CN114456196B - 一种3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3a,3a'‑双吡咯[2,3‑b]吲哚啉类化合物的制备方法，属于药物及药物中间体合成技术领域。本发明在空气条件下，在铜盐催化剂作用下通过一步合成反应，进行自由基串联反应，得到3a,3a'‑双吡咯[2,3‑b]吲哚啉类化合物，从原料到产物没有多余原子的浪费和丢失，反应效率高且反应收率高。本发明在空气条件下反应，无需额外添加氧化剂，且所用铜盐催化剂廉价，催化剂用量少，反应原子经济性高，无任何副产物，适用取代基范围广，具有合成步骤短，操作简单，放大量实验结果稳定，有望实现工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法。
背景技术
3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉骨架是一类重要的核心结构单元，广泛地存在于天然产物和众多具有生物活性的分子中(a)C.J.Barrow,L.L.Musza,R.Cooper.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,5,377-380；b)B.W.Son,P.R.Jensen,C.A.Kauffman,W.Fenical,Nat.Prod.Lett.1999,13,213-222；c)Y.Chen,Y.X.Zhang,M.H.Li,W.M.Zhao,Y.H.Shi,Z.H.Miao,X.W.Zhang,L.P.Lin,J.Ding,Bi℃hem.Biophys.Res.Commun.2005,329,1334-1342；d)F.Liu,Q.Liu,D.Yang,W.B.Bollag,K.Robertson,P.Wu,K.Liu,Cancer Res.2011,71,6807-6816；e)J-Y.Dong,H-P.He,Y-M.Shen,K-Q.Zhang,J.Nat.Prod.2005,68,1510-1513.)，由于该类骨架特有的4个连续手性中心，其中两个季碳中心相连，空间立体中心拥挤，空间位阻大(A.Steven,L.E.Overman.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,5488-5508)，如何高效构建3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉结构衍生物一直是有机合成领域的研究热点和难点(f)L.E.Overman,D.V.Paone,B.A.Stearns,J.Am.Chem.Soc.1999,121,7702-7703；g)L.E.Overman,J.F.Larrow,B.A.Stearns,J.M.Vance,Angew.Chem.,Int.Ed.2000,39,213-215；h)J.Kim,M.Movassaghi,J.Am.Chem.Soc.2010,132,14376-14378；i)E.Iwasa,Y.Hamashima,S.Fujishiro,E.Higuchi,A.Ito,M.Yoshida,M.Sodeoka,J.Am.Chem.Soc.2010,132,4078-4079；j)S.Tadano,Y.Sugimachi,M.Sumimoto,S.Tsukamoto,H.Ishikawa,Chem.Eur.J.2016,22,1277-1291；k)S.-K.Chen,W.-Q.Ma,Z.-B.Yan,F.-M.Zhang,S.-H.Wang,Y.-Q.Tu,X.-M.Zhang,J.-M.Tian,J.Am.Chem.Soc.2018,140,10099-10103；l)B.M.Trost,M.Osipov,Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,9176-9181.)。
已报导的合成方法中，目前合成3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉存在的主要问题有合成步骤冗长、催化剂用量高、氧化剂用量过量、原子经济性不高以及很难实现工业化。
近几年来，根据生物合成路径分析，过渡金属推动色胺的环化/二聚串联反应可以一步实现该类核心骨架的构建，但是已有的研究都需要过量的金属试剂，并且需要额外加入碱或氧化剂(m)S.Tadano,Y.Mukaeda,H.Ishikawa,Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,7990-7994；n)K.Liang,X.Deng,X.Tong,D.Li,M.Ding,A.Zhou,C.Xia,Org.Lett.2015,17,206-209；o)M.Ding,K.Liang,R.Pan,H.Zhang,C.Xia,J.Org.Chem.2015,80,10309-10316.)。
综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、原子经济性高、适用取代基范围广、能工业化合成3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的方法，该现状亟待解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3a，3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，以解决现有技术合成方法中合成步骤冗长，反应体系复杂，原子经济性不高，底物兼容性有限以及催化剂昂贵问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种3a，3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合，在空气条件下进行自由基串联反应，得到3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物；
所述3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物具有式II所示结构：
式I和式II中，R2、R3、R4、R5和R6独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；
R1和R7独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、苄基、取代的苄基、-COR1a、SO2R1a；R1a为C1～C15烷基、C6～C15芳基或取代的C6～C15芳基；
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中，所述取代的C1～C15烷基、所述取代的C6～C15芳基和所述取代的苄基中的取代基独立为卤素或-OTBS；
所述铜盐催化剂的用量为式I结构的化合物摩尔量的1～15％。
优选的，所述铜盐催化剂为三氟甲磺酸铜、溴化铜和高氯酸铜中的一种或多种。
优选的，所述双苯并噁唑啉配体的用量为式I结构的化合物摩尔量的1～15％。
优选的，所述有机溶剂为氯苯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷和二氧六环中的一种或多种。
优选的，所述式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合所得反应混合物中，式I结构的化合物的浓度为0.1～1mmol/L。
优选的，所述自由基串联反应的温度为-10～30℃，时间为2～80h。
优选的，完成所述自由基串联反应后，还包括：将所得产物依次进行过滤、旋转蒸发悬干和柱层析分离，得到3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物。
优选的，所述柱层析分离所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1。
本发明提供了一种3a，3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，本发明在空气条件下，在铜盐催化剂作用下通过一步合成反应，进行自由基串联反应，得到3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物，从原料到产物没有多余原子的浪费和丢失，反应效率高且反应收率高。
本发明在空气条件下反应，无需额外添加氧化剂，且所用铜盐催化剂廉价，催化剂用量少，反应原子经济性高(从底物到产物原子转化效率高)，无任何副产物，适用取代基范围广(解决底物兼容性有限的问题)，合成步骤短，操作简单，克量级放大实验结果稳定，极具应用前景。
本发明制备的部分3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉化合物(比如实施例10制备的2j化合物)可以方便地转化成许多活性天然产物及生物活性分子，在抗肿瘤、抗菌等生物医药领域有着十分重要的应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种3a，3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合，在空气条件下进行自由基串联反应，得到3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物；
所述3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物具有式II所示结构：
式I和式II中，R2、R3、R4、R5和R6独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；
R1和R7独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、苄基、取代的苄基、-COR1a、SO2R1a；R1a为C1～C15烷基、C6～C15芳基或取代的C6～C15芳基；
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中，所述取代的C1～C15烷基、所述取代的C6～C15芳基和所述取代的苄基中的取代基独立为卤素或-OTBS；
所述铜盐催化剂的用量为式I结构的化合物摩尔量的1～15％。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述式I结构的化合物优选为市售商品或按照本领域熟知的合成方法制备而得。在本发明中，所述式I结构的化合物优选为：
在本发明中，所述铜盐催化剂优选为三氟甲磺酸铜、溴化铜和高氯酸铜中的一种或多种；所述铜盐催化剂的用量为式I结构的化合物摩尔量的1～15％，优选为3～10％，更优选为5～8％。
在本发明中，所述双苯并噁唑啉配体(记为L)的结构式为：
在本发明中，所述双苯并噁唑啉配体的用量优选为式I结构的化合物摩尔量的1～15％，优选为3～10％，更优选为5～8％。本发明利用双苯并噁唑啉作为配体，能够提高并稳定铜盐催化剂的反应活性，促进自由基串联反应进行。
在本发明中，所述有机溶剂优选为氯苯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷和二氧六环中的一种或多种，所述有机溶剂的用量优选使得所述式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合所得反应混合物中，式I结构的化合物的浓度为0.1～1mmol/L，更优选为0.3～0.8mmol/L，进一步优选为0.5～0.6mmol/L。
本发明对所述式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述自由基串联反应的温度优选为-10～30℃，更优选为0～25℃，进一步优选为5～20℃；时间优选为2～80h，更优选为6～66h，进一步优选为30～50h。
本发明在空气条件下进行自由基串联反应，利用空气中的氧气作为氧化剂，因此，本发明无需额外加氧化剂，适用于工业化生产，而现有合成方法采用常规的金属催化的反应军需要在氩气条件下进行，昂贵，难以实现工业化。
在本发明中，所述自由基串联反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
在所述自由基串联反应过程中，双苯并噁唑啉配体与铜盐催化剂中的金属铜离子形成络合物，该络合物与底物(式I结构的化合物)中的氮原子发生配位，然后对吲哚双键加成(Cu(II))，形成3-自由基吡咯吲哚啉中间体(Cu(I))，同时在空气中的氧气作为氧化剂的条件下，实现铜从低价态Cu(I)向高价态(Cu(II))的转化，重新作为催化剂与双苯并噁唑啉配体进行络合，从而实现铜盐催化剂的催化循环，形成3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物。
本发明所用铜盐催化剂能够实现催化循环，因此所需铜盐催化剂的用量小；而现有技术均是从吲哚吡咯环引发，所使用的金属无法实现催化循环，所以需要过量的金属进行催化，本发明解决了现有合成方法中催化剂用量大的问题。
本发明优选采用TLC跟踪反应，至式I结构的化合物消失，即反应完全。
完成所述自由基串联反应后，将所得产物体系依次进行过滤、旋转蒸发悬干和柱层析分离，得到3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物。本发明优选采用砂芯漏斗进行过滤。本发明优选将过滤所得滤液进行旋转蒸发悬干。本发明对所砂芯漏斗没有特殊的限定，本领域熟知的砂芯漏斗即可；本发明对所述旋转蒸发悬干的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述柱层析分离所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为6:1。
在本发明中，所述3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物具有式II所示结构：
式II中，R2、R3、R4、R5和R6独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；
R1和R7独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、苄基、取代的苄基、-COR1a、SO2R1a；R1a为C1～C15烷基、C6～C15芳基或取代的C6～C15芳基；
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中，所述取代的C1～C15烷基、所述取代的C6～C15芳基和所述取代的苄基中的取代基独立为卤素或-OTBS。
在本发明中，所述R1优选为甲基或苄基；所述R2优选为氢；所述R3优选为氢；所述R4优选为氢、甲基、甲氧基、氯或溴；所述R5优选为氢或溴；所述R6优选为氢、乙基或甲氧基；所述R7优选为对溴苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
在本发明中，所述3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物优选为：
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，所用双苯并噁唑啉配体(L)为：
实施例1(对应式II中R1＝甲基，R2、R3、R4、R5、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
将双苯并噁唑啉配体(L，0.024mmol，相对于1a化合物的12mol％)、溴化铜(0.02mmol，相对于1a化合物的10mol％)和式I结构的化合物(1a，0.20mmol)加入到反应管中，在空气条件下加入2mL氯苯，即所得反应混合物中化合物1a的浓度为0.1mmol/L，然后在室温搅拌条件下进行自由基串联反应6h，TLC跟踪至化合物1a消失，然后将所得产物体系经砂芯漏斗过滤，所得滤液用旋转蒸发悬干，再经过柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，体积比为6:1)，得到产物2a(3a,3a’-双吡咯[2,3-b]吲哚啉)，白色固体，53.1mg，产率80％,产物2a具有两种非对映异构体2a′和2a″，非对映选择性dr值为1.4/1(通过核磁确定)，两种非对映异构体2a′和2a″的结构式分别如下所示：
实施例1制备得到的化合物的核磁共振数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝7.8Hz,2.8H),7.37(m,4+2.8H),7.22(m,4+2.8H),7.07(td,J＝7.6,1.2Hz,1.4H),6.85(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),6.63(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),6.52-6.45(m,2+1.4H),6.31(d,J＝7.8Hz,1.4H),6.19(br,1.4H),5.05(s,2H),5.00(s,1.4H),3.52(dd,J＝12.0,7.2Hz,1.4H),3.22(dd,J＝12.0,7.2Hz,2H),2.97(s,6H),2.85(td,J＝12.0,4.8Hz,1.4H),2.74(m,4.2+2H),2.47(s,4.2H),2.43(s,6H),1.85(td,J＝12.0,7.2Hz,2.8H),1.76(td,J＝12.2,4.8Hz,4H)。
化合物2a′和2a″的氢谱实验数据与文献(Chem.Commun.2020,56,121-124)报道数据一致。
实施例2(对应式II中R1＝甲基，R4＝甲基，R2、R3、R5、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1a进行自由基串联反应42h，得到产物2b(包括2b’和2b"两种非对映异构体)，白色固体53.3mg，收率为78％，2b’和2b"的非对映选择性dr值为2/1。
本实施例制备得到的化合物2b的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝7.8Hz,4H),7.36(d,J＝8.4Hz,4H),7.32(d,J＝7.8Hz,2.52H),7.17(d,J＝8.4Hz,2.52H),7.05(d,J＝7.8Hz,1.26H),6.90(d,J＝7.2Hz,2H),6.61(s,1.26H),6.41(d,J＝7.8Hz,1.26H),6.21(d,J＝7.8Hz,2H),5.96(s,2H),5.07(s,1.26H),4.96(s,2H),3.49(dd,J＝12.0,7.2Hz,2H),3.19(dd,J＝12.0,7.2Hz,1.26H),2.96(s,3.78H),2.91-2.83(m,2H),2.74-2.71(m,1.26H),2.68(s,6H),2.46(s,6H),2.42(s,3.78H),2.21(s,3.78H),2.07(s,6H),1.83-1.78(m,1.26H),1.75-1.70(m,4H),1.37-1.31(m,1.26H)；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据为:化合物的分子式为C38H43N4O4S2[M+H]+:683.2717；Found:683.2720；
红外数据IR(KBr):2919.61,1500.50,1449.63,1344.84,1304.33,1288.82,1159.18,1091.09,1010.66,938.89,814.93,803.77,755.62,656.41,575.49,546.28。
实施例3(对应式II中R1＝甲基，R4＝甲氧基，R2、R3、R5、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1c进行自由基串联反应43h，得到产物2c，黄色固体35.9mg，收率为50％，非对映选择性dr值>99/1。
本实施例制备得到的化合物2c的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.8Hz,4H),7.37(d,J＝7.8Hz,4H),6.66(dd,J＝8.4,2.6Hz,2H),6.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(s,2H),4.99(s,2H),3.55(s,6H),3.51(dd,J＝12.0,7.2Hz,2H),2.84(td,J＝12.2,4.8Hz,2H),2.70(s,6H),2.47(s,6H),1.72(dd,J＝11.4,4.8Hz,2H),1.64(s,2H)；
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ152.5,146.2,143.9,137.1,130.0,129.7,127.1,114.6,110.6,107.3,86.1,62.2,56.1,47.7,34.3,32.4,21.6；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据为:分子式为C38H43N4O6S2[M+H]+:715.2620；Found:715.2619；
红外数据IR(KBr):2959.39,1595.97,1498.80,1344.90,1284.04,1261.55,1220.26,1156.57,1091.76,1011.23,929.99,852.95,800.53,754.74,660.87,578.46,546.62。
实施例4(对应式II中R1＝甲基，R4＝氯，R2、R3、R5、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1d进行自由基串联反应48h，得到产物2d(包括2d’和2d"两种非对映异构体)，黄色固体35mg，收率为48％，2d’和2d"两种非对映异构体的非对映选择性dr值为1.8/1；
本实施例制备得到的化合物2d的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.8Hz,4H),7.41(d,J＝7.8Hz,4H),7.24(s,4.44+1.11H),7.09(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),6.74(d,J＝2.4Hz,1.11H),6.50(d,J＝8.4Hz,1.11H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.17(s,2H),5.02(s,1.11H),4.98(s,2H),3.56(dd,J＝12.0,7.2Hz,2H),3.25(dd,J＝12.0,7.2Hz,1.11H),3.04(s,3.3H),2.89(td,J＝12.2,4.8Hz,2H),2.85-2.74(m,6+1.11H),2.50(s,6H),2.47(s,3.33H),1.82-1.68(m,4+2.24H).
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ150.4,150.1,144.2,143.6,136.8,135.4,130.1,130.1,129.7,129.5,129.2,128.2,127.0,126.9,125.0,123.4,122.7,122.1,108.1,107.4,87.2,85.3,62.0,60.4,59.8,47.8,47.5,34.0,32.3,31.7,31.6,21.6.
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据为:分子式为C36H36N4O4Cl2Na+S2[M+Na]+:745.1442；Found:745.1447.
红外数据IR(KBr):2918.37,1596.98,1501.91,1345.33,1288.78,1158.46,1090.55,1010.41,803.04,755.41,656.18。
实施例5(对应式II中R1＝甲基，R4＝溴，R2、R3、R5、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1e自由基串联反应10h，得到产物2e(包括2e’和2e"两种非对映异构体)，黄色固体47mg，收率为58％，2e’和2e"的非对映选择性dr值为1/1；
本实施例制备得到的化合物2e的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝6.0Hz,4H),7.40(d,J＝6.0Hz,4H),7.36(dd,J＝8.3,2.0Hz,1.8H),7.29-7.25(m,2+7.2H),7.23(d,J＝12.0Hz,2H),6.88(d,J＝6.0Hz,2H),6.45(d,J＝12.0Hz,1.8H),6.25(d,J＝6.0Hz,2H),5.06(s,1.8H),4.95(s,2H),3.56(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.24(dd,J＝12.0,6.0Hz,1.8H),3.03(s,6H),2.93-2.88(m,2H),2.84-2.77(m,5.4+1.8H),2.50(s,6H),2.49(s,5.4H),1.80-1.17(m,2+1.8H)；
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ150.8,150.5,144.3,143.6,136.8,135.5,132.5,132.3,130.2,130.1,130.1,129.7,127.7,127.1,127.0,126.2,109.7,108.9,108.7,108.0,87.1,85.3,62.0,60.0,47.8,47.5,33.9,32.3,31.6,31.5,21.7,21.6；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据为:分子式为C36H37N4O4Br2S2[M+H]+:811.0618；Found:811.0617；
红外数据IR(KBr):2922.67,1598.28,1488.74,1343.51,1273.54,1157.98,1090.15,1010.83,936.49,853.86,813.83,747.34,656.60,574.78,544.90。
实施例6(对应式II中R1＝甲基，R5＝溴，R2、R3、R4、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1f进行自由基串联反应47h，得到产物2f(包括2f’和2f"两种非对映异构体)，黄色固体47mg，收率为58％，2f’和2f"的非对映选择性dr值为1.6/1；
本实施例制备得到的化合物2f的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝6.0Hz,2.6H),7.40(d,J＝7.8Hz,2.6H),7.34(dd,J＝6.0,2.0Hz,2H),7.29-7.25(m,8+1.3H),7.24(s,1.3H),7.22(dd,J＝6.0,2.0Hz,1.3H),6.87(d,J＝2.0Hz,2H),6.43(d,J＝6.0Hz,2H),6.24(d,J＝8.4Hz,1.3H),5.04(s,2H),4.94(s,1.3H),3.55(dd,J＝12.0,6.0Hz,1.3H),3.24(dd,J＝11.7,6.6Hz,2H),3.01(s,6H),2.89(td,J＝12.2,4.8Hz,1.3H),2.80(td,J＝11.6,5.4Hz,2H),2.75(s,3.9H),2.49(s,3.9H),2.47(s,6H),1.74(m,4+2.6H)；
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ150.7,150.5,144.3,143.6,136.8,135.5,132.5,132.3,130.2,130.1,130.1,129.7,127.7,127.1,127.0,126.2,109.7,108.9,108.7,108.0,87.1,85.2,62.0,60.0,47.8,47.5,33.9,32.3,31.6,31.5,21.7,21.6；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据:分子式为C36H37N4O4Br2S2[M+H]+:811.0618；Found:811.0617；
红外数据IR(KBr):2891.83,1598.06,1488.81,1340.49,1272.87,1157.87,1089.68,1010.65,813.92,748.22,713.90,656.27,574.55,544.92。
实施例7(对应式II中R1＝甲基，R6＝乙基，R2、R3、R4、R5＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1g进行自由基串联反应24h，得到产物2g，白色固体42.4mg，收率为55％，非对映选择性dr值为99/1。
本实施例制备得到的化合物2g的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.69(d,J＝7.2Hz,4H),7.40(d,J＝7.2Hz,4H),6.87(s,2H),6.55(s,2H),6.22(s,2H),4.80(s,2H),3.60(m,2H),3.06(s,6H),2.70-2.69(m,2H),2.58(m,2H),2.40(s,6H),2.37-2.31(m,2H),2.00(m,4H),0.98(s,6H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6,80℃)δ150.1,143.5,138.2,131.7,130.4,130.0,127.4,127.1,121.8,120.2,89.2,62.7,47.0,38.5,38.4,35.0,24.4,21.2；14.8.
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据:分子式为C40H47N4O4S2[M+H]+:711.3041；Found:711.3033；
红外数据为IR(KBr):2964.57,1597.50,1455.13,1418.47,1340.45,1240.62,1189.10,1158.50,1090.95,1028.74,855.15,811.14,755.30,706.88,673.05,587.54,545.35。
实施例8(对应式II中R1＝甲基，R6＝甲氧基，R2、R3、R4、R5＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1h进行自由基串联反应47h，得到产物2h(包括2h’和2h"两种非对映异构体)，黄色固体26.8mg，收率为37％，2h’和2h"的非对映选择性dr值为1.2/1；
本实施例制备得到的化合物2h的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝8.0Hz,4H),7.51(d,J＝7.8Hz,3.0H),7.27(d,J＝7.8Hz,4H),7.22(d,J＝7.2Hz,3.0H),6.74(dd,J＝7.8Hz,1.5H),6.64-6.63(m,2+1.5H),6.54(dd,J＝7.4,1.2Hz,2+1.5H),5.93(br,2H),4.99(s,2H),4.90(s,1.5H),3.78(s,4.5H),3.70(s,6H),3.55(dd,J＝10.8,7.2Hz,2H),3.29(dd,J＝10.8,7.2Hz,1.5H),3.22(s,4.5H),2.79-2.77(m,6+2+1.5H),2.40(m,6+4.5H),1.95-1.79(m,4+3H)；
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ146.5,146.1,143.2,142.9,140.2,137.3,136.7,130.0,129.7,129.6,129.5,127.5,127.4,127.1,119.8,119.0,117.6,116.5,112.9,88.8,87.9,63.2,61.3,55.9,55.9,47.0,36.3,35.8,34.7,33.3,21.5；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据:分子式为C38H43N4O6S2[M+H]+:715.2619；Found:715.2619；
红外数据IR(KBr):2924.73,1733.60,1490.79,1338.76,1236.16,1158.49,1058.75,814.67,659.92,546.64。
实施例9(对应式II中R1＝苄基，R2、R3、R4、R5、R6＝氢，R7＝对甲苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1i进行自由基串联反应52h，得到产物2i，白色固体32.3mg，收率为40％，非对映选择性dr值为>99/1。
本实施例制备得到的化合物2i的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝9.0Hz,4H),7.31-7.28(m,4H),7.26-7.19(m,10H),7.00(td,J＝7.7,1.2Hz,2H),6.87(d,J＝7.4Hz,2H),6.61(t,J＝7.4Hz,2H),6.16(d,J＝8.0Hz,2H),5.66(s,2H),5.02(d,J＝16.6Hz,2H),4.35(d,J＝16.6Hz,2H),3.44(dd,J＝12.0,7.0Hz,2H),2.84(td,J＝12.2,4.6Hz,2H),2.18(s,6H),1.95(td,J＝12.2,7.2Hz,2H),1.81(dd,J＝12.0,4.6Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.2,136.0,130.1,129.2,128.5,128.3,127.3,127.0,126.8,124.9,118.1,108.4,87.3,61.6,49.6,47.8,34.1,21.3；
高分辨质谱检测数据HRMS-ESI:分子式为C48H46N4O4Na+S2[M+Na]+:829.2858；Found:829.2853.
红外数据IR(KBr):2924.42,1596.27,1498.91,1454.12,1344.89,1284.60,1219.93,1156.74,1091.95,1011.27,930.67,853.22,800.22,755.00,661.05,579.32,546.97。
实施例10(对应式II中R1＝甲基，R2、R3、R4、R5、R6＝氢，R7＝对硝基苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1j进行自由基串联反应25h，得到产物2j(包括2j’和2j"两种非对映异构体)，黄色固体63.7mg，收率为89％；2j’和2j"的非对映选择性dr值为1.3/1，两种非对映异构体的表征分别如下所示：
本实施例制备得到的化合物2j′的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝12.0Hz,4H),7.45(d,J＝12.0Hz,4H),7.38(t,J＝6.0Hz,2H),6.77(d,J＝6.0Hz,2H),6.66-6.61(m,4H),4.91(s,2H),3.25(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.06(s,6H),2.86-2.81(m,2H),1.95-1.89(m,4H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.6,149.5,144.6,130.2,128.0,127.0,124.5,118.4,107.6,87.3,59.9,47.7,32.3,31.7；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据:分子式C34H33O8N6S2[M+H]+:717.1796；Found:717.1783；
红外数据IR(KBr):2923.30,1603.21,1488.90,1456.99,1349.33,1329.96,1298.52,1160.74,1087.97,1009.13,567.70.
本实施例制备得到的化合物2j″的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝6.0Hz,4H),7.99(d,J＝12.0Hz,4H),7.11(t,J＝12.0Hz,2H),6.57(t,J＝6.0Hz,2H),6.39-6.31(m,4H),5.22(s,2H),3.69-3.66(m,2H),2.93-2.85(m,2H),2.62(s,6H),2.13(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),1.99-1.94(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.4,150.0,145.9,129.8,128.2,124.4,123.6,118.3,107.3,86.0,62.5,47.7,35.0,32.8；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据:分子式为C34H33O8N6S2[M+H]+:717.1796；Found:717.1783；
红外数据IR(KBr):2923.30,1603.21,1488.90,1456.99,1349.33,1329.96,1298.52,1160.74,1087.97,1009.13,567.70。
实施例11(对应式II中R1＝甲基，R2、R3、R4、R5、R6＝氢，R7＝对溴苯磺酰基)
与实施例1的区别仅在于：使用底物1k进行自由基串联反应30h，得到产物2k(包括2k’和2k"两种非对映异构体)，黄色固体72.0mg，收率为92％，2k’和2k"的非对映选择性dr值为1.3/1；两种非对映异构体的表征数据分别如下所示：
本实施例制备得到的化合物2k′的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝12.0Hz,4H),7.29(t,J＝6.0Hz,2H),7.18(d,J＝12.0Hz,4H),6.81(d,J＝6.0Hz,2H),6.68(t,J＝6.0Hz,2H),6.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.92(s,2H),3.20(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.00(s,6H),2.80-2.75(m,2H),1.92-1.85(m,4H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.6,139.1,132.5,129.6,128.6,128.3,127.8,123.5,117.8,107.0,85.7,62.3,47.6,32.3,29.7；
高分辨质谱检测HRMS-ESI数据为:分子式为C34H33O4N4Br2S2[M+H]+:783.0310；Found:783.0313；
红外数据IR(KBr):2921.33,2358.48,1604.77,1572.67,1492.08,1470.76,1386.89,1344.24,1160.74,1089.04,1068.15,1004.99,934.93,853.64,788.26,742.95,602.36,567.94.
本实施例制备得到的化合物2k"的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(m,8H),7.10(t,J＝6.0Hz,2H),6.53(t,J＝6.0Hz,2H),6.32(brs,4H),5.17(s,2H),3.56(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.67(s,6H),1.96(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),1.72-1.66(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.6,137.9,132.6,129.8,128.5,127.4,127.2,124.7,118.2,107.3,87.3,60.1,47.6,32.4,31.6；
高分辨质谱检测数据HRMS-ESI:分子式为C34H33O4N4Br2S2[M+H]+:783.0310；Found:783.0313；
红外数据IR(KBr):2920.67,1733.37,1604.55,1573.83,1489.35,1471.09,1387.97,1347.83,1244.78,1160.00,1090.25,1068.53,1007.32,912.54,744.17,600.57,559.22。
实施例12
以实施例11的化合物1k作为反应底物，且1k的添加量为10mmol，按照实施例1的方法，在5mol％的催化剂用量、6mol％双苯并噁唑啉配体L以及加入20mL氯苯条件下进行自由基串联反应48h，得到产物2k(包括2k’和2k"两种非对映异构体)。
经测试，该反应仍能以80％的收率得到目标化合物2k′1.6g和2k″1.3g，显示了本发明的方法放大量稳定，极具应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种3a,3a'-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合，在空气条件下进行自由基串联反应，得到3a,3a'-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物；
所述3a,3a'-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物具有式II所示结构：
式I和式II中，所述R1为甲基或苄基，R2为氢，R3为氢，R4为氢、甲基、甲氧基、氯或溴，R5为氢或溴，R6为氢、乙基或甲氧基，R7为对溴苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或对甲苯磺酰基；
所述铜盐催化剂的用量为式I结构的化合物摩尔量的1～15％；
所述铜盐催化剂为溴化铜；
所述双苯并噁唑啉配体的用量为式I结构的化合物摩尔量的12％；
所述双苯并噁唑啉配体的的结构式为：
所述自由基串联反应的温度为-10～30℃，时间为2～80h；
所述式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合所得反应混合物中，式I结构的化合物的浓度为0.1～1mmol/L。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为氯苯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷和二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，完成所述自由基串联反应后，还包括：
将所得产物依次进行过滤、旋转蒸发悬干和柱层析分离，得到3a,3a'-双吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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