CN115232071B - 一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种锌催化制备2,3,4‑三取代喹啉化合物的方法，可代替价格昂贵的金/银双金属催化剂体系，适合规模化工业生产的需求，具有极大的商业开发价值，本发明制备得到的喹啉化合物是一类重要的活性药物分子，为后期药物筛选提供了重要平台。

Description

一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法。
背景技术
喹啉类化合物是天然产物中普遍存在的一种重要的药理生物碱。由于具有抗疟疾、抗菌、抗癌和抗炎等多种生物活性，喹啉类化合物在药物化学中受到广泛研究。其中，2-氨基喹啉类化合物在医药和农药分子的生物活性方面具有重要贡献，如可用于抑制β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1以及阿尔茨海默病的治疗。金/银双金属催化2-乙炔基苯胺(II)和炔酰胺化合物(III)提供了一种原子经济、简洁快速合成2,3,4-三取代喹啉化合物(I)的方法(如下式，Adv.Synth.Catal.2018,360,2720)。然而，该制备方法需要使用储量稀缺、价格昂贵的金/银双金属催化剂。因此，开发廉价金属催化体系具有重要的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法，以克服现有金/银双金属催化剂昂贵的缺点，本发明的制备方法原料催化剂廉价易得、操作步骤简单，适合规模化、商业化工业生产的需要。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法，以如式(II)所示的邻氨基苯乙炔、如式(III)所示的炔酰胺类化合物为起始原料、如式(IV)所示的三氟甲磺酸锌为催化剂和以如式(V)所示的1,2-二氯乙烷为溶剂，通过一步反应合成如式(I)所示的2,3,4-三取代喹啉；
其中，R1为芳基；R2为烷基；R3为甲磺基或对甲苯磺基。
进一步地，具体步骤如下：将邻氨基苯乙炔、炔酰胺类化合物和三氟甲磺酸锌加入到干燥容器中，然后加入1,2-二氯乙烷，加热搅拌反应，反应结束后，降至室温条件下，经硅胶柱层析分离，得到2,3,4-三取代喹啉。
进一步地，所述邻氨基苯乙炔与炔酰胺类化合物之间的摩尔比为1:2。
进一步地，所述邻氨基苯乙炔与三氟甲磺酸锌之间的摩尔比为1:0.2。
进一步地，所述1,2-二氯乙烷的加入量为：每1.0mmol邻氨基苯乙炔中加入4.0mL1,2-二氯乙烷。
进一步地，所述加热搅拌反应的温度为130℃，反应时间为20h。
进一步地，经硅胶柱层析分离时，洗脱剂采用石油醚:乙酸乙酯＝(20:1)-(10:1)。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
金/银贵金属催化体系在活化炔烃合成有机功能分子方面具有广泛应用，与之相比，廉价金属催化活化炔烃方面的开发相对较少，最近研究发现，部分廉价金属盐同样具有金/银体系的催化性能。本发明提供了氯化锌催化邻氨基苯乙炔和炔酰胺经环化机理制备喹啉化合物的方法，三氟甲磺酸锌在反应过程中能够高效活化炔烃是反应顺利进行的关键。该方法以地球储量丰富、廉价易得的金属锌盐作为催化剂，其成本仅为已知金/银催化体系的万分之一，具有重要的商业开发价值。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细描述：
一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法，其反应方程式如下。
具体步骤如下：将邻氨基苯乙炔(II)、炔酰胺化合物(III)、三氟甲磺酸锌(IV)加入到干燥容器中，然后加入1,2-二氯乙烷(V)，其中，邻氨基苯乙炔、炔酰胺类化合物和三氟甲磺酸锌的摩尔比为1:2:0.2，且每1.0mmol邻氨基苯乙炔中加入1.0～4.0mL1,2-二氯乙烷，加热搅拌反应，加热搅拌反应的温度为130℃，搅拌时间为20h，反应结束后，降至室温条件下，经硅胶柱层析分离，洗脱剂采用石油醚:乙酸乙酯＝(20:1)-(10:1)，得到2,3,4-三取代喹啉化合物(I)。
下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述，方便本领域的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所有实施例范围之内。在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物(IA)的方法，其反应方程式如下所示，具体步骤如下：
将邻氨基苯乙炔(II)(117.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，氮-甲基-氮-苯乙炔基对甲苯磺酰胺(IIIA)(570mg,2.0mmol,2.0eq.)，三氟甲磺酸锌(IV)(73.0mg，0.2mmol,0.2eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入4.0mL1,2-二氯乙烷，130℃条件下加热搅拌20h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得到2,3,4-三取代喹啉化合物(IA)(241.2mg,60％)。核磁数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.46(t,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),2.85(s,3H),2.51(s,3H),2.47(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ152.5,146.0,145.2,143.2,136.8,136.2,134.0,130.3,129.4,129.3,129.1,129.0,128.2,127.7,127.6,127.1,124.2,37.1,21.6,16.4。
实施例2
锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物(IB)的方法，其反应方程式如下式所示，具体步骤如下：
将邻氨基苯乙炔(II)(117.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，氮-苄基-氮-甲基苯乙炔基对甲苯磺酰胺(IIIB)(722mg,2.0mmol,2.0eq.)，三氟甲磺酸锌(IV)(73.0mg，0.2mmol,0.2eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入4.0mL1,2-二氯乙烷，130℃条件下加热搅拌20h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到2,3,4-三取代喹啉化合物(IB)(290.0mg,70％)。核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,1H,J＝4.5Hz),8.01(d,1H,J＝5.0Hz),7.76-7.73(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.57(d,2H,J＝8.5Hz),7.39-7.36(m,1H),7.33-7.25(m,5H),7.18-7.15(m,1H),7.06(t,2H,J＝7.5Hz),6.80(d,3H,J＝7.5Hz),4.56(s,3H),2.47(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.9,146.0,145.0,143.4,136.7,136.2,135.8,135.0,130.8,129.9,129.6,129.2,129.2,129.0,128.1,127.8,127.6,127.6,127.1,127.1,124.3,54.1,21.6,16.5。
实施例3
锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物(IC)的方法，其反应方程式如下所示，具体步骤如下：
将邻氨基苯乙炔(II)(117.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，氮-甲基-氮-苯乙炔基甲磺酰胺(IIIC)(418mg,2.0mmol,2.0eq.)，三氟甲磺酸锌(IV)(73.0mg，0.2mmol,0.2eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入4.0mL1,2-二氯乙烷，130℃条件下加热搅拌20h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得到2,3,4-三取代喹啉化合物(IC)(182.2mg,58％)。核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,1H,J＝8.5Hz),8.02(d,1H,J＝8.5Hz),7.75-7.72(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.50-7.48(m,2H),7.43-7.39(m,3H),3.29(s,3H),2.92(s,3H),2.50(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.8,146.0,145.6,136.5,133.2,130.3,129.5,129.5,128.3,127.8,127.7,127.2,124.3,39.0,37.3,16.5。
以上所述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法，其特征在于，以如式(II)所示的邻氨基苯乙炔、如式(III)所示的炔酰胺类化合物为起始原料、如式(IV)所示的三氟甲磺酸锌为催化剂和以如式(V)所示的1,2-二氯乙烷为溶剂，通过一步反应合成如式(I)所示的2,3,4-三取代喹啉；
其中，R1为芳基；R2为烷基；R3为甲磺基或对甲苯磺基；
具体步骤如下：将邻氨基苯乙炔、炔酰胺类化合物和三氟甲磺酸锌加入到干燥容器中，然后加入1,2-二氯乙烷，加热搅拌反应，反应结束后，降至室温条件下，经硅胶柱层析分离，得到2,3,4-三取代喹啉；
所述邻氨基苯乙炔与炔酰胺类化合物之间的摩尔比为1:2；
所述邻氨基苯乙炔与三氟甲磺酸锌之间的摩尔比为1:0.2。
2.根据权利要求1所述的一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法，其特征在于，所述1,2-二氯乙烷的加入量为：每1.0mmol邻氨基苯乙炔中加入4.0mL1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的一种锌催化合成2,3,4-三取代喹啉化合物的方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的温度为130℃，反应时间为20h。
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