CN111233852B - 一种non型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用，该配体具有如通式1所示双噁唑啉的结构：

Description

一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用。
背景技术
不对称催化已成为有机合成和金属有机化学的前沿领域。手性配体在研发手性药物，手性材料等化学品的过程中扮演着至关重要的角色。手性噁唑啉配体已被证明为具有优秀立体选择性的优势手性配体之一。由于许多优秀的配体和催化剂都已被专利保护，而且目前发展的配体种类有限，大多是同一类骨架的配体，一般只适用于特定的反应类型，其工业应用及医药研究等领域有着很大的限制。因此，设计合成出具有自主知识产权的新型骨架的双噁唑啉手性配体，并研究其对催化反应影响的规律性以及发展高效的不对称催化方法学是未来极富有挑战性的任务之一，具有十分重要的意义。
近十年以来，NON类噁唑啉配体在不对称催化领域得到很大发展，表现出较高的催化活性和立体选择性。其中，DBFOX和XABOX是目前NON类噁唑啉配体应用最为典型的两类配体。在1999年Dennis P.Curran和Shuji Kanemasa教授课题组合成了以二苯并呋喃与手性双噁唑啉为骨架的NON型配体DBFOX，实现一系列Lewis酸多类不对称催化反应[(a)Itoh,K；Sibi,M.P.Org.Biomol.Chem. 2018,16,5551-5565；(b)Shen,X；Li,Y；Wen,Z；Cao,S；Hou,X；Gong,L.Chem.Sci. 2018,9,4562；(c)Yang,X；Cheng,F；Kou,Y.D；Pang,S；Shen,Y.C；Huang,Y.Y； Shibata,N.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,1510；(d)Qiu,J.-S；Wang,Y-F；Qi,G-R；Karmaker,P.G；Yin,H-Q；Chen,F-X.Chem.Eur.J.2017,23,1775]。在2004年Hisao Nishiyam教授的团队合成了一系列以二苯并吡喃与手性双噁唑啉为骨架的NON型配体XABOX，同样实现了多类反应的不对称催化[(a)Hisao Nishiyama, Tetrahedron Letters,2004,45,2121–2124；(b)Seiji Iwasa,Hisao Nishiyama, Tetrahedron,2008,64,1813-1822]。另外，在2015年Tomislav Rovis教授发展了一种BOPA的NON类噁唑啉配体[John C.K.Chu,Derek M.Dalton,and Tomislav Rovis. J.Am.Chem.Soc.2015,137,4445-4452]。尽管，这些已发展的NON类噁唑啉配体在相应的不对称催化反应中取得了良好的效果，但其能适用的反应类型并不多，而且具有合成方法不够高效、合成条件苛刻、原料较为昂贵等局限。如何开发出具有新型骨架的NON类噁唑啉配体仍然是不对称催化面临的挑战性问题。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种基于苯并异呋喃骨架的NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用。它含有新颖的配体骨架，具有合成条件温和、易于操作且重复性好等优点。其相应的金属络合物在β -酮酯的不对称氟化反应中表现出良好的催化活性和立体选择性。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种NON型手性双噁唑啉类配体，其特征在于，该配体具有如通式1所示双噁唑啉的结构：
Figure BDA0002374343020000021
其中，R1、R2分别独立选自C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、 1-萘基、2-萘基中的一种；
R3、R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、卤素、C1-24的烷基或芳香基中的一种，并且任何相邻的R基团可以接合形成可以被取代的或未被取代的碳环或杂环，所述的C1-24的烷烃基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、正庚基、环庚基或金刚烷基中的一种；所述的芳香基包括：
1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基及9-菲基及苯基
Figure BDA0002374343020000022
中的一种， Rx、Ry、Rz分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、氰基、苯基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基或卤素中的一种；R8为氢。
一种NON型手性双噁唑啉类配体的合成方法，其特征在于，该配体的合成方法具体包括以下步骤：
(1)将邻碘苯甲酸类化合物2与草酰氯反应，得到中间体邻碘苯甲酰氯类化合物；然后与酯3反应得到中间体4，具体为：将邻碘苯甲酸类化合物2加入反应器，再将二氯甲烷加入反应器中，在0℃下搅拌2～3分钟，待内外温度稳定后，再加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，接着向体系内逐滴加入草酰氯，半个小时内滴完，最后将体系转移至室温下反应，TLC监测，6～7h反应结束，直接旋干，得到邻碘苯甲酰氯类化合物；
在无水无氧条件下，将酯3加入反应器中，再将干燥的四氢呋喃或乙醚加入反应器中，-72℃条件下搅拌2～3分钟，再将二异丙氨基锂逐滴加入到反应体系， -72℃条件下搅拌1h，最后将中间体邻碘苯甲酰氯类化合物溶于四氢呋喃或乙醚中，逐滴加入到反应体系，TLC监测反应，8～9h反应结束；
将反应装置放入冰浴中，缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干；柱层析分离，得到中间体4；
(2)将中间体4与炔丙醇反应得到中间体5，具体为：在无水无氧条件下，将中间体4、金属催化剂分别加入反应器中，置换三次氮气，再将炔丙醇和三乙胺加入反应器，最后加入四氢呋喃，在50～55℃条件下搅拌，TLC监测反应，12～24 h反应结束，将反应装置恢复至室温，硅藻土直接过滤，将滤液旋干，柱层析分离，得到中间体5；
(3)将中间体5与氧化剂反应得到中间体6，具体为：在无水无氧条件下，将中间体5和
Figure BDA0002374343020000031
分子筛加入反应器，再将有机溶剂加入反应器，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，将氧化剂分批加入反应体系，加入完毕后搅拌30 分钟，再转移到10～30℃条件下反应，TLC监测反应，5～10h反应结束，将反应装置恢复至室温，硅藻土直接过滤，滤液中缓慢加入硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，接着向有机相中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥，将滤液旋干，柱层析分离，得到中间体6；
(4)将中间体6和亚氯酸钠反应得到中间体7，具体为：无水无氧条件下，分别将中间体6和叔丁醇加入反应器中，在25℃条件下搅拌10分钟，再将亚氯酸钠和磷酸二氢钠溶于水中，分批加入反应体系反应，TLC监测反应，待反应结束后，减压除去有机溶剂，加入1M盐酸使体系呈酸性，反应体系有大量固体析出，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次、无水硫酸镁干燥、将滤液旋干，最后，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到中间体7；
(5)将中间体7和碱反应得到中间体8，具体为：将中间体7加入反应器，分别加入乙醇和碱的水溶液，室温下反应4～6h后，待反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，再加入1M盐酸，大量固体析出、过滤、多次水和丙酮洗涤得到中间体 8；
(6)将中间体8与草酰氯反应得到粗酰氯，然后将所得粗酰氯与三乙胺和手性氨基醇9反应得到中间体10，具体为：将中间体8加入反应器，置换三次氮气，再将干燥的二氯甲烷加入反应器中，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，再加入N,N-二甲基甲酰胺，最后向体系内逐滴加入草酰氯，半个小时内滴完全，最后将反应转移至室温下反应，TLC监测反应，2～3h反应结束，直接减压浓缩，得到粗酰氯，在无水无氧条件下，将粗酰氯加入反应器，再加入有机溶剂，在 0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，加入三乙胺搅拌2～3分钟，再滴加溶于有机溶剂的手性氨基醇9的溶液，在0℃条件下搅拌30分钟，最后将反应装置移至室温反应，TLC监测反应，20～26h反应结束后，向反应装置中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。柱层析分离，得到中间体10；
(7)将中间体10、三苯基膦、四氯化碳和三乙胺反应，得到最终配体式1，具体为：在无水无氧0℃条件下，将中间体10和三苯基膦加入反应器，置换三次氮气，再加入四氯化碳和三乙胺，最后加入有机溶剂，反应体系维持在0℃条件下，反应15～24h，TLC监测反应，待反应结束后，向反应装置中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干，柱层析分离，得到最终配体式1。
所述的邻碘苯甲酸类化合物2、酯3、手性氨基醇9具有如下通式2、3及9 所示的结构：
Figure BDA0002374343020000051
其中，R1～R8定义与权利要求1中任意一项所述的相同。
所述的中间体4、中间体5、中间体6、中间体7、中间体8及中间体10具有如下通式4、5、6、7、8及10所示的结构：
Figure BDA0002374343020000052
其中，R1～R8定义与权利要求1中任意一项所述的相同。
所述步骤(1)中的邻碘苯甲酸类化合物2与草酰氯的摩尔比为1:(1～1.5)；其中，所述步骤(1)中的邻碘苯甲酸类化合物2、酯3和二异丙氨基锂的摩尔比为1：(2～5)：(1.2～2.5)。
步骤(2)中所述的中间体4与炔丙醇的摩尔比为1：(3～4)。
步骤(3)中所述的中间体5与氧化剂的摩尔比为1：(4～5)。
步骤(4)中所述的中间体6与亚氯酸钠的摩尔比为1：(4～6)。
步骤(5)中所述的中间体7与氢氧化钾的摩尔比为1：(4～5)。
步骤(6)中所述的中间体8与草酰氯的摩尔比为1：(2.2～3)获得的粗酰氯、手性氨基醇9与三乙胺的摩尔比为1：(2.2～3)：(2.2～3)。
步骤(7)中所述的中间体10、三苯基膦、三乙胺、四氯化碳的摩尔比为1: (4～6):(4～6):(4～6)。
所述的有机溶剂包括乙腈、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、 N,N-二甲基甲酰胺、四氯化碳中的一种或多种；
所述的金属催化剂为碘化亚铜和四(三苯基膦)钯的组合；
所述的碱包括氢氧化钾、硫代硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钙、三乙胺的一种或多种；
所述的氧化剂包括亚氯酸钠、高锰酸钾、戴斯-马丁氧化剂中的一种；
应流程表示：
Figure BDA0002374343020000061
NON型手性双噁唑啉类配体的应用，其特征在于，该配体可以用于催化合成手性氟化β-酮酯，手性氟化β-酮酯具有如通式S-12所示的结构：
Figure BDA0002374343020000062
其中，R9、R10、R11、R12分别独立选自氢或取代基中的一种，所述的取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或或卤素中的一种；R13为烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
本发明制备手性氟化产物可以简单地用下面的反应流程表示：
Figure BDA0002374343020000071
配体催化合成手性氟化β-酮酯的具体反应方法为：严格无水无氧，氮气保护条件下，在一个经高温除水的5mL的史莱克管中，加入磁子，在氮气保护，室温条件下，加入Zn(NTf2)2和配体1,并再次抽换气3次，再加入1mL干燥的二氯甲烷，在室温下搅拌络合2小时，在氮气保护下，将β-酮酯衍生物直接加入反应体系，搅拌20～30分钟后，在氮气保护下将NFSI一次性加入反应体系中，并保持室温直到反应结束，TLC监测反应，待反应结束后，直接采用乙酸乙酯：石油醚＝1： 20，经层析柱分离纯化即可得到手性目标产物。
所述有机溶剂为甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈中的一种；
所述Zn(NTf2)2的用量为β-酮酯的5～12mol％；
所述配体的用量为Zn(NTf2)2的1～1.2当量。
所述的β-酮酯具有如通式11所示的结构：
Figure BDA0002374343020000072
其中，R9、R10、R11、R12分别独立选自为氢或取代基中的一种，所述的取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或或卤素中的一种；R13为烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
本发明旨在通过结合现有的手性双噁唑啉类配体的结构优点，合成了一种新型的NON型手性双噁唑啉类配体，以探索该类配体更多的催化应用。该类配体的合成条件温和、易于操作、可重复性高。并且其相应的金属络合物在β-酮酯的不对称氟化反应中表现出良好的催化活性和立体选择性。
本发明是以邻碘苯甲酸类化合物为起始原料,通过多步反应制得苯并异呋喃基亚烷基二羧酸骨架，经酰氯化，再与手性氨基醇9进行缩合，最后环化制得手性配体1。而且制备的配体在β-酮酯不对称氟化反应中，表现出良好的对映选择性和反应活性。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
(1)本发明中发展的NON型手性噁唑啉配体1由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，产率较高，可以适用于大规模合成。
(2)所得配体在空气中能稳定存在，不易变质，可以长久保存。
(3)本发明中的配体能很好地催化β-酮酯不对称氟化反应。这些反应条件温和、反应稳定、容易操作、能获得高产率和高对映选择性的氟化产物。
正是由于上述突出的特点和优点，本发明具备较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实例进行详细说明NON型手性双噁唑啉类配体的设计合成，其目的仅在于更好的理解本发明。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。其中， DCE代表1,2-二氯乙烷、DCM代表二氯甲烷、PE代表石油醚、EA代表乙酸乙酯、 MeOH代表甲醇、EtOH代表乙醇、DMF代表N,N-二甲基甲酰胺、THF代表四氢呋喃、LDA代表二异丙氨基锂。
实施例1：中间体4的合成。
Figure BDA0002374343020000081
在无水无氧条件下，将邻碘苯甲酸类化合物2(4.96g,20mmol,1equiv)加入反应器，置换三次氮气，再将80mL干燥的二氯甲烷加入反应器中，0℃下搅拌2～3 分钟，待内外温度稳定后，再加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，最后使用恒压滴液漏斗向体系内逐滴加入草酰氯(1.86mL,22mmol,1.1equiv)，半个小时内滴完，最后将反应器转移至室温下反应，待反应液变成透明后，TLC监测，6～7h反应停止，直接旋干，得到邻碘苯甲酰氯类化合物。在无水无氧条件下，将乙酸甲酯3(6.4mL, 80mmol,4equiv)加入500mL的反应器中，再将120mL干燥的四氢呋喃或乙醚加入反应器中，-72℃条件下搅拌2～3分钟，待反应温度稳定后，使用恒压滴液漏斗将二异丙氨基锂(15mL,30mmol,1.5equiv)逐滴加入到反应体系，-72℃条件下搅拌1h。最后将得到的邻碘苯甲酰氯类化合物溶于四氢呋喃或乙醚中，再使用恒压滴液漏斗逐滴将其加入到反应体系，TLC监测反应，8～9h反应完全。将反应装置缓慢恢复室温，再放入冰水浴中，缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。柱层析分离，得到中间体4(4.26g，70％)。
黄色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.27(s,0.5H,enol),7.94(dd,J＝17.8,7.9Hz,1H,ketone),7.91(d,J＝7.8Hz,0.5H,enol),7.47(ddd,J＝8.2,7.5,1.2Hz,2H,ketone and enol),7.40(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H,ketone and enol),7.16(td,J＝7.7,1.7Hz,2H,ketone),7.14–7.06(m,0.5H,enol),5.36(s,0.5H,enol),4.00(s,2H,ketone),3.82(s,1.7H,enol),3.74(s,3H,ketone).
实施例2：中间体5的合成。
Figure BDA0002374343020000091
在无水无氧条件下，将中间体4(6.08g,20mmol,1equiv)、碘化亚铜(381mg,2mmol,0.1equiv)、和四(三苯基膦)钯(1.156g,1mmol,0.05equiv)分别加入反应器中，置换三次氮气，再将炔丙醇(4.6mL,80mmol,4equiv)和三乙胺(8.3mL,60mmol, 3equiv)加入反应器，最后将200mL干燥的四氢呋喃加入反应器中，在50℃条件下搅拌18h,TLC监测Rf＝0.2(乙酸乙酯：石油醚＝1:1,UV)反应结束，待反应装置恢复至室温后，硅藻土直接过滤，将滤液旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5或1:1 柱层析分离，制得中间体5(3.99g,86％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝3.8Hz,1H),7.60(d,J＝3.4 Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),5.70(t,J＝6.8Hz,1H),5.62 (s,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.1, 162.0,152.5,134.1,132.7,131.7,129.8,121.2,120.3,103.5,87.8,57.2,51.4；IR v(neat, cm-1):3468,1697,1680,1639,1398,1349,1208,1195,1171；HRMS(ESI,m/z):Anal. For C13H12NaO4 +[M+Na]+:255.0628,Found:255.0627.
实施例3：中间体6的合成。
Figure BDA0002374343020000101
在无水无氧条件下。将中间体5(4.64g,20mmol,1equiv)和
Figure BDA0002374343020000102
分子筛(6g)加入到反应器中，置换三次氮气，再加入180mL干燥的二氯甲烷，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，分批将戴斯-马丁试剂(8.48g,20mmol,1equiv)缓慢加入反应体系。TLC监测反应Rf＝0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:1,UV)，5～10h 反应结束，将反应装置恢复至室温，硅藻土直接过滤，滤液中缓慢加入硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机相，再加入饱和碳酸氢钠溶液，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥，将滤液旋干。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5 或1:1柱层析分离，得到中间体6(4.14g,90％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.75–7.69(m, 2H),7.64(m,2H),5.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,1H),3.81(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ189.0,165.2,164.8,160.0,133.5,133.0,132.8,132.3,122.5,121.6, 102.4,92.7,51.8；IR v(neat,cm-1):3416,1694,1662,1632,1395,1315,1106,1017, 669；HRMS(ESI,m/z):Anal.For C13H10NaO4 +[M+Na]+:253.0471,Found: 253.0483.
实施例4：中间体7的合成。
Figure BDA0002374343020000103
无水无氧条件下，将中间体6(4.60g,20mmol,1equiv)加到反应器中，置换三次氮气，再将80mL叔丁醇加入反应体系中，然后将亚氯酸钠(7.24g,80mmol,4 equiv)和磷酸二氢钠(14.4g,120mmol,6equiv)溶于40mL水和40mL叔丁醇中，室温下，使用恒压滴液漏斗逐滴将其加入到反应体系。TLC监测原料消失，反应停止，直接减压蒸馏除去有机溶剂，再加入40mL 1M盐酸和100mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩。二氯甲烷与石油醚重结晶，得到中间体7(4.61g,94％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.10(dd,J＝8.5,5.1 Hz,2H),7.68(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),6.15(s,1H),6.07(s,1H),3.69(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.2,164.1,160.4,159.4,133.3,133.0,132.3,132.1, 122.2,122.1,93.4,91.4,51.1；IR v(neat,cm-1):3416,1677,1635,1436,1397,1209, 1173,1045；HRMS(ESI,m/z):Anal.For C13H10NaO5 +[M+Na]+:269.0420,Found: 269.0419.
实施例5：中间体8的合成。
Figure BDA0002374343020000111
将中间体7(2.46g,10mmol,1equiv)加入到反应瓶中，再加入50mL乙醇，搅拌10分钟后，待中间体7充分溶解后，在室温下将氢氧化钾溶液(2.81g,50mmol, 50mL H2O)逐滴加入反应体系，室温下反应4h后反应结束。减压蒸馏除去有机溶剂，加入1M盐酸溶液，大量固体析出。过滤、用水和丙酮多次洗涤，得到中间体8(1.24g,53％)。
浅白色固体.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),7.67 (dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),6.02(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.2,159.5, 133.2,132.0,122.0,92.9；IR v(neat,cm-1):3416,1628,1399,1229,1176,1090,910, 690；HRMS(ESI,m/z):Anal.For C12H9O5 +[M+H]+:233.0444,Found:233.0447.
实施例6：中间体8得到配体10a。
Figure BDA0002374343020000112
在无水无氧，氮气保护条件下，将中间体8(2.32g,10mmol,1equiv)加入反应器，并再次抽换气3次，然后将50mL干燥的二氯甲烷加入反应器。在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，慢慢滴加草酰氯(1.9mL,22mmol,2.2equiv) 和三滴N,N-二甲基甲酰胺，在0℃条件下搅拌1h后，将反应装置转移至室温反应。 TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸馏浓缩，得到粗酰氯，粉色絮状固体。在无水无氧条件下，将得到的粗酰氯加入反应器，并再次抽换气3次，然后加入50mL 二氯甲烷，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，再加入3mL三乙胺搅拌2～3分钟，待内外温度稳定后，最后将(R)-(-)-2-苯基甘氨醇9a(3.02g，22mmol, 2.2equiv)滴加入反应体系，在0℃条件下搅拌10分钟后，将反应器移至室温反应，TLC监测Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1,UV)，待反应结束后，向反应器中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1,二氯甲烷：甲醇＝10:1)，二氯甲烷与石油醚重结晶，得到中间体10a(2.82g,60％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(dd,J＝ 5.7,3.0Hz,2H),7.68(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.49–7.27(m,4H),7.29–7.08(m, 6H),6.14(s,2H),5.02(dd,J＝13.7,8.0Hz,4H),3.70(td,J＝11.3,4.8Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.5,156.2,141.3,132.5,132.0,128.2,127.2,126.8, 121.8,95.9,64.7,55.5.IRv(neat,cm-1):3395,1674,1545,1384,1233,1043,762,702. HRMS(ESI,m/z):Anal.ForC28H26N2NaO5 +[M+Na]+:493.1734,Found:493.1737.
实施例7：中间体10a得到配体1a。
Figure BDA0002374343020000121
无水无氧条件下，将中间体10a(940mg,2mmol,1equiv)和三苯基膦(2.62g，10mmol,5equiv)加入反应器，并再次抽换气3次，再加入(1.4mL,10mmol,5equiv) 三乙胺和(0.96mL，10mmol,5equiv)四氯化碳，最后将50mL干燥的乙腈加入反应体系，在0℃条件下搅拌，TLC监测Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1,UV)待反应结束后，向反应装置中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1,二氯甲烷：甲醇＝10:1)，二氯甲烷与石油醚重结晶，得到中间体1a(172mg,20％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,2H),7.57(s,2H),7.33(s,10H), 6.06(s,2H),5.33(t,J＝9.2Hz,2H),4.82(t,J＝9.1Hz,2H),4.29(t,J＝8.3Hz, 2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.8,157.7,142.4,133.6,131.5,128.8,127.6, 126.9,121.3,88.9,75.0,69.7.IR v(neat,cm-1):1673,1473,1373,1264,1212,1028, 762,702.HRMS(ESI,m/z):Anal.For C28H22N2NaO3 +[M+Na]+:457.1523,Found: 457.1522.
实施例8：中间体8得到配体10b。
Figure BDA0002374343020000131
在无水无氧，氮气保护条件下，将中间体8(2.32g,10mmol,1equiv)加入反应器，并再次抽换气3次，然后将50mL干燥的二氯甲烷加入反应器，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，慢慢滴加草酰氯(1.9mL,22mmol,2.2equiv)和三滴N,N-二甲基甲酰胺，在0℃条件下搅拌1h后，将反应装置转移至室温反应。 TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸馏浓缩，得到粗酰氯，粉色絮状固体。在无水无氧条件下，将得到的粗酰氯加入反应器，并再次抽换气3次，然后加入50mL 二氯甲烷，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，再加入3mL三乙胺搅拌2～3分钟，最后将(2R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇9b(2.27g，22mmol,2.2equiv) 滴加入反应体系，0℃搅拌，10分钟后，将反应器移至室温反应，TLC监测Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1,UV)，待反应结束后，向反应装置中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1,二氯甲烷：甲醇＝10:1)，二氯甲烷与石油醚重结晶，得到中间体10b(2.81g,70％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝2.78Hz,2H),7.47(d,J ＝3.2Hz,2H),7.15(s,2H),5.72(s,2H),3.90(m,2H),3.80(d,J＝3.5Hz,4H),2.05– 1.97(m,2H),1.25(s,2H),0.99(dd,J＝9.4Hz,12H).
实施例9：中间体10b得到配体1b。
Figure BDA0002374343020000132
无水无氧条件下，将中间体10b(804mg,2mmol,1equiv)和三苯基膦(2.62g，10mmol,5equiv)加入反应器，并再次抽换气3次，再加入(1.4mL,10mmol,5equiv) 三乙胺和(0.96mL，10mmol,5equiv)四氯化碳，最后将50mL干燥的乙腈加入反应体系，在0℃条件下搅拌，TLC监测Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1,UV)待反应结束后，向反应装置中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。柱层析分离乙酸乙酯：石油醚＝1:1,二氯甲烷：甲醇＝10:1)，二氯甲烷与石油醚重结晶，得到中间体1b(293mg,40％)。
白色固体.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(m,2H),7.52(m,2H),5.93(s,2H), 4.50(t,J＝9.0Hz,2H),4.12(t,J＝8.8Hz,2H),3.99(m,2H),1.08(d,J＝6.6Hz,6H), 0.95(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例10：NON型手性噁唑啉类催化剂1a催化β-酮酯衍生物合成手性氟化产物S-12a。
Figure BDA0002374343020000141
在严格无水无氧，氮气保护条件下，加入配体1a(5.2mg,0.012mmol,0.12 equiv)、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺锌(6.3mg,0.01mmol,0.1equiv)，并再次抽换气 3次。加入1mL干燥的二氯甲烷，室温搅拌2h。在氮气保护下，将β-酮酯衍生物 11a(24.6mg,0.1mmol,1equiv)直接加入反应体系，室温搅拌半小时，最后在氮气保护下一次性加入NFSI(63mg,0.2mmol,2equiv)。TLC监测反应，待反应结束后，直接采用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，可得到手性目标产物S-12a(23.8mg,90％)。通过HPLC分析得到的ee值为92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝ 8.0Hz,1H),3.67(dd,J＝17.2Hz,10.8Hz,1H),3.33(dd,J＝22.8Hz,17.2Hz,1H), 1.43(s,9H)；[α]D 25＝+15.60(c＝0.61,CH2Cl2,92％ee)；HPLC:(AD-H,Hexane/ iPrOH＝99/1,1mL/min,254nm),tR(major-isomer)＝11.1min,tR(minor-isomer)＝ 18.4min(92％ee).
实施例11：NON型手性噁唑啉类配体1a催化β-酮酯衍生物合成手性氟化产物S-12b。
Figure BDA0002374343020000151
在严格无水无氧，氮气保护条件下，加入配体1a(5.2mg,0.012mmol,0.12 equiv)、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺锌(6.3mg,0.01mmol,0.1equiv)，并再次抽换气 3次。加入1mL干燥的二氯甲烷，室温搅拌2h。在氮气保护下，将β-酮酯衍生物 11b(26.7mg,0.1mmol,1equiv)，直接加入反应体系，室温搅拌半小时。最后在氮气保护下一次性加入NFSI(63mg,0.2mmol,2equiv)。TLC监测反应，待反应结束后，直接采用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，可得到手性目标产物S-12b(25.6mg, 90％)。通过HPLC分析得到的ee值为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),3.71(dd, J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),3.37(dd,J＝22.4Hz,17.2Hz,1H),1.43(s,9H)；[α]D 24＝ +10.38(c＝0.52,CH2Cl2,84％ee)；HPLC:(AD-H,Hexane/iPrOH＝95/5,1mL/min, 254nm),tR(major-isomer)＝13.2min,tR(minor-isomer)＝17.9min(84％ee).
实施例12：NON型手性噁唑啉类催化剂1a催化β-酮酯衍生物合成手性氟化产物S-12c。
Figure BDA0002374343020000152
在严格无水无氧，氮气保护条件下，加入配体1a(5.2mg,0.012mmol,0.12 equiv)、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺锌(6.3mg,0.01mmol,0.1equiv)，并再次抽换气 3次。加入1mL无水二氯甲烷，室温搅拌2h。在氮气保护下，将β-酮酯衍生物 11c(31.1mg,0.1mmol,1equiv)，直接加入反应体系，室温搅拌半小时，最后在氮气保护下一次性加入NFSI(63mg,0.2mmol,2equiv)。TLC监测反应，待反应结束后，直接采用乙酸乙酯：石油醚＝1:20过柱，可得到手性目标产物S-12c(28.1mg, 85％)。通过HPLC分析得到的ee值为87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.67(m,2H),7.60-7.58(m,1H),3.71(dd,J＝17.6Hz,10.4 Hz,1H),3.37(dd,J＝22.4 Hz,17.6 Hz,1H),1.44(s,9H)；[α]D 25＝ +17.63(c＝0.73,CH2Cl2,87％ee)；HPLC:(OD-H,Hexane/iPrOH＝99/1,1 mL/min, 254 nm),tR(minor-isomer)＝11.8 min,tR(major-isomer)＝13.5 min(87％ee)。

Claims (2)

1.一种NON型手性双噁唑啉类配体，其特征在于，该配体结构如下：
Figure FDA0003807299940000011
2.一种如权利要求1所述的NON型手性双噁唑啉类配体的应用，其特征在于，将配体用于催化合成手性氟化β-酮酯，手性氟化β-酮酯具有如通式S-12所示的结构：
Figure FDA0003807299940000012
其中，R9、R10、R11、R12分别独立选自氢或取代基中的一种，所述的取代基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、硝基、巯基、苯基或或卤素中的一种；R13为烃基中的一种，所述的烃基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种。
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