CN112209905A - 一种多取代α-烯基内酯类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，提供了一种多取代α‑烯基内酯类化合物及其制备方法和用途，该多取代α‑烯基内酯类化合物结构如下：
Figure DDA0002696777420000011
其中，R1选自芳基或芳杂基；R2和R3各自独立的选自C1‑C6烷基；R4和R5各自独立的选自芳基、芳杂基或C1‑C6烷基。本发明通过炔酸与烯丙醇或烯丁醇在催化剂和氢源的作用下，室温至回流的温度下反应1‑24h得到本发明的多取代α‑烯基内酯类化合物。该方法一步反应即可制得目标产物，合成方法简单，工艺设备简单，操作容易，对环境友好，成本低，收率较好。

Description

一种多取代α-烯基内酯类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种多取代α-烯基内酯类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
如下所示，在大量具有合成挑战性和生物学意义的天然产物中都发现了α-烯基内酯的结构基序，其中许多具有很好的生物活性(例如抗癌、抗疟疾、抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗炎等)。
Figure BDA0002696777410000011
含有α-烯基内酯类结构的天然产品尤其重要。例如海蓝素，金银花的抗炎活性成分，广泛用于擦剂和软膏中，用于治疗菌株，扭伤和跌打损伤；单性酚内酯，一种从药草小白菊中分离出的倍半萜内酯，具有有效的抗炎，抗癌和抗病毒特性；组蛋白醇类(例如组蛋白醇A)，是新发现的对丙型肝炎病毒(HCV)具有活性的化合物家族；arglabin，是一种肿瘤抑制剂，在2007年成为全合成的主题。因此，合成含有α-烯基内酯类结构的分子具有非常重要的现实意义。
目前，合成α-烯基内酯的方法很多。早期的制备方法主要是生物合成 ((a)Angew.Chem.1985,97,96-112；(b)Eur.J.Org.Chem.2008,2353-2364)。化学制备方法主要包括以下七种：(1)强碱对γ-丁内酯的烯醇化再经Adol， Mannich，Witting反应构筑α-烯基-γ-丁内酯构((a)Angew.Chem.2004,116, 6117-6120；(b)Angew.Chem.2007,46,6361-6363；(c)Angew.Chem.2008, 120,1961-1963.)；(2)链状烯基酯的内酯化(Org.Lett.2004,6,481-484)；(3) Dreiding-Schmidt有机金属法(Org.Lett.2007,9,1769-1772)；(4)其他有机金属方法制备α-烯基-γ-丁内酯(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,5442-5445)； (5)从简单α-烯基-γ-丁内酯合成复杂的α-烯基-γ-丁内酯(Org.Lett.2007,9, 1699-1701)；(6)自由基环化反应(J.Org.Chem.1992,57,4696-4705)；(7) 其他不常见的方法(逆D-A、D-A反应等)(Org.Lett.2007,9,3563-3566)。
虽然合成α-烯基内酯的方法较多，但这些方法均有需要提升的地方，如存在反应中用到强碱，反应步骤多，收率低等问题，合成这类分子仍然面临着巨大挑战。因此，寻找更加方便、快捷的方法合成α-烯基内脂具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有一定生物活性，可以作为潜在的药物或候选药物，用于抗癌，抗疟疾，抗病毒，抗细菌，抗真菌，抗炎的多取代α-烯基内酯类化合物。
本发明的第二目的在于提供上述α-烯基内酯类化合物的制备方法，合成方法简洁、快速，催化剂廉价易得，对环境友好，成本低，收率较好，制备时工艺设备简单，操作容易，具有很好的应用前景。
本发明是通过以下技术方案实现：
一种式Ⅲ所示的多取代α-烯基内酯类化合物，
Figure BDA0002696777410000031
式中，R1选自芳基或芳杂基；R2或R3各自独立的选自C1-C6烷基； R4或R5各自独立的选自芳基、芳杂基或C1-C6烷基。
上述基团中：
芳基或芳杂基优选为苯基或取代的苯基，具体的，取代的苯基包括以给电子取代基和拉电子取代基在任意位置取代的苯基；进一步具体的，芳基或芳杂基选自苯基、甲基苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、萘基、蒽基、噻吩、苯并呋喃、吡啶基、吲哚基、呋喃基；进一步优选为苯基、苯并呋喃、萘基、噻吩、甲氧基苯基、卤代苯基或甲基苯基，更进一步优选为苯基、噻吩、甲氧基苯基、卤代苯基或甲基苯基；
C1-C6烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环己基等；优选为1～3个碳原子的烷基；特别优选为甲基或乙基。
本发明还提供了上述多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002696777410000041
称取3-取代炔酸与烯丙醇或烯丁醇加入反应器中，并加入溶剂、催化剂和还原剂进行反应，反应完成后，分离提纯即得目标产物。
上述反应的溶剂选自甲苯、乙苯、苯、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、DMF、DMACC或DMSO中的一种或多种；优选为乙腈或甲醇。
上述反应的催化剂选自Zn(OAc)2·2H2O、CuSO4.5H2O、Cu(OTf)2、 Pd(OAc)2、FeSO4、Fe(acac)3、FeCl3、Fe(ox)3·6H2O、FeBr3、Co(acac)2、Ni(acac)2、 MnCl2·4H2O或La(OTf)3中的一种或多种；优选为Fe(ox)3·6H2O。
上述反应的还原剂选自NaBH4、NaCNBH3、HSiCl3、Et3SiH、(EtO)3SiH、 PhSiH3、Ph2SiH2、PhSiHMe、HCOOH、PMHS中的一种或多种；优选为三乙基硅烷。
需要说明的是，上述溶剂、催化剂和还原剂在反应中的作用效果相差较小，考虑到环保、安全、成本低等各方面的原因，在实际应用中优选环保、安全、低成本的溶剂、催化剂和还原剂进行反应。
上述反应中，3-取代炔酸与烯丙醇或烯丁醇的摩尔比为1:0.3～6；优选为1:0.8～3。
上述反应中，3-取代炔酸与催化剂的摩尔比为1:0.05～2；优选为 1:0.15～1。
上述反应中，3-取代炔酸与所述还原剂的摩尔比为1:0.5～7；优选为 1:1～3。
本申请的反应中，溶剂、催化剂、还原剂的用量在上述优选范围内，能够保证较好的收率且不会造成原料浪费。
上述反应中，反应温度为室温～所述溶剂的回流温度；优选室温。本申请的反应对压力没有要求。室温反应下最为节能降耗，表明本申请反应的能耗较低。
上述反应中，反应时间为1～24h；优选为6～12h。在该时间范围内，不仅能够使得反应充分进行，且能够避免产生过多副产物而带来的不必要的麻烦。
本申请的制备方法中，分离纯化的方式可以选自重结晶法或柱色谱分离法。
本发明还提供了上述多取代α-烯基内酯类化合物的应用，用于制备具有抗癌、抗疟疾、抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗炎功能的药物或药物组合物。
本发明的有益效果为：
1.本发明的多取代α-烯基内酯类化合物，可以作为潜在的药物或候选药物，具有抗癌，抗疟疾，抗病毒，抗细菌，抗真菌，抗炎等多种功能。
2.本发明的α-烯基内酯类化合物的制备方法，合成方法简洁、快速，催化剂廉价易得，对环境友好，成本低，收率较好，制备时工艺设备简单，操作容易，具有很好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例对本发明进行进一步的说明：本发明使用的试剂均为市售产品。
下述实施例1-实施例29的目标产物的合成路径均如下式所示：
Figure BDA0002696777410000061
实施例1
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000062
制备方法：反应瓶中依次加入3.0g苯丙炔酸、2.3g草酸铁，加入7ml 乙腈与甲醇的混合溶剂，称取1.5g 2-甲基烯丙醇，2.6g三乙基硅烷，室温反应8h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，重结晶得白色固体3.4g，收率82％。
产物表征：白色固体，熔点，96-97℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67 (s,1H),7.43-7.32(m,5H),3.96(s,2H),1.28(s,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3):δ172.54,138.14,135.27,134.18,129.27,128.86,128.26,78.96,39.48, 25.70.HRMS(m/z):calcd for C13H14NaO2 +[M+Na]+:225.0886,found: 225.0892.
实施例2
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000071
制备方法：
制备方法：反应瓶中依次加入3.6g对氯苯炔酸、2.6g乙酰丙酮镍，加入5ml乙醇与THF的混合溶剂，称取2.8g环己-1-烯-1-基甲醇，4.0g苯硅烷，回流反应3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体4.1g，收率86％。
产物表征：白色固体，熔点，124-125℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(s,1H),7.47-7.33(m,5H),4.18(s,2H),1.82-1.75(m,2H),1.72-1.60(m, 5H),1.30-1.17(m,2H),1.18-1.04(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ 172.88,138.66,135.23,134.40,129.25,128.87,128.61,128.22,74.76,43.61, 33.63,24.90,22.48.HRMS(m/z):calcd forC16H18O2[MH]+:243.13763,Found: 243.13763.
实施例3
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000072
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2+R3＝环戊基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为甲苯，催化剂为FeCl3，还原剂为HSiCl3；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:0.3；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.05；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:0.5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为80.2％。
产物表征：白色固体，熔点，78-79℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65 (s,1H),7.42-7.31(m,5H),4.00(s,2H),2.09-2.01(m,2H),1.82-1.72(m,2H), 1.70-1.59(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ173.02,137.48,134.13, 132.93,129.58,129.01,128.82,128.52,128.30,79.82,50.19,36.55,25.33. HRMS(m/z):calcd for C15H16O2[MH]+:229.12231,Found:229.12186.
实施例4
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000081
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2＝氢，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为二氯甲烷，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaCNBH3；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:0.55；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.13；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:0.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为81％。
产物表征：无色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.50(m,3H), 7.50-7.35(m,3H),4.48(dd,J＝8.8,7.1Hz,1H),4.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H), 3.67(qt,J＝7.0,2.1Hz,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3):δ172.44,136.78,133.93,130.01,129.85,129.82,128.96,72.84,32.87, 18.36.
实施例5
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000091
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2＝氢，R3＝丁基，R4,R5＝氢，n＝0；溶剂为异丙醇，催化剂为CuSO4.5H2O，还原剂为PhSiHMe；反应物Ⅰ和Ⅱ摩尔比为1:0.8；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.21；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:1。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为80.6％。
产物表征：无色液体；Rf＝0.45(EtOAc/Petroleum ether 1:7).1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.55-7.52(m,2H),7.52-7.31(m,3H),δ7.28(s,1H),4.42(ddd, J＝9.1,7.0,1.0Hz,1H),4.26(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),3.56(tt,J＝7.3,2.2Hz, 1H),1.79-1.67(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.37(ddd,J＝12.1,7.5,4.3Hz,4H), 0.95-0.82(t,J＝12Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ172.64,136.75, 134.10,129.96,129.80,128.96,128.93,70.65,38.09,31.96,28.90,22.44, 13.88.
实施例6
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000101
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2＝氢，R3＝甲基，R4＝对甲苯基，R5＝氢，n＝0；溶剂为DMF和甲醇的混合物，催化剂为Pd(OAc)2，还原剂为Et3SiH；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:1.05；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.29；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:1.25。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为82.6％。
产物表征：无色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63-7.50(m,3H), 7.46-7.36(m,3H),7.24-7.19(d,J＝1.3Hz,4H),5.63-5.19(d,J＝2.6Hz,1H), 3.90-3.54(m,1H),2.39-2.36(s,3H),1.47-0.84(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR (101MHz,CDCl3):δ172.12,138.37,137.79,137.68,137.26,136.32,134.03, 133.84,130.06,130.04,129.91,129.87,129.74,129.52,129.17,129.03,128.89, 125.55,125.16,85.66,81.69,41.87,38.46,21.18,21.11,18.36,14.04.HRMS (m/z):calcd for C19H19O2[MH]+:279.1380,Found:279.1383.
实施例7
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000111
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2,R3＝甲基，R4＝苯并[d][1,3]二氧杂-5-基，R5＝氢，n＝0；溶剂为1,2-二氯乙烷和乙醚的混合物，催化剂为Co(acac)2，还原剂为 NaCNBH3；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:1.3；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为 1:0.37；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:1.5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应5h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为83.4％。
产物表征：白色固体,熔点169-170℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.78(s,1H),7.42-7.31(m,5H),6.77(dd,J＝6.8,5.0Hz,2H),6.72(dd,J＝7.6, 1.4Hz,1H),5.98(s,2H),4.98(s,1H),1.25(s,3H),0.89(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ171.81,147.76,138.40,136.29,134.19,129.15,129.12,128.76, 128.21,120.13,108.03,106.87,101.24,88.29,44.19,24.48,23.66.HRMS (m/z):calcd for C20H19O4[MH]+:323.1278,Found:323.1286.
实施例8
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000121
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2,R3＝甲基，R4＝对氟苯基，R5＝氢，n＝0；溶剂为 1,4-二氧六环，催化剂为MnCl2.4H2O，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:1.55；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.45；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:1.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应6h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为85％。
产物表征：白色固体，熔点，119-120℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.79(s,1H),7.36(m,5H),7.30-7.27(m,1H),7.25(m,1H),7.07(t,J＝8.6Hz, 2H),5.05(s,1H),1.26(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ 171.71,164.01,138.63,136.07,134.09,129.14,128.84,128.25,128.16,128.08, 115.45,115.23,87.69,44.10,24.26,23.72.19FNMR(376MHz,CDCl3):δ -113.30.HRMS(m/z):calcd for C19H18FO2[MH]+:297.1285,Found:297.1294.
实施例9
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000122
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2,R3＝甲基，R4+R5＝环戊基，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为MnCl2.4H2O和La(OTf)3的混合物，还原剂为PMHS；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:1.8；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.53；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:2。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应7h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为 85.3％。
产物表征：白色固体，熔点，97-98℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65 (s,1H),7.44-7.29(m,5H),1.98-1.82(m,2H),1.75-1.69(m,6H),1.17(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.63,138.14,136.09,134.60,128.97,128.39, 128.05,99.12,43.93,33.07,23.38,23.04.HRMS(m/z):calcd for C17H21O2 [MH]+:257.1536,Found:257.1540.
实施例10
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000131
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2,R3＝甲基，R4+R5＝环己基，n＝0；溶剂为乙二醇二甲醚，催化剂为FeSO4，还原剂为(EtO)3SiH；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为 1:2.05；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.61；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:2.25。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应 8h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为85.6％。
产物表征：白色固体,熔点，139-140℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.68(s,1H),7.38-7.32(m,3H),7.31-7.28(m,2H),1.74-1.58(m,8H),1.37-1.30 (m,2H),1.08(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.59,138.24,137.04, 134.75,128.79,128.28,128.03,87.68,46.09,31.05,25.18,22.71,21.95.HRMS (m/z):calcd for C18H23O2[MH]+:271.1693,Found:271.1696.
实施例11
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000141
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2＝乙基，R3＝甲基，R4＝氢，R5＝甲基，n＝0；溶剂为DMSO，催化剂为Fe(ox)3.6H2O，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:2.3；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.69；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:2.25。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应12h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为86.1％。
产物表征：无色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(s,1H), 7.42-7.33(m,5H),4.41(q,J＝6.5Hz,1H),1.77-1.69(m,1H),1.62-1.51(m, 1H),1.39-1.29(d,J＝6.6Hz,3H),1.15-1.08(s,3H),0.97-0.75(t,J＝7.6Hz, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.31,172.10,138.57,138.44,135.65, 134.80,134.52,134.50,128.99,128.93,128.66,128.57,128.18,128.15,83.37, 80.04,46.16,45.95,30.86,29.20,22.61,20.74,16.07,13.84,9.69,8.81.HRMS (m/z):calcd for C15H19O2[MH]+:231.13796,found:231.13757.
实施例12
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000151
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2＝氢，R3+R4＝环庚基，R5＝氢，n＝0；溶剂为苯和 DMSO的混合物，催化剂为FeBr3，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:2.55；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.77；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:2.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应16h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为87％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63(s,1H),7.62 (d,J＝1.7Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.54-7.43(m,2H),4.41(ddd,J＝10.9, 8.1,4.2Hz,1H),3.59(td,J＝7.7,4.0Hz,1H),2.34-2.22(m,2H),1.85-1.56(m, 7H),1.17–1.10(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ171.59,136.37, 134.22,132.13,130.15,129.71,128.86,82.89,43.54,32.50,27.30,26.35,25.09, 24.47.HRMS(m/z):calcd for C16H19O2[MH]+:243.13796,found:243.13742.
实施例13
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000161
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2＝甲基，R3+R4＝环庚基，R5＝氢，n＝0；溶剂为苯和四氢呋喃的混合物，催化剂为Co(acac)2，还原剂为HCOOH；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:2.8；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.85；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:3。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应20h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为 87.5％。
产物表征：白色固体,熔点89-90℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.44(s,1H),7.41-7.32(m,5H),4.32(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),2.14-2.01(m, 1H),1.88-1.82(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.56-1.46(m,3H),1.40-1.30(m, 2H),1.28(s,3H),1.20-1.07(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ171.59, 139.45,136.04,134.49,129.76,129.55,129.20,128.74,83.65,46.74,33.83, 31.53,30.37,26.51,25.27,24.96,23.26,19.95.HRMS(m/z):calcd for C17H21O2[MH]+:257.15361,found:257.15298.
实施例14
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000162
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝1；溶剂为异丙醇，催化剂为La(OTf)3，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:3.05；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:0.93；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:3.25。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应24h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为86％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H), 7.41-7.28(m,3H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),4.44-4.31(t,J＝12Hz,2H), 1.79-1.76(t,J＝12Hz,2H),1.14(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ 167.81,144.07,137.48,136.88,127.97,127.70,127.50,64.94,39.59,34.50, 28.96.HRMS(m/z):calcd for C14H17O2[MH]+:217.12231,Found:217.12199.
实施例15
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000171
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2，R3＝甲基，R4＝氢，R5＝甲基，n＝1；溶剂为乙醚和DMF的混合物，催化剂为Ni(acac)2，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:3.3；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.01；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:3.5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为 85.6％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.40– 7.32(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),4.62(ddd,J＝11.6,6.2,2.1Hz,1H),1.78 –1.70(m,1H),1.56–1.52(m,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.25(s,3H),1.00 (s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.21,143.84,137.53,136.36,127.94, 127.72,127.46,71.78,47.27,34.37,30.24,28.51,21.69.
实施例16
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000181
制备方法：
反应物中R1＝苯基，R2，R3＝甲基，R4＝苯基，R5＝甲基，n＝1；溶剂为正丁醇和1,2-二氯乙烷的混合物，催化剂为Ni(acac)2和FeCl3的混合物，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:3.55；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.09；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:3.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为86.3％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.37(d, J＝3.9Hz,4H),7.35-7.26(m,2H),7.28-7.17(m,2H),7.06-6.98(m,2H),2.27 (d,J＝14.6Hz,1H),2.17(d,J＝14.5Hz,1H),1.71(s,3H),1.09(s,3H),0.64(s, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.97,144.45,142.53,137.47,137.08, 128.37,127.82,127.50,127.29,127.22,124.69,82.56,50.92,34.78,32.56, 30.74.HRMS(m/z):calcd for C21H23O2[MH]+:307.1693,Found:307.1694.
实施例17
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000191
制备方法：
反应物中R1＝对氟苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为正丁醇和DMAC的混合物，催化剂为Fe(ox)3.6H2O，还原剂为PhSiH3；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:3.8；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.17；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:4。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为87.3％。
产物表征：白色固体,熔点，82-83℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62 (s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.12-7.07(m,2H),3.98(s,2H),1.30(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.37,164.14,161.65,136.94,135.33,131.31, 131.22,130.22,130.19,115.56,115.34,78.93,39.44,25.65.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-114.48.HRMS(m/z):calcd forC13H14FO2[MH]+:221.09723, Found:221.09709.
实施例18
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000201
制备方法：
反应物中R1＝对氯苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为正丁醇和DMSO的混合物，催化剂为Ni(acac)2，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:4.05；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.41；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:4.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为87.2％。
产物表征：白色固体,熔点70-71℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58 (s,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),3.96(s,2H),1.27(s, 6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.29,136.68,135.96,134.94,132.58, 130.61,128.57,116.23,78.90,39.51,25.66.HRMS(m/z):calcd for C13H14ClO2 [MH]+:237.06768,Found:237.06747,236.06488,238.07077.
实施例19
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000202
制备方法：
反应物中R1＝对溴苯基，R2,R3＝甲基，R4,R5＝氢，n＝0；溶剂为正丁醇和DMSO的混合物，催化剂为Ni(acac)2，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:4.3；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.33；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:4.5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为 88.2％。
产物表征：白色固体,熔点98-99℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58 (s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),3.97(s,2H),1.28(s, 6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.19,136.67,136.10,133.08,131.54, 130.80,123.18,78.89,39.52,25.71.HRMS(m/z):calcd for C13H14BrO2[MH]+: 281.0172,Found:281.0175,283.0156,279.0931.
实施例20
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000211
制备方法：
反应物中R1＝苯基苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为正丁醇和DMSO的混合物，催化剂为Ni(acac)2，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:4.55；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.41；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:4.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.1％。
产物表征：白色固体,熔点172-173℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.71(s,1H),7.63(td,J＝5.7,2.6Hz,4H),7.49-7.45(m,4H),7.40-7.36(m,1H), 4.00(s,2H),1.37(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.62,141.77, 140.09,137.80,135.08,133.04,130.10,129.21,128.91,128.75,127.81,127.03, 126.91,79.04,39.53,25.68.HRMS(m/z):calcdfor C19H19O2[MH]+: 279.13796,Found:279.13779.
实施例21
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000221
制备方法：
反应物中R1＝对甲氧基苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为正丁醇和DMSO的混合物，催化剂为Ni(acac)2，还原剂为Ph2SiH2；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:4.8；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.49；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为87.9％。
产物表征：白色固体,熔点91-92℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59 (s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.83(s, 3H),1.34(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.95,160.31,138.01, 132.87,131.59,126.40,113.78,79.09,55.31,39.29,25.42.HRMS(m/z):calcd for C14H17O3[MH]+:233.11722,found:233.11684.
实施例22
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000231
制备方法：
反应物中R1＝对甲基苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为 1:5.05；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.57；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:5.25。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应 3h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.2％。
产物表征：白色固体,熔点69-70℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63 (s,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),3.96(s,2H),2.37(s, 3H),1.31(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.73,139.17,138.29, 134.28,131.21,129.56,128.99,79.02,39.41,25.58,21.33.HRMS(m/z):calcd for C14H17O2[MH]+:217.12231,found:217.12210.
实施例23
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000232
制备方法：
反应物中R1＝3-甲基苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为 1:5.3；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.65；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为 1:5.5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.4％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H), 7.30-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,3H),3.97(s,2H),2.38(s,3H),1.30(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.60,138.40,137.94,134.98,134.14,130.03, 129.63,128.11,126.35,78.97,39.49,25.75,21.40.HRMS(m/z):calcd for C14H17O2[MH]+:217.12231,found:217.12201.
实施例24
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000241
制备方法：
反应物中R1＝2-甲基苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为 1:5.55；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.73；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:5.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应 4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.9％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H), 7.30-7.23(m,2H),7.19(d,J＝3.4Hz,2H),3.97(s,2H),2.27(s,3H),1.16(s, 6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.11,137.79,136.21,135.96,133.87, 129.95,128.68,128.46,125.26,78.86,39.54,26.00,20.16.HRMS(m/z):calcd for C14H17O2[MH]+:217.12231,found:217.12207.
实施例25
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000251
制备方法：
反应物中R1＝3,4-二氯苯基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:5.8；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.81；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:6。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为88.2％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(s,1H), 7.52-7.44(m,2H),7.21(ddd,J＝8.3,2.1,0.8Hz,1H),4.00(s,2H),1.30(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.84,137.20,135.15,134.14,133.11,132.66, 130.90,130.36,128.40,78.83,39.59,25.77.HRMS(m/z):calcd for C13H12Cl2O2Na+[M+Na]+:293.01066,Found:293.01010,294.01373.
实施例26
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000261
制备方法：
反应物中R1＝苯并[d][1,3]二氧杂-5-基，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:5.85；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.83；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:6.25。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得无色液体，收率为88.7％。
产物表征：白色固体,熔点116-117℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.55(s,1H),6.95-6.86(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,2H),3.97(s, 2H),1.35(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.80,148.39,147.70, 137.99,133.59,127.92,124.63,109.62,108.24,101.49,79.08,39.37,25.50. HRMS(m/z):calcd for C14H15O4[MH]+:247.0965,Found:247.0973.
实施例27
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000262
制备方法：
反应物中R1＝苯并呋喃，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:5.9；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.88；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:6.5。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.5％。
产物表征：白色固体,熔点136-137℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ7.84(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.61(s,1H), 7.56-7.51(m,1H),7.49(s,1H),7.46-7.38(m,1H),4.23(s,2H),1.61(s,6H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ172.24,155.99,151.55,134.33,128.15, 127.28,124.27,123.04,122.69,115.43,111.85,79.16,39.11,26.04.HRMS (m/z):calcd for C15H15O3[MH]+:243.1016,Found:243.1024.
实施例28
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000271
制备方法：
反应物中R1＝噻吩，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为乙腈，催化剂为Zn(OAc)2.2H2O，还原剂为NaBH4；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:5.95；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:1.93；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:6.75。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.2％。
产物表征：白色固体,熔点99-100℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(s,1H),7.51(d,J＝4.6Hz,1H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),7.09(dd,J＝5.1, 3.7Hz,1H),4.03(s,2H),1.51(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.90, 136.04,134.31,130.83,130.54,130.20,127.79,79.43,38.51,24.65.HRMS (m/z):calcd for C11H13O2S[MH]+:209.06308,Found:209.06294.
实施例29
目标化合物：
Figure BDA0002696777410000281
制备方法：
反应物中R1＝萘，R2，R3＝甲基，R4，R5＝氢，n＝0；溶剂为四氢呋喃，催化剂为CuSO4.5H2O、FeCl3和Pd(OAc)2的混合物，还原剂为NaBH4和 HSiCl3的混合物；反应物Ⅰ和Ⅱ的摩尔比为1:6；反应物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1:2；反应物Ⅰ和还原剂的摩尔比为1:7。反应瓶中依次加入反应物、溶剂、催化剂和还原剂，回流反应4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得白色固体，收率为88.2％。
产物表征：无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H), 7.92-7.80(m,3H),7.52(q,J＝3.1Hz,2H),7.47(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.38 (d,J＝7.1Hz,1H),3.98(s,2H),1.11(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ 171.94,137.64,136.75,133.25,131.87,131.23,129.01,128.48,126.59,126.38, 126.09,125.07,124.75,78.84,39.73,26.10.HRMS(m/z):calcd for C17H17O2 [MH]+:253.12231,Found:253.12201.
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式Ⅲ所示的多取代α-烯基内酯类化合物，其特征在于，
Figure FDA0002696777400000011
式中，R1选自芳基或芳杂基；R2和R3各自独立的选自C1-C6烷基；R4和R5各自独立的选自芳基、芳杂基或C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002696777400000012
称取3-取代炔酸与烯丙醇或烯丁醇加入反应器中，并加入溶剂、催化剂和还原剂进行反应，反应完成后，分离提纯即得目标产物。
3.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、乙苯、苯、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、DMF、DMAC或DMSO中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自Zn(OAc)2·2H2O、CuSO4·5H2O、Cu(OTf)2、Pd(OAc)2、FeSO4、Fe(acac)3、FeCl3、Fe(ox)3·6H2O、FeBr3、Co(acac)2、Ni(acac)2、MnCl2·4H2O或La(OTf)3中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自NaBH4、NaCNBH3、HSiCl3、Et3SiH、(EtO)3SiH、PhSiH3、Ph2SiH2、PhSiHMe、HCOOH、PMHS中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述3-取代炔酸与所述烯丙醇或烯丁醇的摩尔比为1:0.3～6。
7.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述3-取代炔酸与所述催化剂的摩尔比为1:0.05～2。
8.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述3-取代炔酸与所述还原剂的摩尔比为1:0.5～7。
9.根据权利要求2所述的多取代α-烯基内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方式选自重结晶法或柱色谱分离法。
10.权利要求1所述的多取代α-烯基内酯类化合物的应用，其特征在于，用于制备具有抗癌、抗疟疾、抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗炎功能的药物化合物或药物组合物。
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