CN113912577B - 洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用 - Google Patents

洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及有机化合物合成技术领域，提供了一种洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物及其制备方法，以及一种洛克米兰醇及其衍生物以及其制备方法，以及洛克米兰醇及其衍生物的应用。其中，洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮，如结构通式I所示，具有两个手性中心，产率高，且纯度好，同时也大大降低生产成本，可大量用于制备洛克米兰醇及其衍生物；采用洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮制备得到的洛克米兰醇及其衍生物，如结构通式II所示，具有高非对映选择性和高对映选择性以及较高的生物活性，有利于后续以洛克米兰醇及其衍生物作为原料进行药物制备和材料合成，对与药物和材料的生产提供了很好的指导意义。

Description

洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用
技术领域
本申请属于有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物及其制备方法，以及一种洛克米兰醇及其衍生物以及其制备方法，以及洛克米兰醇及其衍生物的应用。
背景技术
手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。
其中，手性洛克米兰醇(Rocaglaol)是手性天然产物中重要的一种。目前研究发现天然产物洛克米兰醇(Rocaglaol)具有很好的药物活性，如抗丙型肝炎、抗白血病、抗癌和抗新冠状病毒等治疗潜力。有机分子应用到药物生产中对于立体构型要求非常严格。主要因为同一分子不同立体构型表现的生物活性相差很大，有些分子的对映异构体甚至表现出抑制活性。因此通过不对称催化合成高立体选择性的天然产物在药物生产中有很重要的研究意义。目前报道的路线主要是通过Nazarov环化、[3+2]环加成、环氧乙烷开环重排等方法合成洛克米兰醇(Rocaglaol)。
但是这些方法存在着许多缺点，例如1)基本都是消旋体产物的合成；2)反应步骤多，原子利用率低；3)对于底物取代耐受性有限，不容易官能团化；4)无法实现产物高非对映选择性和高对映选择性的合成。
因此，受限于目前制备方法存在以上的缺点，导致难于得到高非对映选择性和高对映选择性的洛克米兰醇，影响了洛克米兰醇的广泛应用。
发明内容
本申请的目的在于提供一种洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用，旨在解决现有技术中洛克米兰醇制备条件苛刻、工艺复杂、产率低，无法实现高非对映选择性和高对映选择性，导致应用范围受限的技术问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种洛克米兰醇中间体，洛克米兰醇中间体为手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物，手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物的分子结构通式如下式I所示，
其中，R1和R2为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种。
第二方面，本申请提供一种洛克米兰醇中间体的制备方法，包括如下步骤：
分别提供如下结构式表示的苯并呋喃酮类化合物A、烯丙基碳酸酯类化合物B：
将苯并呋喃酮类化合物A、路易斯酸和手性氮氧配体加入有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液；
将烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂和手性亚磷酰胺配体加入有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液；
将第一混合液、第二混合液和碱性试剂进行亲核取代反应，得到分子结构通式为式I的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物。
第三方面，本申请提供一种洛克米兰醇及其衍生物，洛克米兰醇及其衍生物的分子结构通式如下式II所示：
包括如下式5～式12所示的立体异构体：
其中，R1和R2为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种。
第四方面，本申请提供一种洛克米兰醇及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
提供分子结构通式为式I的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物；
将洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物进行硼氢化-氧化反应，得到对应的硼氢化氧化产物醇类化合物；
将对应的醇类化合物与氧化剂进行第一氧化反应，得到对应的醛类化合物；
将对应的醛类化合物与还原剂进行第一还原反应，得到洛克米兰醇的立体异构体；
将洛克米兰醇的立体异构体进行第二氧化反应，得到对应的酮类化合物，将对应的酮类化合物进行第二还原反应，得到对应的羟基翻转的洛克米兰醇。
第五方面，本申请提供一种洛克米兰醇及其衍生物或由制备方法得到的洛克米兰醇及其衍生物在药物合成和功能材料制备中的应用。
本申请第一方面提供的洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮具有两个手性中心，产率高，且纯度好，同时也大大降低生产成本，可大量用于制备洛克米兰醇及其衍生物，并且得到的洛克米兰醇及其衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性，有利于洛克米兰醇及其衍生物的大量、高纯度的制备。
本申请第二方面提供的洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮的制备方法，该制备方法通过使用价格便宜且易得的苯并呋喃酮与烯丙基碳酸酯发生烯丙基化反应，使用路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂和溶剂的协同作用，使得该催化体原子利用率、生产效率高、高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。反应物原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；显著降低了生产本低。其次，通过该方法还能灵活的调节路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的比例和添加量，进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。
本申请第三方面提供的洛克米兰醇及其衍生物，提供的洛克米兰醇及其衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性以及较高的生物活性，而其他构型生物活性相对较差甚至基本没有活性，有利于后续以洛克米兰醇及其衍生物作为原料进行药物制备和材料合成，对与药物和材料的生产提供了很好的指导意义，避免使用消旋的洛克米兰醇应用在药物或材料的制备中给人体带来潜在的危害。
本申请第四方面提供的洛克米兰醇及其衍生物的制备方法，该制备方法以洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮为原料，通过简单的几步转化得到高非对映选择性和高对映选择性的洛克米兰醇(Rocaglaol)及其衍生物，该反应工艺简单、对反应条件要求低，且反应过程安全可控，原子利用率、生产效率高且高非对映选择性和对映选择性，因此，该方法显著降低了制备手性洛克米兰醇(Rocaglaol)类化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。
本申请第五方面提供的洛克米兰醇及其衍生物在药物合成和功能材料制备中的应用，由于得到的洛克米兰醇及其衍生物具有典型的高官能团化结构且具有较高的生物活性，因此，其可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，可有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性，有利于广泛应用。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本发明实施例中所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的。因此，本发明实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明：
关于“碳氢基团”，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-Cb)烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-C6)烷基是指包含一至六个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。(Ca-Cb)烷氧基指任何含“a”至“b”个碳原子的烷基与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链。
“烷基”是指直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
“杂烷基”是指直链或带有支链的、单价的、与至少一个杂原子连接的饱和脂肪链，例如但不限于甲基氨基乙基或其它类似基团。
“烯基”是指带有一个或多个双键的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基、丙烯基以及其它类似基团。
“杂烯基”是指带有一个或多个双键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基氨基乙基或其它类似基团。
“炔基”是指带有一个或多个三键的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“杂炔基”是指带有一个或多个三键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。
“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基以及其它类似基团。
“杂环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与一芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂环烷基包括但不限于如氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基以及其它类似基团。
“环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙烯基、环丙烯基或其它类似基团。
“杂环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
“环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙炔基、环丙炔基或其它类似基团。
“杂环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
本申请实施例第一方面提供一种洛克米兰醇中间体，洛克米兰醇中间体为手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物，手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物的分子结构通式如下式I所示，
其中，R1和R2为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种。
本申请第一方面提供的洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮具有两个手性中心，产率高，且纯度好，同时也大大降低生产成本，可大量用于制备洛克米兰醇及其衍生物，并且得到的洛克米兰醇及其衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性，有利于洛克米兰醇及其衍生物的大量、高纯度的制备。
在一些实施例中，手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物的分子结构式如下式1～式4所示：
在一些实施例中，R1和R2为相同或不相同的C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10杂烯基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C10环炔基、C3-C10杂环炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、C3-C8芳基(C1-C10)烷基、C2-C10烯基(C1-C10)烷基、C2-C10炔基(C1-C10)烷基、氰基(C1-C10)烷基(C3-C8)芳基、取代的(C3-C8)芳基、(C3-C8)杂芳基、取代的(C3-C8)杂芳基中的任一种。
在一些实施例中，R1和R2为C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C3)烷基、C2-C5烯基(C1-C3)烷基、C2-C5炔基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3)烷基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷氧基取代的呋喃、烷氧基取代的吡啶、C3-C8杂芳基取代的苯基、C3-C8杂芳基取代的呋喃、C3-C8杂芳基取代的吡啶中的任一种。
在一些具体实施方式中，R1和R2为相同或不相同的(C1-C20)烷基、(C1-C20)杂烷基、(C3-C20)环烷基、(C3-C20)杂环烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)杂烯基、(C3-C20)环烯基、(C3-C20)杂环烯基、(C2-C20)炔基、(C2-C20)杂炔基、(C3-C20)环炔基、(C3-C20)杂环炔基、(C1-C20)烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基、(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种。
当R1、R2为相同或不相同的(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该(C1-C20)烷基可以是(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基等。在某些实施例中，(C1-C20)烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。烷基链的引入，可以通过增加或减少碳原子数目，方便调控分子的立体空间大小，从而影响目标分子洛克米兰醇的生物活性。在一些具体实施例中，R1、R2可选择相同或不相同的(C3-C20)环烷基时，在一实施例中，该(C3-C20)环烷基可以是(C3-C10)环烷基、(C3-C5)环烷基、(C3-C4)环烷基等。在某些实施例中，(C3-C20)环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基等。
当R1、R2为相同或不相同的(C1-C20)杂烷基时，在一实施例中，该(C1-C20)杂烷基可以是(C1-C10)杂烷基、(C1-C5)杂烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)杂烷基、(C1-C2)杂烷基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。由于杂原子在药物分子和功能材料中广泛存在，往往对分子的结构和性质有着特殊的影响。如氟原子具有较强的亲脂性，当引入药物分子中，可以改善药物的生物利用度和生物选择性。
在一些具体实施例中，R1、R2可选自相同或不相同的(C3-C20)杂环烷基时，在一实施例中，该(C3-C20)杂环烷基可以是(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C4)杂环烷基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2为相同或不相同的(C2-C20)烯基时，在一实施例中，该(C2-C20)烯基可以是(C3-C10)烯基、(C3-C5)烯基、(C3-C4)烯基、(C2-C3)烯基等。在某些实施例中，(C2-C20)烯基可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。烯基作为一类具有多种反应性质的功能团，可以方便对其进行转化，包括氧化、还原、加成反应等，极大地丰富目标分子衍生物的结构多样性。
在一些具体实施例中，R1、R2可选自相同或不相同的(C2-C20)杂烯基时，在一实施例中，该(C2-C20)杂烯基可以是(C2-C10)杂烯基、(C3-C10)杂烯基、(C3-C5)杂烯基、(C3-C4)杂烯基、(C2-C3)杂烯基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在另一些具体实施例中，R1、R2可选自相同或不相同的(C3-C20)环烯基时，在一实施例中，该(C3-C20)环烯基可以是(C3-C10)环烯基、(C3-C5)环烯基、(C3-C4)环烯基等。在某些实施例中，(C3-C20)环烯基可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
在又一些具体实施例中，R1、R2可选自相同或不相同的(C3-C20)杂环烯基时，在一实施例中，该(C3-C20)杂环烯基可以是(C3-C10)杂环烯基、(C3-C5)杂环烯基、(C3-C4)杂环烯基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2为相同或不相同的(C2-C20)炔基时，在一实施例中，该(C2-C20)炔基可以是(C2-C10)炔基、(C3-C10)炔基、(C3-C5)炔基、(C3-C4)炔基、(C2-C3)炔基等。在某些实施例中，(C2-C20)炔基可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。炔基的引入不仅可以方便后续的官能团转化，高效合成不同结构的衍生物；同时炔基易与叠氮类发生Click反应，利用生物正交反应，方便将目标分子与其他功能性分子实现组合。
在一些具体实施例中，R1、R2可选自相同或不相同的(C2-C20)杂炔基时，在一实施例中，该(C2-C20)杂炔基可以是(C2-C10)杂炔基、(C3-C10)杂炔基、(C3-C5)杂炔基、(C3-C4)杂炔基、(C2-C3)杂炔基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在另一些具体实施例中，当R1、R2可选自相同或不相同的(C3-C20)环炔基时，在一实施例中，该(C3-C20)环炔基可以是(C3-C10)环炔基、(C3-C5)环炔基、(C3-C4)环炔基等。在某些实施例中，(C2-C20)环炔基可以是环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基等。
在又一些具体实施例中，当R1、R2可选自相同或不相同的(C3-C20)杂环炔基时，在一实施例中，该(C3-C20)杂环炔基可以是(C3-C10)杂环炔基、(C3-C5)杂环炔基、(C3-C4)杂环炔基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。当R1、R2为相同或不相同的(C1-C20)烷氧基时，在一实施例中，该(C1-C20)烷氧基可以是(C1-C10)烷氧基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基。在某些实施例中，该(C1-C20)烷氧基可以是但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基等。
当R1、R2为相同或不相同的芳基时，芳基可以是但不限于取代的芳基、多环芳基、稠环芳基、杂芳基。取代的芳基可以是但不限于邻位、间位、对位单个或多个取代的苯基。取代基包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、烷氧氨基、硝基、-NR5R6、-NR5-CO-NR6、-OCONR5、-PR5R6、-SOR5、-SO2-R5、-SiR5R6R7、-BR5R6、其中R5、R6、R7可以相同或不相同的是如上述R1、R2所示的基团。其中，取代基为烷基时，烷基例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基；取代基为取代的烷基时，取代的烷基例如但不限于三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基；取代基为卤素时，卤素例如但不限于氟、氯、溴、碘；取代基为烷氧基时，烷氧基例如但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基。天然分离得到的洛克米兰醇中R1、R2均为两个芳基类取代基，对该化合物的生理活性具有重要影响，通过对该位置基团的改变，可以极大优化洛克米兰醇衍生物的结构与活性，有望发现生物活性更加优越的先导化合物。
本申请实施例第二方面提供一种洛克米兰醇中间体的制备方法，包括如下步骤：
S01.分别提供如下结构式表示的苯并呋喃酮类化合物A、烯丙基碳酸酯类化合物B：
S02.将苯并呋喃酮类化合物A、路易斯酸和手性氮氧配体加入有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液；
S03.将烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂和手性亚磷酰胺配体加入有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液；
S04.将第一混合液、第二混合液和碱性试剂进行亲核取代反应，得到分子结构通式为式I所示的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物。
本申请第二方面提供的洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮的制备方法，该制备方法通过使用价格便宜且易得的苯并呋喃酮与烯丙基碳酸酯发生烯丙基化反应，使用路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂和溶剂的协同作用，使得该催化体原子利用率、生产效率高、高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。反应物原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；显著降低了生产本低。其次，通过该方法还能灵活的调节路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的比例和添加量，进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。
步骤S01中，苯并呋喃酮类化合物A分子结构式中的R1所代表的基团如上文本发明实施例手性烯丙基化苯并呋喃酮化合物分子结构通式式1～式4所示的R1所代表的基团相同，烯丙基碳酸酯化合物B分子结构式中的R2所代表的基团如上文本发明实施例手性烯丙基化苯并呋喃酮化合物分子结构通式式1～式4所示的R2所代表的基团相同。为了节约篇幅，在此不再赘述。
在一些实施例中，苯并呋喃酮化合物A和烯丙基碳酸酯B均可以按照本领域常规方法制备获得，也可以直接市购获得。
步骤S02中，将苯并呋喃酮类化合物A、路易斯酸和手性氮氧配体加入有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液。反应过程中底物A苯并呋喃酮作为亲核试剂，加入路易斯酸和手性氮氧配体不仅可以与底物A进行配位形成空间立体构型具有选择性的亲核试剂，还可以通过配位降低配位氧原子的电子云密度增加底物A反应位点碳上的亲核性。
在一些实施例中，路易斯酸包括三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸钡和四氟硼酸钴六水配合物中的至少一种。该优选的路易斯酸对于反应的非对映选择性和对映选择性有很大影响，特别是三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸锌、四氟硼酸钴六水合物可以实现反应高非对映选择性和对映选择性。
在一些实施例中，手性氮氧配体的选用哌啶、脯氨酸、雷米骨架的至少一种。在具体实验中发现，该列举优选的手性氮氧配体均可以较为高效地催化上述反应的进行，但是不同氮氧会导致产物具有不同的立体选择和对映选择性。
在一些具体实施例中，手性氮氧配体选自分子结构式为式13～式16的下述化合物：
且，R为C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基、(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基中的任一种。
在一些实施例中，手性氮氧配体可选自如下结构式中的任意一种进行反应：
其中，L2手性氮氧配体为反应的最优配体，以高收率、高区域选择性和高立体选择性实现不对称烯丙基化反应。
在一些实施例中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。在一些具体实施例中，有机溶剂选自二氯甲烷和二氯乙烷体积比为1：(1～1.1)的混合有机溶剂，可以得到高产率和高立体选择性的目标产物。
在一些实施例中，第一混合反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行快速搅拌混合处理1～1.5小时。
在一些具体实施例中，将苯并呋喃酮类化合物A、路易斯酸Ni(OTf)2或Co(BF4)2˙6H2O和手性氮氧配体加入二氯甲烷：二氯乙烷＝1：1混合溶剂中,然后在35℃快速搅拌1小时，得到第一混合液。反应过程中底物A苯并呋喃酮作为亲核试剂，加入路易斯酸和手性氮氧配体不仅可以与底物A进行配位形成空间立体构型具有选择性的亲核试剂，还可以通过配位降低配位氧原子的电子云密度增加底物A反应位点碳上的亲核性。
步骤S03中，将烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂和手性亚磷酰胺配体加入有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液。该反应中，底物B烯丙基碳酸酯在反应过程作为亲电体，在催化剂和手性亚磷酰胺的作用下对底物B进行氧化加成形成π-烯丙基金属的亲电体，不仅可以调控底物B的手性中心还可以增加其亲电性。通过双金属和双手性配体协同调控，以高产率，高区域选择性，高立体选择性得到烯丙基化苯并呋喃酮。
在一些实施例中，催化剂包括[Ir(cod)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2中的至少一种。在一些实施例中，手性亚磷酰胺配体包括如下结构式表示的(S,S,S)-L1或(R,R,R)-L1：
在一些实施例中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。在一些具体实施例中，有机溶剂选自二氯甲烷和二氯乙烷体积比为1：(1～1.1)的混合有机溶剂，可以得到高产率和高立体选择性的目标产物。
在一些实施例中，第二混合反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行快速搅拌混合处理1～1.5小时。
在一些具体实施例中，将烯丙基碳酸酯类化合物B、金属催化剂[Ir(cod)Cl]2和手性亚磷酰胺配体加入二氯甲烷：二氯乙烷＝1：1混合溶剂中，然后在35℃快速搅拌1小时。该反应中，底物B烯丙基碳酸酯在反应过程作为亲电体，在金属催化剂[Ir(cod)Cl]2和手性亚磷酰胺的作用下对底物B进行氧化加成形成π-烯丙基-铱的亲电体，不仅可以调控底物B的手性中心还可以增加其亲电性。通过双金属和双手性配体协同调控，以高产率，高区域选择性，高立体选择性得到烯丙基化苯并呋喃酮。
步骤S04中，将第一混合液、第二混合液和碱性试剂进行亲核取代反应，得到分子结构通式为式I所示的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物。
在一些实施例中，碱性试剂包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TBD(1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯)、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠的至少一种。在一些具体实施例中，碱性试剂选自碳酸钾，能够确保得到高产率高区域选择性的支链目标产物。
在一些实施例中，反应体系即使在室温下亦可顺利进行，所适用的反应温度范围为0-60℃。为了进一步提高反应效率，提高反应产物的对映选择性，在一实施例中，上述反应体系的反应温度为0-20℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0-40℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0-60℃。在各优选反应的温度的环境中反应的时间应当使得上述反应物充分反应，如反应时间可以是16-72小时，或更长反应时间。
在一些实施中，亲核取代反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行混合处理12～72小时。
在一些具体实施例中，将第二混合液加入第一混合液中，然后加入碳酸钾并在35℃继续反应12-72小时得到结构通式为式1～式4的所示高立体选择性的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮化合物。
为了使得该协同催化体系发挥更有效的催化作用，在一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：(0.5-2)，优选为(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：0.02：0.04：1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.02-0.1):(0.02-0.1):0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.03-0.1):(0.03-0.1:0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.04-0.1):(0.04-0.1):0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.05-0.1):(0.05-0.1):0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.06-0.1):(0.06-0.1):0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.07-0.1):(0.07-0.1):0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.08-0.1):(0.08-0.1):0.02:0.04:1.3。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.09-0.1):(0.09-0.1):0.02:0.04:1.3。
在一具体实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为0.1:0.1:0.02:0.04:1.3。
该制备方法中，苯并呋喃酮类化合物A及烯丙基碳酸酯化合物B在反应环境和体系中进行的亲核取代反应式如下：
在上述化学反应式中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂协同作用，使得该催化体系效率高，提高了原子利用率和反应效率，副产物少。同时使得该反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。其中，路易斯酸和手性氮氧配体控制底物A的立体中心，催化剂和手性亚磷酰胺配体控制底物B的立体中心，两者在反应过程属于协同作用，同时碱试剂的添加也会影响反应速率，区域选择性和立体选择性，因此在一定范围内的比例条件下，可以使得反应具有高效的催化效率，得到高区域选择性、高立体选择性的目标产物。
本申请实施例第三方面提供一种洛克米兰醇及其衍生物，洛克米兰醇及其衍生物的分子结构通式如下式II所示：
其中，R1和R2为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种。
本申请第三方面提供的洛克米兰醇及其衍生物，提供的式5～式12的洛克米兰醇及其衍生物具有较高的生物活性，而其他构型生物活性相对较差甚至基本没有活性，有利于后续以洛克米兰醇及其衍生物作为原料进行药物制备和材料合成，对药物和材料的生产提供了很好的指导意义，避免使用消旋的洛克米兰醇应用在药物或材料的制备中给人体带来潜在的危害。
在一些实施例中，洛克米兰醇及其衍生物的分子结构式包括如下式5～式12所示：
在一些实施例中，R1和R2为相同或不相同的C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10杂烯基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C10环炔基、C3-C10杂环炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、C3-C8芳基(C1-C10)烷基、C2-C10烯基(C1-C10)烷基、C2-C10炔基(C1-C10)烷基、氰基(C1-C10)烷基(C3-C8)芳基、取代的(C3-C8)芳基、(C3-C8)杂芳基、取代的(C3-C8)杂芳基中的任一种。
在一些实施例中，R1和R2为C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C3)烷基、C2-C5烯基(C1-C3)烷基、C2-C5炔基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3)烷基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷氧基取代的呋喃、烷氧基取代的吡啶、C3-C8杂芳基取代的苯基、C3-C8杂芳基取代的呋喃、C3-C8杂芳基取代的吡啶中的任一种。
进一步的，由于洛克米兰醇及其衍生物由本申请实施例第一方提供的洛克米兰醇中间体为原料进行合成的，洛克米兰醇及其衍生物中，R1和R2的类型选择可参考本申请实施例第一方面提供的洛克米兰醇中间体的取代基R1和R2的类型的选择，为了节约篇幅，此处不再进行赘述。
本申请实施例第四方面提供一种洛克米兰醇及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
G01.提供分子结构通式为式I所示的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物；
G02.将洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物进行硼氢化-氧化反应，得到对应的硼氢化氧化产物醇类化合物；
G03.将对应的醇类化合物与氧化剂进行第一氧化反应，得到对应的醛类化合物；
G04.将对应的醛类化合物与还原剂进行第一还原反应，得到洛克米兰醇的立体异构体；
G05.将洛克米兰醇的立体异构体进行第二氧化反应，得到对应的酮类化合物，将对应的酮类化合物进行第二还原反应，得到对应的羟基翻转的洛克米兰醇。
本申请第四方面提供的洛克米兰醇及其衍生物的制备方法，该制备方法以洛克米兰醇中间体手性烯丙基苯并呋喃酮为原料，通过简单的几步转化得到高非对映选择性和高对映选择性的洛克米兰醇(Rocaglaol)及其衍生物，该反应工艺简单、对反应条件要求低，且反应过程安全可控，原子利用率、生产效率高且高非对映选择性和对映选择性，因此，该方法显著降低了制备手性洛克米兰醇(Rocaglaol)类化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。
步骤G01中，提供分子结构通式为式I的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物；提供的分子结构通式为式I的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物可采用本申请实施例第二方面提供的制备方法制备得到。
在一些实施例中，提供洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物可选自分子结构式为式1～式4所示的化合物进行反应。
步骤G02中，将洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物进行硼氢化-氧化反应，得到对应的硼氢化氧化产物醇类化合物。
在一些实施例中，硼氢化-氧化反应的步骤中，包括：将洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物溶解到四氢呋喃中，滴加9-BBN并置于室温条件下反应过夜；再加入乙醇、氢氧化钠水溶液和双氧水在室温条件下反应1～1.5小时。
步骤G03中，将对应的醇类化合物与氧化剂进行第一氧化反应，得到对应的醛类化合物。
在一些实施例中，第一氧化反应的步骤中，包括：将对应的醇类化合物溶解在四氢呋喃中，冷却到0℃后，加入Dess-Martin氧化剂，在室温下反应0.5～0.6小时。
步骤G04中，将对应的醛类化合物与还原剂进行第一还原反应，得到洛克米兰醇的立体异构体。
在一些实施例中，第一还原反应的步骤中，包括：将对应的醛类化合物溶解在苯或四氢呋喃中，加入二碘化钐还原剂，在室温下反应12～13小时。
在一些实施例中，步骤G04得到洛克米兰醇的立体异构体，其结构为式5～式8。
步骤G05中，将洛克米兰醇的立体异构体进行第二氧化反应，得到对应的酮类化合物，将对应的酮类化合物进行第二还原反应，得到对应的羟基翻转的洛克米兰醇。
在一些实施例中，第二氧化反应的步骤中，包括：将步骤G04得到的洛克米兰醇的立体异构体溶解在二氯甲烷中，加入二甲基亚砜、三乙胺、吡啶三氧化硫，在室温下反应48～50小时。
在一些实施例中，第二还原反应的步骤中，包括：将对应的酮类化合物溶解至丙酮溶液中，加入Me4NBH(OAc)3、醋酸、乙腈，在室温下反应0.5～0.6小时，得到对应的羟基翻转的洛克米兰醇。
在一些实施例中，步骤G05得到洛克米兰醇的立体异构体，其结构为式9～式12。
本申请实施例第五方面提供一种洛克米兰醇及其衍生物或由制备方法得到的洛克米兰醇及其衍生物在药物合成和功能材料制备中的应用。
本申请第五方面提供的洛克米兰醇及其衍生物在药物合成和功能材料制备中的应用，由于得到的洛克米兰醇及其衍生物具有典型的高官能团化结构且具有较高的生物活性，因此，其可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，可有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性，有利于广泛应用。
在一些实施例中，洛克米兰醇及其衍生物在制备抗丙型肝炎、抗白血病、抗癌和抗新冠状病毒的药物中具有广泛应用。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
本实施例提供了一种(R)-4,6-二甲氧基-2-苯基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-4,6-二甲氧基-2-苯基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I1所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮(70mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Co(BF4)2·6H2O(6.8mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝9.0:1。然后柱层析分离，得到白色固体的目标产物(70mg,91％yield,98％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,2H),7.38–7.30(m,4H),7.28–7.22(m,1H),7.18–7.11(m,3H),7.11–7.05(m,1H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H),6.14(ddd,J＝17.1,10.3,8.4Hz,1H),5.79(d,J＝1.8Hz,1H),5.03–4.96(m,1H),4.89(dt,J＝17.1,1.3Hz,1H),4.32(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.68(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.3,174.6,169.7,159.1,137.9,137.1,135.6,129.8,128.4,128.1,127.8,127.0,125.3,118.6,104.1,94.4,92.9,88.5,56.8,56.0,55.9.HRMS:m/z calcd forC25H22O4[M+H]+:387.1591；found:357.1593.
m.p.80-81℃.[α]20 D＝–42.2(c 1.0,CHCl3).HPLC:98％ee,chiral stationarycolumn:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝93/7,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝10.2min,tR(minor)＝11.6min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I1。
实施例2
本实施例提供了一种(R)-2-((S)-1-(4-氯苯基)烯丙基)-4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-2-((S)-1-(4-氯苯基)烯丙基)-4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I2所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮(70mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Co(BF4)2·6H2O(6.8mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基甲基碳酸酯(45mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝9.1:1。然后柱层析分离，得到白色固体的目标产物(79mg,94％yield,97％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.14(m,5H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝1.7Hz,1H),6.01(ddd,J＝17.3,10.3,8.3Hz,1H),5.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.93(d,J＝10.4Hz,1H),4.80(d,J＝17.1Hz,1H),4.22(d,J＝8.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.63(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.1,174.6,170.0,159.3,137.0,136.6,135.3,132.9,131.2,128.5,128.4,128.0,125.3,119.0,104.1,94.2,93.1,88.6,56.1,56.0,56.0.HRMS:m/z calcd for C25H21ClO4[M+H]+:421.1201；found:421.1204.m.p.155-156℃.[α]20 D＝–29.7(c 1.0,CHCl3).HPLC:97％ee,chiralstationary column:IE,mobile phase:hexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝23.6min,tR(minor)＝20.9min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I2。
实施例3
本实施例提供了一种(R)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I3所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮(70mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Co(BF4)2·6H2O(6.8mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、(E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基甲基碳酸酯(44mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝9.2:1。然后柱层析分离，得到白色固体的目标产物(72mg,86％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝5.3,3.4Hz,2H),7.33(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),7.29–7.21(m,3H),6.73–6.66(m,2H),6.25(d,J＝1.8Hz,1H),6.10(ddd,J＝17.2,10.3,8.2Hz,1H),5.81(d,J＝1.8Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.88(dt,J＝17.1,1.3Hz,1H),4.29(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(s,6H),3.70(s,6H),3.70(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.4,174.7,169.7,159.1,158.4,137.2,135.9,130.7,129.9,128.3,127.8,125.3,118.3,113.6,104.2,94.6,92.9,88.5,56.0,55.9,55.9,55.1.HRMS:m/zcalcd for C26H24O5[M+H]+:417.1697；found:417.1693.m.p.104-105℃.[α]20 D＝–33.0(c1.0,CHCl3).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD,mobile phase:hexane/EtOH＝95/5,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝9.3min,tR(minor)＝10.2min.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.14(m,5H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝1.7Hz,1H),6.01(ddd,J＝17.3,10.3,8.3Hz,1H),5.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.93(d,J＝10.4Hz,1H),4.80(d,J＝17.1Hz,1H),4.22(d,J＝8.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.63(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ195.1,174.6,170.0,159.3,137.0,136.6,135.3,132.9,131.2,128.5,128.4,128.0,125.3,119.0,104.1,94.2,93.1,88.6,56.1,56.0,56.0.HRMS:m/zcalcd for C25H21ClO4[M+H]+:421.1201；found:421.1204.m.p.155-156℃.[α]20 D＝–29.7(c1.0,CHCl3).HPLC:97％ee,chiral stationary column:IE,mobile phase:hexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝23.6min,tR(minor)＝20.9min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I3。
实施例4
本实施例提供了一种(R)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I4所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮(70mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Co(BF4)2·6H2O(6.8mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、(E)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)烯丙基甲基碳酸酯(60mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝15:1。然后柱层析分离，得到白色固体的目标产物(92mg,93％yield,98％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63–7.56(m,2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.31–7.12(m,4H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(d,J＝1.8Hz,1H),5.98(ddd,J＝17.2,10.3,8.2Hz,1H),5.76(d,J＝1.6Hz,1H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝17.1Hz,1H),4.17(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.2,174.7,170.0,159.1,154.7,136.9,135.4,134.2,131.5,130.3,128.5,128.0,125.3,118.9,111.6,111.2,104.1,94.3,93.3,88.5,56.2,56.1,56.0,55.6.HRMS:m/z calcd for C26H23BrO5[M+H]+:495.0802；found:495.0800.m.p.157-158℃.[α]20 D＝–40.0(c 1.0,CHCl3).HPLC:98％ee,chiral stationary column:IE,mobilephase:hexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝63.0min,tR(minor)＝35.0min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I4。
实施例5
本实施例提供了一种(R)-4,6-二甲氧基-2-苯基-2-((R)-1-(2-噻吩基)烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-4,6-二甲氧基-2-苯基-2-((R)-1-(2-噻吩基)烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I5所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、4,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-3(2H)-酮(70mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Ni(OTf)2(7.2mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、(E)-甲基(3-(2-噻吩基)烯丙基)碳酸酯(40mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝14:1。然后柱层析分离，得到无色油状的目标产物(75mg,95％yield,98％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.65(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.29–7.22(m,1H),7.05(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),6.96(dd,J＝3.5,0.9Hz,1H),6.80(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.31(d,J＝1.8Hz,1H),6.07–5.96(m,1H),5.86(d,J＝1.8Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),4.91(dt,J＝17.0,1.2Hz,1H),4.69(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.0,174.8,169.8,159.1,139.5,136.7,135.6,128.4,128.0,127.0,126.3,125.3,125.1,118.7,104.2,93.9,93.1,88.9,56.0,56.0,52.2.HRMS:m/z calcd for C23H20O4S[M+H]+:393.1155；found:610.393.1156.[α]20 D＝–35.8(c 1.0,CHCl3).HPLC:98％ee,chiral stationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝93/7,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝14.3min,tR(minor)＝13.5min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I5。
实施例6
本实施例提供了一种(R)-2-(4-溴)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-2-(4-溴)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I6所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、2-(4-溴苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(91mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Co(BF4)2·6H2O(6.8mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝9.3:1。然后柱层析分离，得到白色固体的目标产物(85mg,91％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61–7.54(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.09–7.04(m,1H),6.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.12(ddd,J＝17.1,10.3,8.6Hz,1H),5.80(d,J＝1.8Hz,1H),5.01(d,J＝10.3Hz,1H),4.89(dt,J＝17.0,1.0Hz,1H),4.23(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.68(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ194.8,174.6,170.0,159.2,137.6,136.4,135.3,131.5,129.7,128.3,127.3,127.2,122.2,119.0,104.1,94.0,93.1,88.6,57.0,56.1,56.0.HRMS:m/z calcd forC25H21BrO4[M+H]+:465.0696；found:465.0692.m.p.154-155℃.[α]20 D＝–23.2(c 1.0,CHCl3).HPLC:99％ee,chiral stationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝95/5,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝12.4min,tR(minor)＝8.4min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I6。
实施例7
本实施例提供了一种(R)-2-(4-溴)-4,6-二甲氧基-2-((R)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-2-(4-溴)-4,6-二甲氧基-2-((R)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I7所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、2-(4-溴苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(91mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Ni(OTf)2(7.2mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(R,R,R)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝14:1。然后柱层析分离，得到白色固体的目标产物(85mg,92％yield,>99％ee)。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.33(m,2H),7.27–7.23(m,2H),7.21–7.18(m,2H),7.17–7.12(m,2H),7.11–7.07(m,1H),6.36(d,J＝1.8Hz,1H),6.01(d,J＝1.8Hz,1H),5.99(ddd,J＝17.0,10.2,8.5Hz,1H),5.21–5.14(m,1H),5.03(dd,J＝10.1,1.0Hz,1H),4.23(d,J＝8.5Hz,1H),4.23(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.4,174.8,170.3,159.4,138.6,136.0,134.8,131.2,129.4,128.3,127.1,126.9,121.9,119.4,104.3,94.4,93.5,88.9,57.8,56.2,56.2.HRMS:m/z calcd for C25H21BrO4[M+H]+:465.0696；found:465.0695.m.p.154-155℃.[α]20 D＝–71.3(c 1.0,CHCl3).HPLC:>99％ee,chiral stationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝95/5,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝9.0min,tR(minor)＝11.5min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I7。
实施例8
本实施例提供了一种(R)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I8所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、2-(4-甲氧基苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(78mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Ni(OTf)2(7.2mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.>19:1。然后柱层析分离，得到无色油状的目标产物(77mg,93％yield,>99％ee)。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.57(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.18–7.10(m,2H),7.10–7.04(m,1H),6.90–6.83(m,2H),6.23(d,J＝1.8Hz,1H),6.15(ddd,J＝17.2,10.3,8.4Hz,1H),5.79(d,J＝1.8Hz,1H),5.02(d,J＝10.4Hz,1H),4.90(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.6,174.6,169.7,159.3,159.1,138.0,135.8,129.7,129.2,128.1,126.9,126.6,118.6,113.8,104.2,94.2,92.8,88.5,56.7,56.0,55.9,55.3.HRMS:m/zcalcd for C26H24O5[M+H]+:417.1697；found:417.1693.[α]20 D＝–171.3(c 1,CH2Cl2).HPLC:>99％ee,chiral stationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝93/7,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝11.6min,tR(minor)＝26.2min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I8。
实施例9
本实施例提供了一种(S)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((R)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(S)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((R)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I9所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、2-(4-甲氧基苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(78mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Ni(OTf)2(7.2mg,10mol％)和ent-L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(R,R,R)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.>19:1。然后柱层析分离，得到无色油状的目标产物(77mg,93％yield,>99％ee)。
相关表征分析，其结果为:核磁表征同I7相同HRMS:m/z calcd for C26H24O5[M+H]+:417.1697；found:417.1691.[α]20 D＝+190.2(c 1,CH2Cl2).HPLC:>99％ee,chiralstationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝93/7,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝26.2min,tR(minor)＝11.6min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I9。
实施例10
本实施例提供了一种(R)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(R)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((S)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I10所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、2-(4-甲氧基苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(78mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Ni(OTf)2(7.2mg,10mol％)和L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(R,R,R)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝10:1。然后柱层析分离，得到无色油状的目标产物(77mg,93％yield,>99％ee)。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.9Hz,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,2H),7.10–7.05(m,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,2H),6.34(d,J＝1.7Hz,1H),6.01(ddd,J＝17.0,10.1,8.6Hz,1H),5.98(d,J＝1.7Hz,1H),5.17(d,J＝17.0Hz,1H),4.99(dd,J＝26.9,26.1Hz,1H),4.27(t,J＝8.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.63(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.3,174.9,170.1,159.4,159.1,139.1,135.2,129.5,128.9,128.1,126.7,126.5,119.1,113.5,104.5,94.7,93.3,88.8,57.7,56.2,56.1,55.2.HRMS:m/z calcd for C26H24O5[M+H]+:417.1697；found:417.1692.[α]20 D＝–159.3(c 1,CH2Cl2).HPLC:>99％ee,chiral stationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝93/7,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝13.7min,tR(minor)＝18.9min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I10。
实施例11
本实施例提供了一种(S)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((R)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮的制备方法。该(S)-2-(4-甲氧基)-4,6-二甲氧基-2-((R)-1-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮如下分子结构式I11所示：
其制备步骤如下：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、2-(4-甲氧基苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(78mg,0.26mmol,1.3equiv.)、Ni(OTf)2(7.2mg,10mol％)和ent-L2(13mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入二氯甲烷和二氯乙烷各1.5mL、肉桂基碳酸甲酯(38mg,0.2mmol,1.0equiv.)、[Ir(cod)Cl]2(2.7mg,2mol％)和(S,S,S)-L1(4.4mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入K2CO3(36mg,0.26mmol,1.3equiv.)并在35℃继续反应16小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.>19:1。然后柱层析分离，得到无色油状的目标产物(76mg,92％yield,>99％ee)。
相关表征分析，其结果为:核磁数据同I9相同。HRMS:m/z calcd for C26H24O5[M+H]+:417.1697；found:417.1700.[α]20 D＝+161.3(c 1,CH2Cl2).HPLC:>99％ee,chiralstationary column:IC,mobile phase:hexane/EtOH＝93/7,1.0mL/min,280nm,30℃,tR(major)＝18.8min,tR(minor)＝13.7min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I11。
实施例12
本实施例提供了一种(S)-3-((R)-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-(2-二氢苯并呋喃基)-3-苯基丙醛的制备方法。该(S)-3-((R)-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-(2-二氢苯并呋喃基)-3-苯基丙醛如下分子结构式12所示：
其制备步骤如下：
将I8(250mg，0.6mmol)溶解在9-BBN(0.5M in THF，2.4mL，1.2mmol)中并在室温下搅拌过夜。反应完后将温度降低到0℃，然后向反应液中加入乙醇(2mL)、4M氢氧化钠(2mL)和30％过氧化氢(3mL)并在0℃下搅拌1小时，反应完全后加入饱和氯化铵淬灭。混合物用乙醚(5mL×3)萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到伯醇，为无色油状。在0℃的Ar2保护下，将Dess-Martin氧化剂(2equiv.)加入到上述伯醇的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温搅拌0.5小时后，用饱和硫代硫酸钠(2mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，通过核磁分析反应液产物的d.r.>19:1。然后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到无色油状目标化合物(169mg,65％yield)。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),7.18–7.04(m,3H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.78(d,J＝1.6Hz,1H),4.20(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),3.04(ddd,J＝17.3,10.6,2.3Hz,1H),2.68(dd,J＝17.3,3.7Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ200.4,195.1,174.2,169.8,159.7,159.1,136.9,129.6,128.5,128.2,127.4,126.4,114.1,104.0,93.6,92.9,88.5,56.0,55.9,55.3,47.0,44.3.HRMS:m/zcalcdfor C26H24O6[M+H]+:433.1646；found:433.1645.[α]20 D＝–57.5(c 1.0,CH2Cl2).该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构12。
实施例13
本实施例提供了一种1-epi-洛克米兰醇的制备方法。该1-epi-洛克米兰醇如下分子结构式Ⅱ1所示：
其制备步骤如下：
在室温下将12(86mg,0.2mmol)溶解在苯(5mL)中快速加入到SmI2(0.1M in THF,3equiv.)中。室温搅拌12小时后，将反应用0.1M HCl淬灭，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并使用柱层析分离纯化得到无色油状的目标产物(61mg，70％yield，d.r.＝13:1)。相关表征分析，其结果:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝9.0Hz,2H),7.12–7.02(m,3H),7.01–6.93(m,2H),6.68(d,J＝9.2Hz,2H),6.24(d,J＝1.9Hz,1H),6.08(d,J＝1.9Hz,1H),4.78(t,J＝7.7Hz,1H),3.81(s,6H),3.68(s,3H),3.43(dd,J＝14.6,6.7Hz,1H),2.75(s,2H),2.59(dt,J＝13.7,7.1Hz,1H),2.35(td,J＝14.2,8.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.9,160.2,158.6,157.9,138.4,128.8,128.3,127.8,127.4,126.5,113.0,110.9,102.5,92.4,89.3,86.5,72.8,55.8,55.7,55.2,49.9,36.8.HRMS:m/z calcd for C26H26O6[M+H]+:435.1802；found:435.1801.[α]20 D＝–15.1(c 1.0,CHCl3).该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅱ1。
实施例14
本实施例提供了一种洛克米兰醇的制备方法。该洛克米兰醇如下分子结构式Ⅱ2所示：
其制备步骤如下：
在Ar2保护的条件下，向干燥的试管加入1-epi-洛克米兰醇(22mg，0.05mmol)，无水DCM(2mL)、DMSO(2mL)、NEt3(6.0equiv.)。然后缓慢滴加吡啶三氧化硫(5.5equiv.)的DMSO(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌48小时。然后在0℃下用10％HCl溶液淬灭反应。混合物用DCM萃取5次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并使用柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯,2:1)产物得到无色油状的酮。在25℃下，向上述酮的MeCN溶液中加入AcOH、Me4NBH(OAc)3(3.0equiv.)。将所得混合物在25℃下搅拌3.0小时，然后用Na2CO3(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取水相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并使用柱层析分离纯化得到无色油状的目标产物(13mg，58％yield，d.r.>19:1)。相关表征分析，其结果:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.16–7.06(m,5H),7.03–6.93(m,2H),6.68(d,J＝8.9Hz,2H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.0Hz,1H),4.82(dd,J＝6.4,1.4Hz,1H),4.00(dd,J＝14.1,6.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),2.74(td,J＝13.9,6.5Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.6,6.5,1.3Hz,1H),1.71(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.1,161.2,158.8,157.2,138.8,129.1,128.3,127.8,127.0,126.4,112.9,107.9,103.7,95.0,92.6,89.6,79.2,55.9,55.8,55.2,53.4,36.6.HRMS:m/z calcd for C26H26O6[M+H]+:435.1802；found:435.1805.[α]20 D＝+13.1(c 1.0,CHCl3).该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅱ2。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种洛克米兰醇中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
分别提供如下结构式表示的苯并呋喃酮类化合物A、烯丙基碳酸酯类化合物B：
将所述苯并呋喃酮类化合物A、路易斯酸和手性氮氧配体加入有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液；
将所述烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂和手性亚磷酰胺配体加入所述有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液；
将所述第一混合液、所述第二混合液和碱性试剂进行亲核取代反应，得到分子结构通式为式I所示的洛克米兰醇中间体，即手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物：
所述洛克米兰醇中间体分子结构通式I包括如下式1～式4所示的立体异构体：
其中，所述R1和R2为相同或不相同的如下基团中任一种：
C1-C10烷基；
C1-C10杂烷基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C3-C10环烷基；
C3-C10杂环烷基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C2-C10烯基；
C2-C10杂烯基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C3-C10环烯基；
C3-C10杂环烯基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C2-C10炔基；
C2-C10杂炔基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C3-C10环炔基；
C3-C10杂环炔基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C1-C10烷氧基；
氰基(C1-C3)烷基；
苯基；
萘基；
取代的苯基，所述苯基上的取代基为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、C3-C8杂芳基中至少一种，其中，所述C3-C8杂芳基中的杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
C3-C8杂芳基，其中，杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
C3-C8杂芳基取代的呋喃，其中，所述C3-C8杂芳基中的杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
C3-C8杂芳基取代的吡啶，其中，所述C3-C8杂芳基中的杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
所述路易斯酸包括三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸钡和四氟硼酸钴六水配合物中的至少一种；
所述手性氮氧配体选自如下结构式中的任意一种：
所述催化剂包括[Ir(cod)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2的至少一种；
所述手性亚磷酰胺配体包括如下结构式表示的(S,S,S)-L1或(R,R,R)-L1：
2.根据权利要求1所述的洛克米兰醇中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；和/或，
所述碱性试剂包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TBD(1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯)、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠的至少一种；和/或，
所述苯并呋喃酮类化合物A、所述路易斯酸、所述手性氮氧配体、所述烯丙基碳酸酯类化合物B、所述催化剂、所述手性亚磷酰胺配体、所述碱性试剂的摩尔比为(1.3):(0.1):(0.1):(1):(0.02):(0.04):(1.3)。
3.根据权利要求1所述的洛克米兰醇中间体的制备方法，其特征在于，所述第一混合反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行快速搅拌混合处理1～1.5小时；和/或，
所述第二混合反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行快速搅拌混合处理1～1.5小时；和/或，
所述亲核取代反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行混合处理12～72小时。
4.一种洛克米兰醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供如权利要求1所述的分子结构通式为式I所述的洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物；
将所述洛克米兰醇中间体手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物进行硼氢化-氧化反应，得到对应的硼氢化氧化产物醇类化合物；
将所述对应的醇类化合物与氧化剂进行第一氧化反应，得到对应的醛类化合物；
将所述对应的醛类化合物与二碘化钐还原剂进行第一还原反应，得到洛克米兰醇或其衍生物的立体异构体；
将所述洛克米兰醇或其衍生物的立体异构体进行第二氧化反应，得到仲醇氧化对应的酮类化合物，将所述对应的酮类化合物进行第二还原反应，得到对应的羟基翻转的洛克米兰醇或其衍生物；
其中，洛克米兰醇及其衍生物的分子结构通式如下式II所示：
其中，所述R1和R2为相同或不相同的如下基团中任一种：
C1-C10烷基；
C1-C10杂烷基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C3-C10环烷基；
C3-C10杂环烷基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C2-C10烯基；
C2-C10杂烯基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C3-C10环烯基；
C3-C10杂环烯基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C2-C10炔基；
C2-C10杂炔基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C3-C10环炔基；
C3-C10杂环炔基，其中，杂原子是卤素、氮原子或硫原子；
C1-C10烷氧基；
氰基(C1-C3)烷基；
苯基；
萘基；
取代的苯基，所述苯基上的取代基为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、C3-C8杂芳基中至少一种，其中，所述C3-C8杂芳基中的杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
C3-C8杂芳基，其中，杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
C3-C8杂芳基取代的呋喃，其中，所述C3-C8杂芳基中的杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫；
C3-C8杂芳基取代的吡啶，其中，所述C3-C8杂芳基中的杂原子的数量为一个，杂原子为氮、氧或硫。
5.根据权利要求4所述的洛克米兰醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述硼氢化-氧化反应的步骤中，包括：将所述洛克米兰醇中间体-手性烯丙基化苯并呋喃酮类化合物溶解到四氢呋喃中，滴加9-BBN并置于室温条件下反应过夜；再加入乙醇、氢氧化钠水溶液和双氧水在室温条件下反应1～1.5小时；和/或，
所述第一氧化反应的步骤中，包括：将所述对应的醇类化合物溶解在四氢呋喃中，冷却到0℃后，加入Dess-Martin氧化剂，在室温下反应0.5～0.6小时；和/或，
所述第一还原反应的步骤中，包括：将所述对应的醛类化合物溶解在苯或四氢呋喃中，加入所述二碘化钐还原剂，在室温下反应12～13小时；和/或，
所述第二氧化反应的步骤中，包括：将所述洛克米兰醇的立体异构体溶解在二氯甲烷中，加入二甲基亚砜、三乙胺、吡啶三氧化硫，在室温下反应48～50小时；和/或，
所述第二还原反应的步骤中，包括：将所述对应的酮类化合物溶解至丙酮溶液中，加入Me4NBH(OAc)3、醋酸、乙腈，在室温下反应0.5～0.6小时。
6.根据权利要求4或5所述的洛克米兰醇及其衍生物制备方法，其特征在于，所述洛克米兰醇及其衍生物的分子结构式包括如下式5～式12所示：
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Optically Active Flavaglines-Inspired Molecules by a Palladium-Catalyzed Decarboxylative Dearomative Asymmetric Allylic Alkylation;Meng-Yue Cao et al;《JACS》;20200630;第142卷(第28期);第12039-12045页 *

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