CN115477627B - 一种多取代2-呋喃酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
一种多取代2-呋喃酮类化合物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多取代2‑呋喃酮类化合物及其合成方法。以β‑烯胺酮和α‑重氮酯为起始原料，铜盐为催化剂、银盐为促进剂，在加热条件下，通过卡宾插入反应及分子内环化反应，生成多取代2‑呋喃酮类化合物。所得多取代2‑呋喃酮类化合物均为新化合物，具有一定潜在药物活性，并且能够进一步的转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和，其官能团具有多样性。
Description
技术领域
本发明涉及化工医药及合成方法，特别涉及一种多取代2-呋喃酮类化合物及其合成方法。
背景技术
氧杂环化合物是杂环化合物中的重要分支，结构多样，种类繁多，由于这类化合物拥有特殊的结构与性质，被广泛地应用在医药化学、分子化学、功能化材料中。2-呋喃酮类化合物是一类重要的氧杂环化合物，常见于许多生物活性化合物和天然产物中(J.Nat.Prod.2001，64，376)，广泛地应用于农药和医药中如除螨、杀虫、防污、消炎、镇痛、抗菌、抗癌、抗病毒、抗癫痫等。2-呋喃酮类农药具有高效、广谱、对哺乳动物低毒等特点被广泛开发应用，如螺螨酯除螨剂(B.Kor.Chem.Soc.2010，31，2315-2321)、氟吡呋喃酮(Pest.Manag.Sci.2015，71，850-862)杀虫剂等被广泛应用于农业生产中(结构如下)。
在医药方面，目前已上市的药物如抗生素类药物脱水穿心莲内酯(Bioorgan.Med.Chem.2007，15，4247-4255)、治疗类风湿性关节炎的特效药雷公藤内酯(Theranostics.2021，11，7199-7221)和选择性COX-2抑制剂罗非昔布(Drugs.1999，58，499-505)等均含有2-呋喃酮骨架结构。此外，许多2-呋喃酮类化合物具有潜在的药理活性，如化合物I(Pharm.Chem.J.2000，34，254-256)对金黄色葡萄球菌P-209和大肠杆菌M-17菌株有显著的抗菌作用、化合物II(Eur.J.Med.Chem.1983，18，147-150)被发现具有很强的镇痛活性、化合物III(Org.Biomol.Chem.2015，13，199-206)是一种很有前途的防污剂、化合物IV(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，176-180)表现出良好的抗菌活性、化合物V(Eur.J.Med.Chem.1998，33，665-669)是一个新型的抗癫痫药物，目前正处于临床研究阶段。鉴于2-呋喃酮类化合物具有广泛的药理和生理活性，发展其多样性合成的新反应、新方法和新策略具有一定的研究意义。
目前合成2-呋喃酮类化合物的方法有：(1)钯与酸协同催化的α-芳基重氮酯与末端炔烃的环加成反应；(2)硼催化的酮酸与炔烃的环化反应；(3)钯催化的炔丙醇和三氟代芳烃的双羰基化环化反应；(4)银催化的环丁二酮与甲酰胺的[3+2]环加成反应等。但通过β-烯胺酮和α-重氮酯为起始原料合成多取代2-呋喃酮类化合物还未见有所报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种多取代2-呋喃酮类化合物。
本发明的另一目的是提供所述多取代2-呋喃酮类化合物的合成方法，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的β-烯胺酮和α-重氮酯为起始原料，在加热条件下，合成具有潜在药物活性的多取代2-呋喃酮类化合物。
技术方案：本发明提供一种具有通式1的多取代2-呋喃酮类化合物，其分子结构式如下：
R1选自以下基团：芳基、萘环；R2为芳基；其中芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基中的1-5种，苯环上取代基的个数为1-5个。
本发明还提供多取代2-呋喃酮类化合物1的合成方法，具体为以β-烯胺酮2和α-重氮酯3为起始原料，铜盐为催化剂、银盐为促进剂，在加热条件下，通过形成铜卡宾中间体及分子内环化反应，一步生成通式1的多取代2-呋喃酮类化合物。
β-烯胺酮2和α-重氮酯3的分子结构式如下，
R1选自以下基团：芳基、萘环；R2为芳基；R3为甲基、乙基、异丁基等烷基、烯丙基、苄基；
合成路线如下述反应式所示，
其中：
进一步地，催化剂铜盐为CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Cu(MeCN)4PF6、CuCl、CuBr、CuOAc或CuOTf中的一种或二种以上，优选为Cu(OAc)2或Cu(MeCN)4PF6中的一种或二种。
进一步地，β-烯胺酮2与铜盐的摩尔比为1∶0.01-1∶1，优选摩尔比为1∶0.05-1∶0.5。
进一步地，促进剂银盐为AgCl、AgBr、AgOAc、Ag2CO3、或AgNO3中的一种或二种以上，优选为AgOAc或Ag2CO3中的一种或二种。
进一步地，β-烯胺酮2与银盐的摩尔比为1∶0.1-1∶5，优选摩尔比为1∶0.5-1∶3。
进一步地，β-烯胺酮2和α-重氮酯3的摩尔比为1∶0.5-1∶4，优选摩尔比为1∶1-1∶3。
进一步地，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、二氯甲烷(DCM)、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷(DCE)、乙醇和水中的一种或两种的混合物，优选为非质子极性溶剂二氯甲烷(DCM)；β-烯胺酮2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M。
进一步地，反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.5-48小时，最佳反应时间为2-24小时；反应温度为10-120℃。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优势：
1)合成子β-烯胺酮2和α-重氮酯3具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的多取代2-呋喃酮类化合物1。
2)合成子β-烯胺酮2和α-重氮酯3均容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
3)多取代2-呋喃酮类化合物1的合成反应使用价格较低相对无毒的铜类试剂作为催化剂、银类试剂作为促进剂，具有成本优势，且对环境友好。
4)多取代2-呋喃酮类化合物的合成具有良好的官能团耐受性及多样性，因此有广泛的应用性。
5)多取代2-呋喃酮类化合物1骨架结构中5位二甲氨基是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。
6)此合成方法可以达到克级规模，有较大的实施价值和社会经济效益。
7)得到含有潜在药物活性的2-呋喃酮母环结构，操作简便，目标产物收率良好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
以下实施例中的起始原料β-烯胺酮2和α-重氮酯3的合成可依照现有技术制得，例如：
β-烯胺酮2的合成：
在110℃下，以甲苯作溶剂，苯乙酮衍生物A与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺B发生反应，生成β-烯胺酮2(反应式1)。
具体过程为：将苯乙酮衍生物A(5mmol)溶于5mL甲苯中，然后加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺B(7mmol)，在110℃油浴中搅拌反应，TLC检测，原料苯乙酮衍生物反应完全即停止反应，冷至室温后，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝1∶1)，得到目标产物4。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
α-重氮酯3的合成：
苯乙酸酯C与对甲苯磺酰叠氮D，在乙腈溶剂中，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯作为碱，通过微波反应，生成α-重氮酯3(反应式2)。
具体过程为：将苯乙酸酯C(10mmol)与对甲苯磺酰叠氮D(11mmol)溶于8mL乙腈中，冰浴中滴加1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15mmol)，搅拌5分钟后，置于微波反应器中，40℃、40W反应1小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵20mL，二氯甲烷与水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝100∶1)，得到目标产物3。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
R1选自以下基团：芳基、萘环；
R2为芳基；
R3为烷基、烯丙基或苄基；
其中所述的芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基中的1-5种，苯环上取代基的个数为1-5个。
其中所述的烷基为C1-C4烷基。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
依次称取β-烯胺酮2a(0.5mmol)、氯化铜(0.005mmol)、氯化银(0.5mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入DMSO溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3a(0.5mmol)，反应瓶放入60℃的油浴中反应10小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1a(89mg，收率58％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
依次称取β-烯胺酮2a(0.5mmol)、溴化铜(0.025mmol)、溴化银(0.25mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入DMF溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3b(0.6mmol)，反应瓶放入80℃的油浴中反应20小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1a(98mg，收率64％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例3
依次称取β-烯胺酮2b(5mmol)、乙酸铜(lmmol)、乙酸银(l0mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入乙腈溶剂8mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3a(7mmol)，反应瓶放入40℃的油浴中反应15小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1b(927mg，收率55％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例4
依次称取β-烯胺酮2c(0.8mmol)、三氟甲磺酸铜(0.8mmol)、碳酸银(4mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入甲苯溶剂6mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3a(2.4mmol)，反应瓶放入100℃的油浴中反应8小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1c(140mg，收率52％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例5
依次称取β-烯胺酮2d(0.3mmol)、六氟磷酸四乙腈铜(0.15mmol)、碳酸银(0.9mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入DCM溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3a(0.9mmol)，反应瓶放入50℃的油浴中反应8小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1d(61mg，收率60％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例6
依次称取β-烯胺酮2e(0.7mmol)、溴化亚铜(0.7mmol)、溴化银(0.8mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入DCE溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3a(0.8mmol)，反应瓶放入120℃的油浴中反应4小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1e(107mg，收率45％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例7
依次称取β-烯胺酮2a(0.3mmol)、氯化亚铜(0.03mmol)、硝酸银(0.3mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入1，4-二氧六环溶剂3mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3c(0.6mmol)，反应瓶放入80℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1f(60mg，收率62％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例8
依次称取β-烯胺酮2a(0.5mmol)、六氟磷酸四乙腈铜(0.025mmol)、碳酸银(0.05mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入乙醇溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3d(1mmol)，反应瓶放入25℃的油浴中反应18小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1g(110mg，收率51％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例9
依次称取β-烯胺酮2f(0.5mmol)、乙酸亚铜(0.25mmol)、硝酸银(0.5mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入H2O溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3a(1mmol)，反应瓶放入100℃的油浴中反应6小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1h(84mg，收率47％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例10
依次称取β-烯胺酮2g(0.6mmol)、三氟甲磺酸亚铜(0.6mmol)、乙酸银(0.6mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入DMSO/DMF混合溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3c(0.6mmol)，反应瓶放入90℃的油浴中反应5小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1i(130mg，收率65％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例11
依次称取β-烯胺酮2g(0.5mmol)、六氟磷酸四乙腈铜(0.01mmol)、乙酸银(0.8mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入DCE溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3e(0.5mmol)，反应瓶放入60℃的油浴中反应15小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1j(75mg，收率42％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例12
依次称取β-烯胺酮2h(0.5mmol)、乙酸铜(0.02mmol)、氯化银(2mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入DMF/H2O混合溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3c(1mmol)，反应瓶放入80℃的油浴中反应9小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1k(109mg，收率49％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例13
依次称取β-烯胺酮2e(0.5mmol)、乙酸亚铜(0.05mmol)、碳酸银(1mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在空气下，加入乙腈溶剂4mL，在室温下搅拌2分钟，加入α-重氮酯3d(1.2mmol)，反应瓶放入80℃的油浴中反应10小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到淡黄色油状目标产物1l(124mg，收率53％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
4-苯甲酰-5-(二甲基氨基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1a)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.77(m，2H)，7.56-7.50(m，3H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28-7.22(m，3H)，6.10(s，1H)，2.48(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.82，169.90，152.60，134.68，134.37，133.90，130.09，129.51，129.28，129.05，128.63，128.40，97.97，39.48.C19H17NO3的HRMS理论值([M+H]+)：308.1281；测定值：308.1279.
5-(二甲基氨基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1b)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.30-7.25(m，3H)，6.83(d，J＝8.9Hz，2H)，6.08(s，1H)，3.81(s，3H)，2.48(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ190.16，170.07，164.81，153.09，133.08，132.05，129.99，129.24，128.66，128.55，127.44，114.37，98.08，55.69，39.54.C20H19NO4的HRMS理论值([M+H]+)：338.1387；测定值：338.1386.
5-(二甲基氨基)-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1c)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.52(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32-7.24(m，5H)，7.10-7.06(m，1H)，6.09(s，1H)，3.77(s，3H)，2.49(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.69，169.92，160.16，152.75，135.67，133.78，130.14，130.07，129.28，128.69，128.46，122.58，121.72，112.82，98.02，55.56，39.50.C20H19NO4的HRMS理论值([M+H]+)：338.1387；测定值：338.1387.
5-(二甲基氨基)-4-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1d)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.78(m，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.28-7.22(m，3H)，7.05-6.99(m，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.70(s，3H)，2.48(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ190.22，170.87，159.09，155.68，135.73，132.02，131.52，129.52，129.13，128.80，128.25，125.78，121.28，111.73，97.56，55.73，39.49.C20H19NO4的HRMS理论值([M+H]+)：338.1387；测定值：338.1386.
4-(4-氯苯甲酰基)-5-(二甲基氨基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1e)，黄色油状液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.36-7.31(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，6.09(s，1H)，2.48(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ190.60，169.71，151.91，141.36，134.28，132.69，130.84，130.36，129.49，129.32)，128.78，128.25，97.90，39.55.C19H16ClNO3的HRMS理论值([M+H]+)：342.0891；测定值：342.0897.
4-苯甲酰-5-(二甲基氨基)-3-(对甲苯基)呋喃-2(5H)-酮(1f)，黄色油状液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.7Hz，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.08(s，1H)，2.47(s，6H)，2.26(s，3H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ192.05，170.07，151.64，140.37，134.63，134.36，133.70，129.49，129.34，129.17，129.05，125.46，97.86，39.46，21.45.C20H19NO3的HRMS理论值([M+H]+)：322.1438；测定值：322.1437.
4-苯甲酰-5-(二甲基氨基)-3-(4-碘苯基)呋喃-2(5H)-酮(1g)，黄色油状液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.1Hz，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.07(s，1H)，2.47(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.65，169.50，153.18，137.90，134.98，134.25，132.80，130.76，129.45，129.25，127.82，98.12，96.90，39.50.C19H16INO3的HRMS理论值([M+H]+)：434.0248；测定值：434.0245.
4-(2-萘酰)-5-(二甲基氨基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1h)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.86-7.81(m，3H)，7.63-7.59(m，3H)，7.54-7.50(m，1H)，7.26-7.23(m，3H)，6.17(s，1H)，2.51(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.76，170.03，152.94，136.28，133.85，132.55，132.40，131.85，130.12，129.89，129.59，129.23，128.73，128.51，127.98，127.29，126.64，123.90，98.14，39.53.C23H19NO3的HRMS理论值([M+H]+)：358.1438；测定值：358.1438.
5-(二甲基氨基)-4-(4-甲基苯甲酰基)-3-(对甲苯甲基)呋喃-2(5H)-酮(1i)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.06(s，1H)，2.47(s，6H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.63，170.13，152.02，145.90，140.23，133.19，132.00，129.79，129.64，129.33，129.11，125.58，97.89，39.44，21.89，21.43.C21H21NO3的HRMS理论值([M+H]+)：336.1594；测定值：336.1594.
3-(4-氯苯基)-5-(二甲基氨基)-4-(4-甲基苯甲酰基)呋喃-2(5h)-酮(1j)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.07(s，1H)，2.47(s，6H)，2.38(s，3H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.24，169.71，153.39，146.37，136.27，132.17，131.83，130.54，129.98，129.62，128.98，126.94，98.17，39.52，21.98.C20H18ClNO3的HRMS理论值([M+H]+)：356.1048；测定值：356.1047.
5-(二甲基氨基)-4-(4-碘苯甲酰基)-3-(对甲苯甲苯)呋喃-2(5H)-酮(1k)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝7.9Hz，2H)，6.05(s，1H)，2.45(s，6H)，2.28(s，3H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ191.34，169.79，150.89，140.65，138.40，134.05，133.63，130.61，129.47，129.17，125.32，103.29，97.73，39.47，21.48.C20H18INO3的HRMS理论值([M+H]+)：448.0404；测定值：448.0402.
4-(4-氯苯甲酰基)-5-(二甲基氨基)-3-(4-碘苯基)呋喃-2(5H)-酮(1l)，黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，6.05(s，1H)，2.47(s，6H).13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3)δ190.45，169.29，152.49，141.75，138.06，133.10，132.56，130.77，130.76，129.72，127.66，98.03，97.20，39.55.C19H15ClINO3的HRMS理论值([M+H]+)：467.9858；测定值：467.9856。
Claims (6)
1.一种多取代2-呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：以β-烯胺酮2和α-重氮酯3为起始原料，铜盐为催化剂、银盐为促进剂，在加热条件下，通过形成铜卡宾中间体及分子内环化反应生成通式1的多取代2-呋喃酮类化合物，
合成路线如下述反应式所示：
，
其中，R1为苯基或苯环上带有取代基的苯基、萘环；
R2为苯基或苯环上带有取代基的苯基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基中的1-5种，苯环上取代基的个数为1-5个；
R3为烷基、烯丙基或苄基，烷基为C1-C4烷基；
催化剂铜盐为CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Cu(MeCN)4PF6、CuCl、CuBr、CuOAc或CuOTf中的一种或二种以上；
促进剂银盐为AgCl、AgBr、AgOAc、Ag2CO3、或AgNO3中的一种或二种以上。
2.根据权利要求1所述的多取代2-呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：β-烯胺酮2与铜盐的摩尔比为1:0.01-1:1。
3.根据权利要求1所述的多取代2-呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：β-烯胺酮2与银盐的摩尔比为1:0.1-1:5。
4.根据权利要求1所述的多取代2-呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：β-烯胺酮2和α-重氮酯3的摩尔比为1:0.5-1:4。
5.根据权利要求1所述的多取代2-呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、二氯甲烷(DCM)、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙醇和水中的一种或两种的混合物；β-烯胺酮2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0 M。
6.根据权利要求1所述的多取代2-呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.5-48小时，最佳反应时间为2-24小时；反应温度为10-120 oC。
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| Regiodivergent Synthesis of Butenolide-Based alpha- and beta-Amino Acid Derivatives via Base-Controlled Azirine Ring Expansion;Pavel A. Sakharov et al.;《Organic Letters》;第22卷(第8期);3023-3027 * |
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