CN109897039B - 一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法 - Google Patents
一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种制备吡咯并[3,2,1‑ij]喹啉酮化合物的方法，包括如下步骤：在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下，式II所示吲哚啉化合物与式III所示炔经过C‑H键活化/C‑N键断裂反应，即得式I所示的吡咯并[3,2,1‑ij]喹啉酮化合物化合物。本发明利用吲哚啉与炔在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下，在溶剂中进行反应，实现了吡咯并[3,2,1‑ij]喹啉酮化合物的合成。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法。
背景技术
吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物是一种重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界中。它具有多样的生物活性及特殊的化学性质，可以作为许多天然产物和药物的活性结构单元，在有机合成、医药和化工领域具有重要的研究价值和应用前景。
现有技术中制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法主要有：Org.Biomol.Chem.,2015,13,9276–9284中公开了在铑催化剂的作用下酰基吲哚啉与炔发生反应生成吡咯并喹啉酮化合物的反应，但是并未涉及锌试剂在反应中的应用，其反应收率普遍较低(<77％)，且其底物中并未涉及氯代物(图1)；Org.Lett.2015,17,1481-1484中也公开了在铑催化剂作用下酰基吲哚啉与炔发生反应生成吡咯并喹啉酮化合物的反应，但并未涉及氨基甲基锌试剂在反应中的应用，其收率也普遍不高(<80％)，且其底物中也并未涉及氯代物(图2)。
因此，本发明所发展的新的利用锌试剂制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法。
所述吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物，其结构式如式I所示：
式I中，R1独立地表示单取代，二取代，三取代，四取代或不取代；
R1各自独立地选自：氢，氘，卤素，烷基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基、或具有1-6个碳原子的烷基)，环烷基(具体可为具有3-20个环碳原子的环烷基、或具有3-6碳原子的环烷基)，杂烷基(含有杂原子的烷基取代基，比如-CH2CH2N(CH3)2)(具体可为具有1-20个碳原子的杂烷基)，芳烷基(带有芳基的烷基取代基,比如最简单的为苄基，PhCH2-,就是含有7个碳原子的芳烷基)(具体可为具有7-30个碳原子的芳烷基)，烷氧基(具体可为具有1-20个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷氧基)，芳氧基(具体可为具有6-30个碳原子的芳氧基)，芳基(具体可为具有6-30个碳原子的芳基)，烷硅基(具体可为具有3-20个碳原子的烷硅基)，芳基硅烷基(具体可为具有6-20个碳原子的芳基硅烷基)及其组合；
具体地，R1可为氢、氘、卤素、甲基、甲氧基、苄基或苄氧基。
Ra和Rb各自独立地选自：烷基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的烷基)，环烷基(具体可为具有3-20个环碳原子的环烷基、或具有3-6个环碳原子的环烷基)，杂烷基(具体可为具有1-20个碳原子的杂烷基)，芳烷基(具体可为具有7-30个碳原子的芳烷基)，烷氧基(具体可为具有1-20个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷氧基)，芳氧基(具体可为具有6-30个碳原子的芳氧基)，芳基(具体可为具有6-30个碳原子的芳基、C1-6烷基取代的芳基、C1-6烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基)，烷硅基(具体可为具有3-20个碳原子的烷硅基)，芳基硅烷基(具体可为具有6-20个碳原子的芳基硅烷基)及其组合；
具体地，Ra和Rb各自独立的选自：卤素、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基以及萘基。
本发明所提供的制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法，包括如下步骤：
在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下，式II所示吲哚啉化合物与式III所示炔经过C-H键活化/C-N键断裂反应，得到上述式I所示吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物；
式II中，R1独立地表示单取代，二取代，三取代，四取代或不取代；
R1各自独立地选自：氢，氘，卤素，烷基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基、或具有1-6个碳原子的烷基)，环烷基(具体可为具有3-20个环碳原子的环烷基、或具有3-6碳原子的环烷基)，杂烷基(含有杂原子的烷基取代基，比如-CH2CH2N(CH3)2)(具体可为具有1-20个碳原子的杂烷基)，芳烷基(带有芳基的烷基取代基,比如最简单的为苄基，PhCH2-,就是含有7个碳原子的芳烷基)(具体可为具有7-30个碳原子的芳烷基)，烷氧基(具体可为具有1-20个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷氧基)，芳氧基(具体可为具有6-30个碳原子的芳氧基)，芳基(具体可为具有6-30个碳原子的芳基)，烷硅基(具体可为具有3-20个碳原子的烷硅基)，芳基硅烷基(具体可为具有6-20个碳原子的芳基硅烷基)及其组合；
具体地，R1可为氢、氘、卤素、甲基、甲氧基、苄基或苄氧基。
R2、R3各自独立地选自：烷基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基)，环烷基(具体可为具有3-20个环碳原子的环烷基)，杂烷基(具体可为具有1-20个碳原子的杂烷基)，芳烷基(具体可为具有7-30个碳原子的芳烷基)，烷氧基(具体可为具有1-20个碳原子的烷氧基)，芳氧基(具体可为具有6-30个碳原子的芳氧基)，芳基(具体可为具有6-30个碳原子的芳基)，烷硅基(具体可为具有3-20个碳原子的烷硅基)，芳基硅烷基(具体可为具有6-20个碳原子的芳基硅烷基)及其组合；
具体地，R2，R3为苯基；
式III中，Ra和Rb各自独立地选自：烷基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的烷基)，环烷基(具体可为具有3-20个环碳原子的环烷基、或具有3-6个环碳原子的环烷基)，杂烷基(具体可为具有1-20个碳原子的杂烷基)，芳烷基(具体可为具有7-30个碳原子的芳烷基)，烷氧基(具体可为具有1-20个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷氧基)，芳氧基(具体可为具有6-30个碳原子的芳氧基)，芳基(具体可为具有6-30个碳原子的芳基、C1-6烷基取代的芳基、C1-6烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基)，烷硅基(具体可为具有3-20个碳原子的烷硅基)，芳基硅烷基(具体可为具有6-20个碳原子的芳基硅烷基)及其组合；
Ra和Rb各自独立的选自卤素、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基以及萘基。
上述方法中，所述催化剂可为铼络合物，
所述铼络合物至少含有一个CO配体；
所述铼络合物具体可为十羰基二铼。
所述铼络合物的用量为式II所示吲哚啉化合物的摩尔量的1-30mol％，具体可为5mol％。
所述路易斯酸可为：氯化锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌、乙酸锌、氰化锌、氯化铝、氯化铁、氯化铜、三氟甲磺酸银、溴化铜、溴化铁、碘化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铁和溴化亚铁中的至少一种，
所述路易斯酸的用量为式II所示吲哚啉化合物的摩尔量的1％至100％；
优选的，所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌，所述路易斯酸的用量为式II所述的吲哚啉化合物的摩尔量的10％至100％；更优选的，所述路易斯酸的用量为式II所述的吲哚啉化合物的摩尔量的20％至40％或30％。
所述锌试剂为氨基甲基锌试剂([MeZnNPh2]2。
所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的1％至100％；优选的，所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的10％至50％；更优选的，所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的15％。
所述式II所示吲哚啉化合物与式III所示炔的摩尔比可为1:1至1:10；具体地，所述式II所示吲哚啉化合物与式III所示的炔的摩尔比为1:2.5。
所述C-H键活化/C-N键断裂反应在溶剂中进行，所述溶剂可为：苯、甲苯、二甲苯中的至少一种，具体可为甲苯。
所述C-H键活化/C-N键断裂反应的体系中，式II所示吲哚啉化合物的摩尔浓度可为0.01～2mol/L，具体地，式II所示吲哚啉化合物的摩尔浓度为0.2mol/L。
所述C-H键活化/C-N键断裂反应的温度范围为50至150℃，具体可为80-150℃或150℃，时间范围为10-100h，具体可为20-80h或35-50h或48h。
本发明所公开的合成方法具有底物适用性较广、使用羰基铼配合物作为催化剂，收率普遍较高，有良好的工业应用前景。
附图说明
图1为现有技术中制备吡咯并喹啉酮化合物的合成路线图。
图2为现有技术中制备吡咯并喹啉酮化合物的另一合成路线图。
图3为本发明实施例1制备5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图4为本发明实施例2制备8-甲基-5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图5为本发明实施例3制备8-甲氧基-5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图6为本发明实施例4制备8-氯-5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图7为本发明实施例5制备5,6-二对甲基苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图8为本发明实施例6制备5,6-二对甲氧基苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图9为本发明实施例7制备5,6-双(4-氯苯基)-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图10为本发明实施例8制备5,6-双(3-溴苯基)-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图11为本发明实施例9制备6-叔丁基-5-苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
图12为本发明实施例10制备5,6-二丙基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
根据本发明的一个实施例，公开一种吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下，式II所示的吲哚啉化合物与式III所示的炔经过C-H键活化/C-N键断裂反应，即得式I所示吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物；
其中，
R1独立地表示单取代，二取代，三取代，四取代或不取代；
R1各自独立地选自由以下组成的组：氢，氘，卤素，具有1-20个碳原子的烷基，具有3-20个环碳原子的环烷基，具有1-20个碳原子的杂烷基，具有7-30个碳原子的芳烷基，具有1-20个碳原子的烷氧基，具有6-30个碳原子的芳氧基，具有6-30个碳原子的芳基，具有3-20个碳原子的烷硅基，具有6-20个碳原子的芳基硅烷基，及其组合；
R2，R3，Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：具有1-20个碳原子的烷基，具有3-20个环碳原子的环烷基，具有1-20个碳原子的杂烷基，具有7-30个碳原子的芳烷基，具有1-20个碳原子的烷氧基，具有6-30个碳原子的芳氧基，具有6-30个碳原子的芳基，具有3-20个碳原子的烷硅基，具有6-20个碳原子的芳基硅烷基，及其组合。
根据本发明的一个实施例，其中所述R1选自由氢，氘，卤素，具有1-20个碳原子的烷基，具有3-20个环碳原子的环烷基，具有7-30个碳原子的芳烷基，具有1-20个碳原子的烷氧基，具有6-30个碳原子的芳氧基以及具有6-30个碳原子的芳基组成的组群；优选的，R1选自氢、氘、卤素、甲基、甲氧基、苄基、苄氧基。
根据本发明的一个实施例，其中所述R2，R3，Ra和Rb各自独立的选自卤素，具有1-20个碳原子的烷基，具有3-20个环碳原子的环烷基，具有7-30个碳原子的芳烷基，具有1-20个碳原子的烷氧基，具有6-30个碳原子的芳氧基，具有6-30个碳原子的芳基组成的组；优选的，R2，R3为苯基，Ra和Rb各自独立的选自卤素、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基以及萘基。
根据本发明的一个实施例，其中所述催化剂为铼络合物，所述铼络合物至少含有一个CO配体；优选的，所述铼络合物为十羰基二铼。
根据本发明的一个实施例，其中路易斯酸选自由氯化锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌、乙酸锌、氰化锌、氯化铝、氯化铁、氯化铜、三氟甲磺酸银、溴化铜、溴化铁、碘化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铁和溴化亚铁组群中的至少一种，所述路易斯酸用量为式II所示吲哚啉化合物的摩尔量的1％至100％；优选的，所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌，所述路易斯酸的用量为式II所述的吲哚啉化合物的摩尔量的10％至100％；更优选的，所述路易斯酸的用量为式II所述的吲哚啉化合物的摩尔量的30％。
根据本发明的一个优选实施例，其中锌试剂为氨基甲基锌试剂([MeZnNPh2]2，所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的1％至100％；优选的，所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的10％至50％；更优选的，所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的15％。
根据本发明的一个优选实施例，其中所述式II所示吲哚啉化合物与式III所示的炔的摩尔比为1:1至1:10；优选的，所述式II所示吲哚啉化合物与式III所示的炔的摩尔比为1:2.5。
根据本发明的一个优选实施例，其中所述C-H键活化/C-N键断裂反应的体系中的溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯，优选为甲苯。
根据本发明的一个优选实施例，所述C-H键活化/C-N键断裂反应的体系中，式II所示的吲哚啉化合物的摩尔浓度为0.01～2mol/L，优选的，式II所示的吲哚啉化合物的摩尔浓度为0.2mol/L。
根据本发明的一个优选实施例，其中所述C-H键活化/C-N键断裂形成反应的温度范围为50至150℃，时间范围为10-100h。
下述实施例中式II化合物的合成方法：
向吲哚(1.0eq.,10mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.57g，25mmol)。之后反应在室温下搅拌并用TLC监控。待反应完成之后，加水稀释，用氢氧化钠颗粒调节pH值约9并用EtOAc萃取三次。合并有机层用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到吲哚啉。
在N2正压下将吲哚啉(1.0eq.，5mmol)在THF(10mL)中的溶液冷至-78℃并将正丁基锂(2.4mL己烷溶液，6mmol)滴入。所得混合物在-78℃下搅拌1h。将N,N-二苯基胺基甲酰氯(1.39g，6mmol)在THF(5mL)中的溶液在-78℃下滴入。所得混合物然后升至室温并搅拌过夜，之后用饱和氯化铵溶液淬灭。所得混合物用乙醚萃取3次。合并有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到式II化合物。
式III化合物的合成方法：
在氮气氛围中，室温条件下，向干燥的Schlenk瓶中加入6mol％的双(三苯基膦)二氯化钯，10mol％碘化亚铜，1当量的相应的芳基碘试剂(或芳基溴试剂)。在搅拌下，注入干燥的甲苯，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，0.5当量的三乙基乙炔基硅烷，加入40mol％水。将反应体系置于避光环境中继续反应18小时。反应结束后，向体系内加入水淬灭反应，无水乙醚萃取，用10％的盐酸洗涤有机相三次，无水硫酸镁干燥有机相，过滤后，去除有机溶剂，获得粗产品。通过柱层析分离获得纯品，即式-III化合物。
实施例1
根据图3所示的路线图制备5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-a)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，1,2-二苯基乙炔(1.25mmol，222.8mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-a)124.7mg，产率77％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.18-7.10(m,8H),7.08-7.05(m,1H),4.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.48(t,J＝8.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.41,147.04,141.82,136.10,135.61,133.49,131.07,130.55,129.90,128.10,127.67,127.54,127.01,124.89,123.80,123.08,118.64,47.44,27.32。HRMS(APCI):Calcd for C23H18ON([M+H]+):324.13829,Found:324.13797。结构正确。
实施例2
根据图4所示的路线图制备8-甲基-5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-b)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将5-甲基-N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，164.2mg)，1,2-二苯基乙炔(1.25mmol，222.8mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-b)123.4mg，产率73％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28-7.23(m,3H),7.17-7.10(m,8H),6.87(s,1H),4.51(t,J＝8.0Hz,2H),3.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.31(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.02,146.64,139.84,136.02,135.59,133.23,132.72,130.90,130.45,129.70,127.88,127.39,127.29,126.72,126.26,122.93,118.09,47.36,27.03,21.51。HRMS(APCI):Calcd for C24H20ON([M+H]+):338.15394,Found:338.15344。结构正确。
实施例3
根据图5所示的路线图制备8-甲氧基-5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-c)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将5-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，172.2mg)，1,2-二苯基乙炔(1.25mmol，222.8mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-c)148.7mg，产率84％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.27-7.24(m,3H),7.16-7.10(m,7H),7.01(s,1H),6.53(s,1H),4.52(t,J＝8.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.43(t,J＝8.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ159.63,156.40,146.37,136.54,135.94,135.58,133.60,131.82,130.85,129.58,127.95,127.47,127.28,126.74,118.20,114.80,105.22,55.86,47.42,27.08。HRMS(APCI):Calcd for C24H20O2N([M+H]+):354.14886,Found:354.14853。结构正确。
实施例4
根据图6所示的路线图制备8-氯-5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-d)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将5-氯-N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，174.4mg)，1,2-二苯基乙炔(1.25mmol，222.8mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-d)143.2mg，产率80％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28-7.25(m,4H),7.18-7.07(m,8H),4.52(t,J＝8.0Hz,2H)),3.43(t,J＝8.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ159.87,145.91,140.19,135.21,135.00,134.23,132.18,130.73,129.54,128.22,128.11,127.76,127.38,127.02,125.31,122.91,118.84,47.47,26.93。HRMS(APCI):Calcd for C23H17ONCl([M+H]+):358.09932,Found:358.09885。结构正确。
实施例5
根据图7所示的路线图制备5,6-二对甲基苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-e)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，1,2-二对甲基苯基乙炔(1.25mmol，257.9mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-e)147.8mg，产率84％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),7.11-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,7H),4.52(t,J＝8.5Hz,2H),3.46(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.48,146.68,141.56,137.08,136.31,133.20,133.07,132.53,130.77,130.31,129.64,128.68,128.18,124.52,123.69,122.79,118.74,47.25,27.15,21.24。HRMS(APCI):Calcd for C25H22ON([M+H]+):352.16959,Found:352.16937。结构正确。
实施例6
根据图8所示的路线图制备5,6-二对甲氧基苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-f)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，1,2-双(4-甲氧基苯基)乙炔(1.25mmol，297.9mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-f)147.8mg，产率77％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝6.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.03(m,5H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),4.52(t,J＝8.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.46(t,J＝8.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.52,158.74,158.24,146.26,141.52,132.85,132.20,131.07,130.33,128.38,127.91,124.48,123.61,122.80,118.81,113.48,112.99,55.12,55.05,47.23,27.14。HRMS(APCI):Calcd for C25H22O3N([M+H]+):384.15942,Found:384.15823。结构正确。
实施例7
根据图9所示的路线图制备5,6-双(4-氯苯基)-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-g)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，1,2-双(4-氯苯基)乙炔(1.25mmol，308.9mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-g)152.9mg，产率78％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝6.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.04(m,6H),4.53(t,J＝8.1Hz,2H),3.49(t,J＝8.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ159.82,145.93,141.74,134.12,133.88,133.65,133.09,132.29,131.06,130.60,128.57,127.91,125.20,123.37,123.24,118.04,47.38,27.15。HRMS(APCI):Calcd for C23H16ONCl2([M+H]+):392.06035,Found:392.05939。结构正确。
实施例8
根据图10所示的路线图制备5,6-双(3-溴苯基)-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-h)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，1,2-双(3-溴苯基)乙炔(1.25mmol，420.0mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-h)201.2mg，产率84％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.0,0.5Hz,1H),7.32-7.29(m,3H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.02(m,5H),4.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.49(t,J＝8.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ159.64,145.85,141.74,137.51,137.07,133.73,132.37,132.12,131.01,130.61,130.31,129.81,129.52,129.12,128.33,125.37,123.39,123.37,122.16,121.59,117.82,47.41,27.14。HRMS(APCI):Calcd for C23H16ONBr2([M+H]+):479.95932,Found:479.95886。结构正确。
实施例9
根据图11所示的路线图制备6-叔丁基-5-苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-i)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，3,3-二甲基丁炔基苯(1.25mmol，197.8mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应48h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-i)107.9mg，产率71％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.42-7.40(m,3H),7.22-7.20(m,3H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(t,J＝8.0Hz,2H),3.39(t,J＝8.0Hz,2H),1.27(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ161.07,145.01,139.92,139.36,139.12,129.42,129.37,127.57,127.34,123.81,123.76,122.30,119.95,47.37,38.15,31.58,26.86。HRMS(APCI):Calcd for C21H22ON([M+H]+):304.16959,Found:304.16937。结构正确。
实施例10
根据图12所示的路线图制备5,6-二丙基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(式I-j)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，将N,N-二苯基-1H-吲哚啉-1-甲酰胺(0.5mmol，157.2mg)，辛-4-炔(1.25mmol，137.8mg)，Re2(CO)10(0.025mmol，16.3mg)，三氟甲磺酸锌(0.15mmol，54.5mg)，氨基甲基锌(0.075mmol，37.3mg)和无水甲苯(0.625mL)的混合物加热到150℃反应72h，反应完成之后，反应液用DCM稀释，并通过硅藻土薄层过滤，用EA洗涤硅胶薄层。滤液浓缩之后经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)后得到目标产物(式I-a)39.7mg，产率31％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,2H),3.38(t,J＝8.0Hz,2H),2.85-2.81(m,2H),2.72-2.69(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.98,144.81,140.79,132.80,130.59,123.59,122.64,120.98,118.18,46.78,30.62,29.31,27.05,23.24,22.70,14.52,14.47。HRMS(APCI):Calcd for C17H22ON([M+H]+):256.16959,Found:256.16934。结构正确。
对比例
在最初实验优化阶段，使用二甲基锌为锌试剂进行实施例1的5,6-二苯基-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮的制备时，通过加入内标标定获得核磁产率约为51％，因为产率比较低，就没有进行分离。
综上所述，本发明实施例提供了一种多取代吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮的制备方法，利用吲哚啉、炔在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下在溶剂中进行反应，实现了多取代吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮的合成。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法，
所述吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物，其结构式如式I所示：
式I中，R1独立地表示单取代，二取代，三取代，四取代或不取代；
R1各自独立地为：氢，卤素，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基；
Ra和Rb各自独立地为：具有1-6个碳原子的烷基，具有6-30个碳原子的芳基，C1-6烷基取代的芳基，C1-6烷氧基取代的芳基或卤素取代的芳基；
所述制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法，包括如下步骤：
在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下，式II所示吲哚啉化合物与式III所示炔经过C-H键活化/C-N键断裂反应，得到式I所示吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物；
式II中，R1同式I中R1；
R2、R3各自独立地为：具有6-30个碳原子的芳基；
式III中，Ra、Rb分别同式I中Ra、Rb；
所述催化剂为铼络合物，所述铼络合物至少含有一个CO配体；
所述路易斯酸为：氯化锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌、乙酸锌、氰化锌、氯化铝、氯化铁、氯化铜、三氟甲磺酸银、溴化铜、溴化铁、碘化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铁和溴化亚铁中的至少一种；
所述C-H键活化/C-N键断裂反应的温度为150℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述铼络合物为十羰基二铼，
所述铼络合物的用量为式II所示吲哚啉化合物的摩尔量的1-30mol％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路易斯酸的用量为式II所示吲哚啉化合物的摩尔量的1％至100％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述锌试剂为氨基甲基锌试剂[MeZnNPh2]2；
所述锌试剂的用量为式II所示吲哚啉化合物的1％至100％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式II所示吲哚啉化合物与式III所示炔的摩尔比为1:1至1:10。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C-H键活化/C-N键断裂反应在溶剂中进行，所述溶剂为：苯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C-H键活化/C-N键断裂反应的体系中，式II所示吲哚啉化合物的摩尔浓度为0.01～2mol/L。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C-H键活化/C-N键断裂反应的时间范围为10-100h。
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