.33-7.28(m,2H),5.53(dd,J＝29.2,7.6Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.26–4.20(m,1H),3.99–3.95(m,1H),3.61-3.42(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.55(s,3H),1.29(s,3H),1.01-0.94(m,6H).
(2)中间体S-7d的合成。
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入中间体S-6d(0.8g,2.2mmol)、二乙胺(10mL)和甲醇(10mL)，在冰水浴条件下搅拌。反应完全后，减压旋干，依次用乙酸乙酯：石油醚＝1:1，乙酸乙酯：乙醇＝10:1过柱，得到中间体S-7d(289mg,76％)。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(br s,2H),3.94(s,2H),3.29(d,J＝5.6Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H),,0.94(d,J＝6.8Hz,3H).
(3)中间体S-8d的合成。
取200mL干燥反应瓶，充氩气保护，称取2-二苯基膦苯甲醛(383mg,1.3mmol)、钛酸四乙酯(0.5mL,2.6mmol)和无水四氢呋喃(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌，取中间体S-7d(224mg,1.3mmol)和无水四氢呋喃(10mL)至滴液漏斗中，缓慢加入。4h后加乙酸乙酯稀释，加饱和NaCl溶液，过滤。滤液分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。得到带有杂质的中间体S-8d粗品，直接投入下一步。
(4)中间体S-8d得到催化剂1f。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体S-8c(583mg,1.3mmol)、无水二氯甲烷(5mL)，冷至-70℃，缓慢加入3M苯基溴化镁(1.8mL,5.3mmol)。反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加二氯甲烷萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂1f(224mg,33％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.32-7.08(m,12H),7.05-6.91(m,6H),5.98(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(d,J＝7.6Hz,1H)3.01(d,J＝6.8Hz,1H),1.91-1.93(m,1H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.4,147.9(Jc,p＝23.2Hz),143.9,138.4(Jc,p＝12.1Hz),136.3(Jc,p＝10.6Hz),136.1(Jc,p＝14.5Hz),134.9(Jc,p＝1.6Hz),134.0(Jc,p＝19.9Hz),133.5(Jc,p＝18.8Hz),129.4,128.5(Jc,p＝6.1Hz),128.35(Jc,p＝1.3Hz),128.30,128.23,128.16,128.07,127.7(Jc,p＝5.7Hz),127.2,126.7,79.1,67.2,61.5(Jc,p＝27.4Hz),59.9,32.3,28.81,28.79,19.6,19.2；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-18.87；
实施例7：
一种手性噁唑啉类NNP型配体合成方法包括以下步骤：
(1)中间体R-4a的合成。
取500mL的反应瓶，分别向反应瓶中加入手性氨基酸R-3a(4.5g,38.9mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)，将反应瓶置于冰浴中，机械搅拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g,38.8mmol)和二氧六环(100mL)，缓慢滴入反应瓶，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷却，加1M稀HCl至PH为1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体R-4a(12.6g,96％)。
(2)中间体R-4a环化得到相应的中间体R-6a。
取500mL干燥反应瓶，充氩气保护，分别向反应瓶中加入中间体R-4a(4.0g,12mmol)、三苯基膦(9.3g,36mmol)、D-苯甘氨醇5a(1.6g,12mmol)和无水二氯甲烷(50mL)，冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺(6.2mL,36mmol)，取四氯化碳(6.0mL,60mmol)和无水二氯甲烷(50mL)至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱得到白色固体中间体R-6a(2.3g,46％)。
(3)中间体R-7a的合成。
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入中间体R-6a(2.3g,5.3mmol)、二乙胺(25mL)和甲醇(25mL)，在冰水浴条件下搅拌。反应完全后，减压旋干，依次用乙酸乙酯：石油醚＝1:1，乙酸乙酯：乙醇＝10:1过柱，得到中间体R-7a(587mg,51％)。
(4)中间体R-8a的合成。
取200mL干燥反应瓶，充氩气保护，称取2-二苯基膦苯甲醛(790mg,2.7mmol)、钛酸四乙酯(1.1mL,5.4mmol)和无水四氢呋喃(40mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌，取中间体R-7a(587mg,2.7mmol)和无水四氢呋喃(10mL)至滴液漏斗中，缓慢加入。4h后加乙酸乙酯稀释，加饱和NaCl溶液，过滤。滤液分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。得到带有杂质的中间体R-8a粗品，直接投入下一步。
(5)中间体R-8a得到催化剂2a。
取25mL反应瓶，向反应瓶中分别加入中间体R-8a(0.9g,1.9mmol)、甲醇(20mL)和硼氢化钠(258mg,6.8mmol),冰浴搅拌1h反应完全，加少量饱和氯化铵溶液，减压旋走甲醇。加乙酸乙酯洗涤，硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙醚：石油醚＝1:10过柱，得到催化剂2a(385mg,40％)。
无色液体.IR(KBr)vmax 3425,2961,1655,1434,985,745,698,504cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.58(m,1H),7.38-7.24(m,17H),7.18-7.14(m,1H),6.89-6.86(m,1H),5.17(t,J＝9.6Hz,1H),4.59-4.55(m,1H),4.12-3.99(m,3H),3.22(d,J＝6.4Hz,1H),1.91-1.84(m,1H),0.96(d,J＝3.6Hz,3H),0.95(d,J＝3.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,144.6(Jc,p＝23.6Hz),142.5,137.1(Jc,p＝3.2Hz),137.0(Jc,p＝3.3Hz),135.8(Jc,p＝13.9Hz),134.1,134.0(Jc,p＝12.2Hz),133.8,133.7,129.04,129.00(Jc,p＝5.4Hz),128.8,128.7(Jc,p＝6.7Hz),128.64(Jc,p＝2.7Hz),128.57(Jc,p＝2.6Hz),127.5,127.3,126.9,74.6,69.5,62.0,50.5(Jc,p＝22.4Hz),31.7,19.5,19.1；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-15.65；
实施例8：
根据实施例7的方法制得中间体R-8a，然后根据以下方法得到催化剂2b。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体R-8a(1.3g,2.7mmol)、无水二氯甲烷(10mL)，冷至-70℃，缓慢加入3M苯基溴化镁(3.6mL,10.8mmol)。反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加二氯甲烷萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂2b(696mg,45％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,1H),7.41-7.10(m,18H),7.02-6.98(m,5H),6.93-6.90(m,1H),6.11(d,J＝9.2Hz,1H),5.19(t,J＝9.6Hz,1H),4.64(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),4.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.16(d,J＝6.4Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,147.9(Jc,p＝23.2Hz),143.9,142.6,138.2(Jc,p＝11.8Hz),136.3(Jc,p＝10.2Hz),136.1(Jc,p＝13.9Hz),134.9(Jc,p＝1.6Hz),134.0(Jc,p＝19.9Hz),133.5(Jc,p＝18.9Hz),129.5,128.7,128.5(Jc,p＝6.1Hz),128.4,128.32,128.25,128.17,128.16,128.14,127.8(Jc,p＝5.5Hz),127.5,127.2(Jc,p＝2.2Hz),126.7,74.9,69.8,61.5(Jc,p＝27.7Hz),59.8,32.3,27.1,19.9,18.9；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-19.22；
实施例9：
一种手性噁唑啉类NNP型配体合成方法包括以下步骤：
(1)中间体S-4b的合成。
取500mL的反应瓶，分别向反应瓶中加入手性氨基酸S-3b(5.1g,38.6mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)，将反应瓶置于冰浴中，机械搅拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g,38.6mmol)和二氧六环(100mL)，缓慢滴入反应瓶，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷却，加1M稀HCl至PH为1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体S-4b(14.3g,96％)。
(2)中间体S-4b得到相应的中间体S-6e。
取500mL干燥反应瓶，充氩气保护，分别向反应瓶中加入中间体S-4b(4.0g,12mmol)、三苯基膦(9.3g,36mmol)、D-苯甘氨醇5a(1.6g,12mmol)和无水二氯甲烷(60mL)，冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺(6.2mL,36mmol)，取四氯化碳(6.0mL,60mmol)和无水二氯甲烷(60mL)至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱得到白色固体中间体S-6e(1.6g,30％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.43-7.28(m,9H),5.77(br s,1H),5.24(t,J＝9.6Hz,1H),4.68(t,J＝9.4Hz,1H),4.48–4.40(m,3H),4.24(t,J＝7.0Hz,1H),4.08(t,J＝8.8Hz,1H),1.08(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,156.4,144.4,144.0,141.9,141.51,141.49,129.0,127.91,127.85,127.2,126.9,125.3,120.1,75.0,69.8,67.1,57.8,47.5,35.5,26.8.
(3)中间体S-7e的合成。
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入中间体S-6e(671mg,1.5mmol)、二乙胺(10mL)和甲醇(10mL)，在冰水浴条件下搅拌。反应完全后，减压旋干，依次用乙酸乙酯：石油醚＝1:1，乙酸乙酯：乙醇＝10:1过柱，得到中间体S-7e(313mg,91％)。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,5H),5.20(t,J＝9.6Hz,1H),4.65(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.06(t,J＝8.8Hz,1H),3.37(s,1H),1.05(s,9H).
(4)中间体S-8e的合成。
取200mL干燥反应瓶，充氩气保护，称取2-二苯基膦苯甲醛(392mg,1.4mmol)、钛酸四乙酯(0.6mL,2.7mmol)和无水四氢呋喃(30mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌，取中间体S-7e(313mg,1.4mmol)和无水四氢呋喃(10mL)至滴液漏斗中，缓慢加入。4h后加乙酸乙酯稀释，加饱和NaCl溶液，过滤。滤液分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。得到带有杂质的中间体S-8e粗品，直接投入下一步。
(5)中间体S-8e得到催化剂1g。
取25mL反应瓶，向反应瓶中分别加入中间体S-8e(681mg,1.4mmol)、甲醇(10mL)和硼氢化钠(180mg,4.7mmol),冰浴搅拌1h反应完全，加少量饱和氯化铵溶液，减压旋走甲醇。加乙酸乙酯洗涤，硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙醚：石油醚＝1:10过柱，得到催化剂1g(223mg,33％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.64(m,1H),7.40-7.27(m,17H),7.20-7.16(m,1H),6.92-6.89(m,1H),5.18(t,J＝10.0Hz,1H),4.62(t,J＝9.4Hz,1H),4.17-3.97(m,3H),3.21(s,1H),1.02(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,144.7(Jc,p＝23.7Hz),142.2,137.2,137.1,135.9(Jc,p＝14.1Hz),134.1,134.0(Jc,p＝12.3Hz),133.9,133.6,129.0,128.9(Jc,p＝5.3Hz),128.8,128.7,128.6(Jc,p＝2.5Hz),128.5(Jc,p＝2.5Hz),127.5,127.2,127.0,74.5,69.8,65.4,51.0(Jc,p＝3.0Hz),34.3,27.0；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-15.60.
实施例10：按实施例9的方法制得中间体S-8e，然后按下述方法得到催化剂1h。
取25mL干燥反应瓶，充氩气保护，向反应瓶中分别加入中间体S-8e(1.2g,2.4mmol)、无水二氯甲烷(10mL)，冷至-70℃，缓慢加入3M苯基溴化镁(3.1mL,9.4mmol)反应完成后，加饱和氯化铵溶液淬灭，加二氯甲烷萃取分液，油相硫酸镁干燥，过滤旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，得到催化剂1h(654mg,47％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.04(m,1H),7.44-7.13(m,18H),7.07-6.97(m,6H),6.11(d,J＝9.6Hz,1H),5.39(t,J＝9.8Hz,1H),4.63(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),4.03(t,J＝9.0Hz,1H),3.12(s,1H),1.11(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,147.9(Jc,p＝23.2Hz),144.0,142.5,138.5(Jc,p＝12.0Hz),136.3(Jc,p＝14.2Hz),136.1(Jc,p＝9.8Hz),134.8,134.1(Jc,p＝20.1Hz),133.5(Jc,p＝18.6Hz),129.4,128.8,128.5(Jc,p＝5.9Hz),128.4,128.3,128.23,128.20,128.1,128.0,127.5,127.2,127.1(Jc,p＝1.3Hz),126.6,74.6,70.4,62.9,61.3(Jc,p＝28.0Hz),34.7,27.3；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-18.92.
实施例11：手性噁唑啉类催化剂1a催化合成手性氟化β酮酯R-10a。
取5mL的干燥反应瓶，充氩气保护，加入催化剂1a(6.0mg,0.012mmol)、三氟甲磺酸铜(2.9mg,0.01mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌2h。再加入β酮酯9a(26.6mg,0.1mmol)，搅拌半小时，最后加入NFSI(38.6mg,0.12mmol)。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱，得到产品手性氟化β酮酯R-10a(24.9mg,88％)。通过HPLC分析得到的ee值为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(s,1H),3.92(s,3H),3.68(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),3.33(dd,J＝23.2,18.0Hz,1H),1.44(s,9H)；
实施例12：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性氟化β酮酯S-10a。
取5mL的干燥反应瓶，充氩气保护，加入催化剂1b(7.3mg,0.012mmol)、三氟甲磺酸铜(3.4mg,0.01mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌2h。再加入β酮酯9a(26.3mg,0.1mmol)，搅拌半小时，最后加入NFSI(63.3mg,0.2mmol)。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱，得到产品手性氟化β酮酯S-10a(25.6mg,91％)。通过HPLC分析得到的ee值为76％。
实施例13：手性噁唑啉类催化剂1a催化合成手性氟化β酮酯R-10b。
取5mL的干燥反应瓶，充氩气保护，加入催化剂1a(6.4mg,0.012mmol)、三氟甲磺酸铜(3.2mg,0.01mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌2h。再加入β酮酯9b(46.6mg,0.2mmol)，搅拌半小时，最后加入NFSI(63.4mg,0.2mmol)。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱，得到产品手性氟化β酮酯R-10b(42.4mg,85％)。通过HPLC分析得到的ee值为62％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.62(s,1H),7.50(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),3.68(dd,J＝10.8,17.4Hz,1H),3.34(dd,J＝17.4,22.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.44(s,9H).
实施例14：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性氟化β酮酯S-10b。
取5mL的干燥反应瓶，充氩气保护，加入催化剂1b(6.9mg,0.012mmol)、三氟甲磺酸铜(3.3mg,0.01mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌2h。再加入β酮酯9b(24.8mg,0.1mmol)，搅拌半小时，最后加入NFSI(60.2mg,0.2mmol)。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:5过柱，得到产品手性氟化β酮酯S-10b(23.1mg,87％)。通过HPLC分析得到的ee值为62％。
实施例15：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-13a。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水乙腈(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.1mg,0.10mmol)和乙酰丙酮(30.0mg,0.3mmol),最后加入碱(60.9mg,0.20mmol),80℃反应18h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-13a(21.4mg,75％)。通过HPLC分析得到的ee值为90％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,6H),7.24–7.20(m,4H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.22–6.16(m,1H),4.37–4.30(m,2H),2.54(s,3H),1.93(s,3H).
实施例16：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-13b。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水乙腈(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.1mg,0.10mmol)和1,3-二苯基-1,3-丙二酮(44.9mg,0.30mmol),最后加入碱(60.9mg,0.30mmol),80℃反应20h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-13b(11.8mg,90％)。通过HPLC分析得到的ee值为89％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝7.2Hz,2H),7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.57–7.33(m,8H),7.24–7.09(m,8H),6.38–6.28(m,2H),5.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.84(dd,J＝10,8,6.8Hz,1H).
实施例17：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14a
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.6mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(13.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应13h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品烯丙基取代丙二酸酯R-14a(31.6mg,97％)。通过HPLC分析得到的ee值为95.5％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.26(m,8H),7.23–7.18(m,2H),6.48(d,J＝15.6Hz,1H),6.34(dd,J＝16.2,9.0Hz,1H),4.27(t,J＝9.6,1H),3.95(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.52(s,3H).
实施例18：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14b
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入对氟二苯基乙酸烯丙酯(25.6mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(13.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应10h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品烯丙基取代丙二酸酯R-14b(30.9mg,86％)。通过HPLC分析得到的ee值为95.5％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.25(m,4H)7.03–6.95(m,4H)，6.43(d,J＝15.6Hz,1H),6.25(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),4.27(t,J＝9.4Hz,1H),3.90(d,J＝10.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H).
实施例19：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14c
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入对溴二苯基乙酸烯丙酯(40.0mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(13.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应12h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品烯丙基取代丙二酸酯R-14c(41.9mg,89％)。通过HPLC分析得到的ee值为92％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(dd,J＝8.4Hz,4H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),6.30(dd,J＝16.0,8.4Hz,1H),4.24–4.19(m,1H),3.90(d,J＝10.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.55(s,3H).
实施例20：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14d。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入对氯二苯基乙酸烯丙酯(31.5mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(13.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应12h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14d(26.1mg,68％)。通过HPLC分析得到的ee值为92％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33－7.27(m,5H),7.25(t,J＝7.6Hz,3H),6.44(d,J＝16.0Hz,1H),6.31(dd,J＝16.0Hz,8.4Hz,1H),4.28–4.23(m,1H),3.92(d,J＝10.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.57(s,3H).
实施例21：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14e。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入间氯二苯基乙酸烯丙酯(32.2mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(13.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应8h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14e(31.2mg,79％)。通过HPLC分析得到的ee值为90％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31－7.27(m,2H),7.24－7.16(m,6H),6.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.31(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),4.26–4.21(m,1H),3.92(d,J＝10.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.57(s,3H).
实施例22：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14f。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入对甲基二苯基乙酸烯丙酯(28.0mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(13.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应39h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:40过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14f(26.5mg,79％)。通过HPLC分析得到的ee值为91％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.16(m,4H),7.12－7.06(m,4H),6.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.28－6.22(m,1H),4.24－4.19(m,1H),3.93(d,J＝10.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.53(s,3H),2.30(s,6H).
实施例23：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14g。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂S-1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(32.2mg,0.10mmol)和丙二酸二乙酯(19.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应16h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14g(34.5mg,99％)。通过HPLC分析得到的ee值为87.5％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,8H),7.24–7.17(m,2H),6.49(d,J＝15.6Hz,1H),6.34(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),4.26(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),4.28–4.14(m,3H),3.99－3.90(m,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14h。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.3mg,0.10mmol)和丙二酸二苄酯(34.1mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应17h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14h(46.7mg,97％)。通过HPLC分析得到的ee值为94％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.34－7.33(m,2H),7.29－7.18(m,16H),7.05–7.03(m,2H),6.43(d,J＝15.6Hz,1H),6.33(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),5.14－5.07(m,2H),4.96－4.89(m,2H),4.32－4.27(m,1H),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,)
实施例25：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14i。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(1.7mg,0.003mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.4mg,0.001mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(32.2mg,0.10mmol)和丙二酸二乙酯(19.2mg,0.12mmol),最后加入碱(40.6mg,0.20mmol),常温反应23h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14i(41.2mg,97％)。通过HPLC分析得到的ee值为92％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84－7.68(m,8H),7.55–7.40(m,6H),6.70(d,J＝16,1H),6.57(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),4.54－4.49(m,1H),4.15(d,J＝10.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.50(s,3H).
实施例26：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14j。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水乙腈(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.4mg,0.10mmol)和甲基丙二酸二乙酯(20.9mg,0.12mmol),最后加入碱(60.9mg,0.30mmol),80℃反应18h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14j(17.6mg,84％)。通过HPLC分析得到的ee值为85％。
黄色粘稠固体.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34－7.32(m,4H),7.30–7.27(m,3H),7.24–7.18(m,2H),6.72(dd,J＝16.2,9.0Hz,1H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,1H),4.22－4.19(m,2H),4.10－4.05(m,2H),3.44(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.47(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例27：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14k。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水乙腈(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.0mg,0.10mmol)和苯基丙二酸二乙酯(28.4mg,0.12mmol),最后加入碱(60.9mg,0.30mmol),80℃反应15h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14k(36.4mg,86％)。通过HPLC分析得到的ee值为92％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39－7.12(m,11H),7.15–7.11(m,3H),6.70–6.98(m,2H),6.51–6.39(m,2H),4.65(t,J＝7.6Hz,1H),4.25–4.13(m,4H),1.20(m,6H).
实施例28：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14l。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水乙腈(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二苯基乙酸烯丙酯(25.1mg,0.10mmol)和苯基丙二酸二异丙酯(22.6mg,0.12mmol),最后加入碱(60.9mg,0.30mmol),80℃反应11h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14l(19.2mg,85％)。通过HPLC分析得到的ee值为88％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30－7.17(m,10H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.36(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),5.08–5.00(m,1H),4.85–4.79(m,1H),4.26–4.22(m,1H),3.87(d,J＝11.2Hz,1H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例29：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14o。
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二邻甲基苯基乙酸烯丙酯(25.1mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(15.8mg,0.12mmol),最后加入碱(60.9mg,0.30mmol),常温反应17h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14o(29.6mg,84％)。通过HPLC分析得到的ee值为61％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37－7.28(m,1H),7.23－7.09(m,7H),6.67(d,J＝15.6Hz,1H),6.04(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),4.58－4.53(m,1H),4.08(d,J＝11.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.52(s,3H),2.47(s,3H),2.27(s,3H).
实施例30：手性噁唑啉类催化剂1b催化合成手性烯丙基取代丙二酸酯R-14p
取5mL的干燥反应瓶，无水无氧条件下，加入催化剂1b(5.7mg,0.010mmol)氯化烯丙基钯(II)二聚物(1.8mg,0.005mmol)，无水乙腈(1mL)，室温搅拌1.5h。加入二对硝基乙酸烯丙酯(33.5mg,0.10mmol)和丙二酸二甲酯(15.8mg,0.12mmol),最后加入碱(60.9mg,0.30mmol),常温反应23h。反应完成后用乙酸乙酯：石油醚＝1:30过柱，得到产品手性烯丙基取代丙二酸酯R-14p(14.2mg,86％)。通过HPLC分析得到的ee值为76％。
黄色粘稠固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝23.2,8.8Hz,4H),7.50－7.44(m,4H),6.59－6.47(m,2H),4.46－4.41(m,1H),4.00(d,J＝10.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(s,3H).。
实施例31
一种手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，该合成方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和水体积比为1:2的混合溶剂中，按手性氨基酸3以及碱的摩尔比为1:2加入试剂，控制反应温度为-10℃，再缓慢滴加已溶于有机溶剂中的氯甲酸-9-芴基甲酯，每1mL有机溶剂中含有氯甲酸-9-芴基甲酯0.2mmol，控制氯甲酸-9-芴基甲酯与手性氨基酸3的摩尔比为1：1，搅拌反应，反应温度逐渐返回20℃，反应时间为12h，即制得中间体4；
(2)在有机溶剂中，按中间体4与手性氨基醇5的摩尔比为1：1加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体4为0.1mmol，然后加入三苯基膦及碱，三苯基膦的加入量为2当量，碱的加入量为2当量，控制反应温度为-10℃，在1小时内缓慢滴加溶于有机溶剂中的四氯化碳，四氯化碳的加入量为4当量，控制每1mL有机溶剂中含有四氯化碳为0.8mmol搅拌反应，反应温度逐渐返回20℃，反应时间为12h，中间体4可以直接成环制得中间体6；
(3)在有机溶剂中，按中间体6与碱的摩尔比为1：40加入试剂，控制碱和有机溶剂的体积比为1:1，搅拌反应，控制反应温度为-10℃，反应时间为1h，中间体6脱去Fmoc保护基，即制得中间体7；
(4)在有机溶剂中，按中间体7与2-二烃基膦苯甲醛(R5 2PC6H4CHO)的摩尔比为1：0.5加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体7为0.05mmol，控制反应温度为-10℃，缓慢加入脱水剂，脱水剂的加入量为1当量，搅拌反应，反应时间为1h，中间体7经缩合制得中间体8；
(5)在有机溶剂中，按中间体8与硼氢化钠的摩尔比为1：2加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.2mmol，控制反应温度为0℃，搅拌反应，反应时间为1h，即制得手性配体1(R4＝H)或手性配体2(R4＝H)。
将所述配体用于催化合成手性氟化β酮酯：
在1mL有机溶剂中，配体与Cu(OTf)2在10℃下搅拌1h，所述Cu(OTf)2的加入量为2mol％当量，所述配体的加入量为3mol％当量，然后加入0.1mmolβ酮酯，最后加入1.2当量的N-氟代双苯磺酰胺，反应时间为3h，即制得所述的手性氟化β酮酯。产率达99％，对应选择性达95％。
实施例32
一种手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，该合成方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和水体积比为1:3的混合溶剂中，按手性氨基酸3以及碱的摩尔比为1:3加入试剂，控制反应温度为10℃，再缓慢滴加已溶于有机溶剂中的氯甲酸-9-芴基甲酯，每1mL有机溶剂中含有氯甲酸-9-芴基甲酯0.4mmol，控制氯甲酸-9-芴基甲酯与手性氨基酸3的摩尔比为3：1，搅拌反应，反应温度逐渐返回35℃，反应时间为24h，即制得中间体4；
(2)在有机溶剂中，按中间体4与手性氨基醇5的摩尔比为1：3加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体4为0.3mmol，然后加入三苯基膦及碱，三苯基膦的加入量为4当量，碱的加入量为4当量，控制反应温度为10℃，在1小时内缓慢滴加溶于有机溶剂中的四氯化碳，四氯化碳的加入量为6当量，控制每1mL有机溶剂中含有四氯化碳为1.2mmol搅拌反应，反应温度逐渐返回35℃，反应时间为24h，中间体4可以直接成环制得中间体6；
(3)在有机溶剂中，按中间体6与碱的摩尔比为1：70加入试剂，控制碱和有机溶剂的体积比为1:1，搅拌反应，控制反应温度为35℃，反应时间为12h，中间体6脱去Fmoc保护基，即制得中间体7；
(4)在有机溶剂中，按中间体7与2-二烃基膦苯甲醛(R5 2PC6H4CHO)的摩尔比为1：2加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体7为0.1mmol，控制反应温度为10℃，缓慢加入脱水剂，脱水剂的加入量为3当量，搅拌反应，反应时间为5h，中间体7经缩合制得中间体8；
(5)在有机溶剂中，按中间体8与硼氢化钠的摩尔比为1：6加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.3mmol，控制反应温度为0℃，搅拌反应，反应时间为5h，即制得手性配体1(R4＝H)或手性配体2(R4＝H)。
将所述配体用于催化合成手性氟化β酮酯：
在1mL有机溶剂中，配体与Cu(OTf)2在30℃下搅拌2h，所述Cu(OTf)2的加入量为20mol％当量，所述配体的加入量为25mol％当量，然后加入0.1mmolβ酮酯，最后加入2当量的N-氟代双苯磺酰胺，反应时间为19h，即制得所述的手性氟化β酮酯。产率达99％，对应选择性达95％。
实施例33
一种手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，该合成方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和水体积比为1:2的混合溶剂中，按手性氨基酸3以及碱的摩尔比为1:2加入试剂，控制反应温度为-10℃，再缓慢滴加已溶于有机溶剂中的氯甲酸-9-芴基甲酯，每1mL有机溶剂中含有氯甲酸-9-芴基甲酯0.2mmol，控制氯甲酸-9-芴基甲酯与手性氨基酸3的摩尔比为1：1，搅拌反应，反应温度逐渐返回20℃，反应时间为12h，即制得中间体4；
(2)在有机溶剂中，按中间体4与手性氨基醇5的摩尔比为1：1加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体4为0.1mmol，然后加入三苯基膦及碱，三苯基膦的加入量为2当量，碱的加入量为2当量，控制反应温度为-10℃，在1小时内缓慢滴加溶于有机溶剂中的四氯化碳，四氯化碳的加入量为4当量，控制每1mL有机溶剂中含有四氯化碳为0.8mmol搅拌反应，反应温度逐渐返回20℃，反应时间为12h，中间体4可以直接成环制得中间体6；
(3)在有机溶剂中，按中间体6与碱的摩尔比为1：40加入试剂，控制碱和有机溶剂的体积比为1:1，搅拌反应，控制反应温度为-10℃，反应时间为1h，中间体6脱去Fmoc保护基，即制得中间体7；
(4)在有机溶剂中，按中间体7与2-二烃基膦苯甲醛(R5 2PC6H4CHO)的摩尔比为1：0.5加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体7为0.05mmol，控制反应温度为-10℃，缓慢加入脱水剂，脱水剂的加入量为1当量，搅拌反应，反应时间为1h，中间体7经缩合制得中间体8；
(5)在有机溶剂中，加入中间体8，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.2mmol控制反应温度为-60℃，缓慢加入2当量格式试剂，搅拌反应，反应时间为12h，即制得手性配体1(R4≠H)或手性配体2(R4≠H)。
将所述配体用于催化合成手性丙二酮类衍生物：
在1mL有机溶剂中，配体与金属钯盐在10～30℃下搅拌1～2h，然后依次加入丙二酮类化合物11A、烯丙基酯类化合物12、碱，丙二酮类化合物11A的用量为2-3当量；烯丙基酯类化合物12的用量为0.1mmol。在10～110℃继续搅拌10～72h，即制得所述的手性丙二酮类衍生物13。产率达99％，对应选择性达95％。
实施例34
一种手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，该合成方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和水体积比为1:3的混合溶剂中，按手性氨基酸3以及碱的摩尔比为1:3加入试剂，控制反应温度为10℃，再缓慢滴加已溶于有机溶剂中的氯甲酸-9-芴基甲酯，每1mL有机溶剂中含有氯甲酸-9-芴基甲酯0.4mmol，控制氯甲酸-9-芴基甲酯与手性氨基酸3的摩尔比为3：1，搅拌反应，反应温度逐渐返回35℃，反应时间为24h，即制得中间体4；
(2)在有机溶剂中，按中间体4与手性氨基醇5的摩尔比为1：3加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体4为0.3mmol，然后加入三苯基膦及碱，三苯基膦的加入量为4当量，碱的加入量为4当量，控制反应温度为10℃，在1小时内缓慢滴加溶于有机溶剂中的四氯化碳，四氯化碳的加入量为6当量，控制每1mL有机溶剂中含有四氯化碳为1.2mmol搅拌反应，反应温度逐渐返回35℃，反应时间为24h，中间体4可以直接成环制得中间体6；
(3)在有机溶剂中，按中间体6与碱的摩尔比为1：70加入试剂，控制碱和有机溶剂的体积比为1:1，搅拌反应，控制反应温度为35℃，反应时间为12h，中间体6脱去Fmoc保护基，即制得中间体7；
(4)在有机溶剂中，按中间体7与2-二烃基膦苯甲醛(R5 2PC6H4CHO)的摩尔比为1：2加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体7为0.1mmol，控制反应温度为10℃，缓慢加入脱水剂，脱水剂的加入量为3当量，搅拌反应，反应时间为5h，中间体7经缩合制得中间体8；
(5)在有机溶剂中，加入中间体8，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.3mmol控制反应温度为-78℃，缓慢加入5当量格式试剂，搅拌反应，反应时间为24h，即制得手性配体1(R4≠H)或手性配体2(R4≠H)。
将所述配体用于催化合成手性丙二酯类衍生物14：
在1mL有机溶剂中，配体与金属钯盐在10～30℃下搅拌1～2h，然后依次加入丙二酯类化合物11B、烯丙基酯类化合物12、碱，丙二酮类化合物11B的用量为1-2当量；烯丙基酯类化合物12的用量为0.1mmol。在10～110℃继续搅拌10～72h，即制得所述的手性丙二酯类衍生物14。产率达99％，对应选择性达95％。

Claims (13)

1.一种手性噁唑啉类NNP型配体，其特征在于，该配体具有如通式1或2所述结构：
其中，R1、R2分别独立选自为氢或C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3为C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R4为氢、C1-24的烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基或卤素中的一种；
R5为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基中的一种。
2.一种如权利要求1所述的手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，其特征在于，该合成方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和水体积比为1：(2～3)的混合溶剂中，按手性氨基酸3以及碱的摩尔比为1：(2～3)加入试剂，控制浓度每1mL混合溶剂中含有手性氨基酸3为0.2～0.4mmol，控制反应温度为-10～10℃，再缓慢滴加已溶于有机溶剂中的氯甲酸-9-芴基甲酯，每1mL有机溶剂中含有氯甲酸-9-芴基甲酯0.2～0.4mmol，控制氯甲酸-9-芴基甲酯与手性氨基酸3的摩尔比为(1～3)：1，搅拌反应，反应温度逐渐返回20～35℃，反应时间为12～24h，即制得中间体4；
(2)在有机溶剂中，按中间体4与手性氨基醇5的摩尔比为1：(1～3)加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体4为0.1～0.3mmol，然后加入三苯基膦及碱，三苯基膦的加入量为2～4当量，碱的加入量为2～4当量，控制反应温度为-10～10℃，在1～3小时内缓慢滴加溶于有机溶剂中的四氯化碳，四氯化碳的加入量为4～6当量，每1mL有机溶剂中含有四氯化碳为0.8～1.2mmol，搅拌反应，反应温度逐渐返回20～35℃，反应时间为12～24h，中间体4可以直接成环制得中间体6；
(3)在有机溶剂中，按中间体6与碱的摩尔比为1：(40～70)加入试剂，控制碱和有机溶剂的体积比为1:1，搅拌反应，控制反应温度为-10～35℃，反应时间为1～12h，中间体6脱去Fmoc保护基，即制得中间体7；
(4)在有机溶剂中，按中间体7与2-二烃基膦苯甲醛(R5 2PC6H4CHO)的摩尔比为1：(0.5～2)加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体7为0.05～0.1mmol，控制反应温度为-10～10℃，缓慢加入脱水剂，脱水剂的加入量为1～3当量，搅拌反应，反应时间为1～5h，中间体7经缩合制得中间体8；
(5)在有机溶剂中，按中间体8与硼氢化钠的摩尔比为1：(2～6)加入试剂，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.2～0.3mmol，控制反应温度为0℃，搅拌反应，反应时间为1～5h，即制得手性配体1(R4＝H)或手性配体2(R4＝H)；
(6)在有机溶剂中，加入中间体8，控制每1mL有机溶剂中含有中间体8为0.2～0.3mmol，控制反应温度为-60℃--78℃，缓慢加入2～5当量格式试剂，搅拌反应，反应时间为12-24h，即制得手性配体1(R4≠H)或手性配体2(R4≠H)。
3.根据权利要求2所述的手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，其特征在于，所述的手性氨基酸3具有如通式S-3、R-3所示的结构：
所述的手性氨基醇5具有如通式5所示的结构：
其中，R1、R2分别独立选自为氢或C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3为C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种。
4.根据权利要求2所述的手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，其特征在于，所述的中间体4具有如通式S-4、R-4所示的结构：
所述的中间体6具有如通式S-6、R-6所示的结构：
所述的中间体7具有如通式S-7、R-7所示的结构：
所述的中间体8具有如通式S-8、R-8所示的结构：
其中，R1、R2分别独立选自为氢或C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3为C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R5为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基中的一种。
5.根据权利要求2所述的手性噁唑啉类NNP型配体的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙腈中的一种或多种；
所述的碱包括碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺或吡啶中的一种或多种；
所述的脱水剂包括硫酸镁、钛酸四乙酯、钛酸四正丙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四异丁酯、钛酸四正丁酯、钛酸四叔丁酯中的一种；
所述的格式试剂包括R4MgBr或R4MgI中的一种。
6.一种如权利要求1所述的手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，将所述配体用于催化合成手性氟化β酮酯，手性氟化β酮酯具有如通式S-10、R-10所示的结构：
其中，R6、R7、R8、R9分别独立选自为氢或取代基中的一种，所述的取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或或卤素中的一种；R10为烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
7.根据权利要求6所述的手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，所述的手性氟化β酮酯的合成方法为：在1mL有机溶剂中，配体与Cu(OTf)2在10～30℃下搅拌1～2h，然后加入0.1mmolβ酮酯，最后加入1.2～2当量的N-氟代双苯磺酰胺，反应时间为3-19h，即制得所述的手性氟化β酮酯。
8.根据权利要求6所述的手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙腈中的一种；
所述Cu(OTf)2的加入量为2～20mol％当量，
所述配体的加入量为3～25mol％当量。
9.根据权利要求6所述的手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，所述的β酮酯具有如通式9所示的结构：
其中，R6、R7、R8、R9分别独立选自为氢或取代基中的一种，所述的取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或卤素中的一种；R10为烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
10.一种如权利要求1所述的一种手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，该配体用于钯催化的不对称烯丙基取代反应合成手性丙二酮类衍生物和手性丙二酯类衍生物；
其中：手性丙二酮类衍生物具有如通式13所示的结构：
手性丙二酯类衍生物具有如通式14所示的结构：
其中，R11、R14分别独立为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R12为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R13为氢、烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种。
11.根据权利要求10所述的一种手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，所述的手性丙二酮类衍生物的合成方法为：在1mL有机溶剂中，配体与金属钯盐在10～30℃下搅拌1～2h，然后依次加入丙二酮类化合物11A、烯丙基酯类化合物12、碱，在10～110℃继续搅拌10～72h，即制得所述的手性丙二酮类衍生物13；
所述的手性丙二酯类衍生物14的合成方法为：在1mL有机溶剂中，配体与金属钯盐在10～30℃下搅拌1～2h，然后依次加入丙二酯类化合物11B、烯丙基酯类化合物12、碱，在10～110℃继续搅拌10～72h，即制得所述的手性丙二酯类衍生物14；
所述的丙二酮类化合物11A的用量为2-3当量；
所述的丙二酮类化合物11B的用量为1-2当量；
所述的烯丙基酯类化合物12的用量为0.1mmol。
12.根据权利要求11所述的一种手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲醇、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种；
所述金属钯盐为[Pd(C3H5)Cl]2、Pd2dba3CHCl3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2或PdCl2(CH3CN)2中的一种；
所述配体的用量为金属钯盐中钯摩尔量的1.0～1.5倍；
所述碱包括碳酸钾，碳酸铯，N,O-双三甲硅基乙酰胺中的一种或两种混合碱。
13.根据权利要求11所述的一种手性噁唑啉类NNP型配体的应用，其特征在于，所述的丙二酮类化合物11A具有如通式11A所示的结构：
所述的丙二酯类化合物11B具有如通式11B所示的结构：
所述的烯丙基酯类化合物12具有如通式12所示的结构：
其中，R11、R14分别独立为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R12为烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基、环戊基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R13为氢、烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、叔丁基或环己基中的一种，其中，Rx、Rx′分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基或卤素中的一种；
R15为甲基、乙基、叔丁基或苯基中的一种。
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