CN111018829B - 4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成 - Google Patents

4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成 Download PDF

Info

Publication number
CN111018829B
CN111018829B CN201811180737.0A CN201811180737A CN111018829B CN 111018829 B CN111018829 B CN 111018829B CN 201811180737 A CN201811180737 A CN 201811180737A CN 111018829 B CN111018829 B CN 111018829B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
dialkylthiomethylene
dicarbonyl compound
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811180737.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111018829A (zh
Inventor
娄江
余正坤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Original Assignee
Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Institute of Chemical Physics of CAS filed Critical Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority to CN201811180737.0A priority Critical patent/CN111018829B/zh
Publication of CN111018829A publication Critical patent/CN111018829A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111018829B publication Critical patent/CN111018829B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的4‑烷硫基多取代噻吩衍生物的方法。以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3‑二烷硫基亚甲基‑1,3‑二羰基化合物和重氮化合物为原料，通过分子间原位生成硫叶立德及分子内环化反应，一步生成4‑烷硫基多取代噻吩衍生物，所得多取代噻吩衍生物具有一定潜在药物活性，并且能够进一步转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Description

4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成
技术领域
本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的4-烷硫基多取代噻吩衍生物的方法。以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为起始原料，CuI为催化剂，在加热条件下，通过分子间[4+1]环化反应，一步生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物。
与已报道的多取代噻吩衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在50％-85％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的4-烷硫基多取代噻吩骨架结构中3位的羰基和4位的烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。
背景技术
多取代噻吩是一类重要的杂环化合物，是许多天然产物和具有生理活性的化合物的核心骨架。近年的研究显示,多取代的噻吩化合物在药物化学、功能材料、配位化学等方面都具有良好的应用(Eur.J.Med.Chem.2017,138,1002-1033；Acc.Chem.Res.2018,51,394-403；Coord.Chem.Rev.2010,254,1479-1492)。大多数的噻吩类化合物对哺乳动物、鱼类和鸟类毒性的非常低，而对害虫和病菌具有比较高的选择性，这种性质为新农药的研究与开发开辟了广阔的发展空间。多聚噻吩还作为新型导电聚合物的研究对象引起了人们浓厚的兴趣。基于噻吩及其衍生物在杂环化合物中的重要地位以及许多领域中的广泛应用，一直是合成研究中的热点内容之一。
含有多取代噻吩类似骨架的药物，例如3-噻吩脲具有很好的p38激酶抑制作用(J.Org.Chem.2018,83,1538-1542)，噻吩甲酰胺衍生物可以作为IKKβ激酶抑制剂(Eur.J.Med.Chem.2013,63,269-278)，二芳基噻吩衍生物可以调节IAPP源胰岛淀粉样蛋白的形成和对体外胰岛细胞的毒性作用(Chem.Eur.-J.2014,20,2522-2528)。
Figure BDA0001822539350000011
目前，合成多取代噻吩的方法主要有Fiesselmann噻吩合成法、Gewald氨基噻吩合成法、Hinsberg合成法，以及不同过渡金属或非过渡金属催化或促进的噻吩的合成。但这些方法基本都需要利用气味大且具毒性的硫醇或硫醚为硫源，在一定程度上违背了绿色化学及原子经济的初衷，并且很多原料都需要事先利用硫化试剂对其硫化得到硫羰基类化合物，再发生分子内或分子间环化反应得到噻吩衍生物。本发明以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为起始原料，在铜盐催化下，通过分子间[4+1]环化反应，一步合成4-烷硫基多取代噻吩衍生物。通过调控1中R1、R2、R3、R4取代基，合成一系列不同结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物。
Figure BDA0001822539350000021
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成4-烷硫基多取代噻吩1的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为原料，1,4-二氧六环为溶剂，以铜盐为催化剂，25℃条件下反应1-48小时，生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到4-烷硫基多取代噻吩衍生物衍生物1。
Figure BDA0001822539350000022
技术方案特征在于：
1.3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为原料
R1选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基酰基；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基酰基；R4为甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、叔丁氧酰基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴等)的芳基。
2.金属催化剂为CuCl2、CuBr2、Cu(OH)2、CuCl、CuBr、Cu2O或CuI；其中，CuI作为催化剂效果最好。
3.反应溶剂为1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、甲苯(toluene)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢噻吩(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和氯苯中的一种或两种混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂1,4-二氧六环、甲苯中效果最好。
4.合成子3的摩尔浓度为0.05-1.0M，最优为0.2M。
5.反应时间为0.1-48小时。其中，最佳反应时间为1-48小时。
6.反应温度为25-100℃。其中，最佳反应温度是25-60℃。
本发明具有以下优点：
1)合成子3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物1。
2)合成子3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
3)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的CuI作为催化剂，对环境友好。
4)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1合成反应一步构建C-C键及C-S键，实现分子间[4+1]环化反应，条件温和、产物收率高，最高可达到84％。
5)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。
6)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1骨架结构中4位烷硫基及3位羰基、酯基等都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。
总之，本发明利用3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物衍生物1，原料便宜易得，得到含有多个取代基的噻吩环结构，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。
具体实施方式
本发明以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2和重氮化合物3为原料(合成子)，以铜盐如碘化亚铜CuI为催化剂，于有机溶剂如1,4-二氧六环中，加热条件下进行反应，生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物1(反应式1)。
Figure BDA0001822539350000031
具体过程为：在25mL schlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2(0.5mmol)、重氮化合物3(1.0mmol)、碘化亚铜(10mol％)和2.0mL 1,4-二氧六环，25℃搅拌20小时。利用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝70:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
Figure BDA0001822539350000041
在25mL schlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2a(0.5mmol)、重氮乙酸乙酯3a(1.0mmol)、碘化亚铜(10mol％)和2.0mL 1,4-二氧六环，25℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝70:1)，得到目标产物1a(101mg，收率78％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
Figure BDA0001822539350000042
在25mL schlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2b(0.5mmol)、重氮乙酸乙酯3a(1.0mmol)、碘化亚铜(10mol％)和2.0mL 1,4-二氧六环，25℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝70:1)，得到目标产物1b(143mg，收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例3
Figure BDA0001822539350000043
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于重氮化合物为3b。停止反应，经后处理得到目标产物1c(91mg，收率74％)。
实施例4
Figure BDA0001822539350000044
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物为2c。停止反应，经后处理得到目标产物1d(108mg，收率75％)。
实施例5
Figure BDA0001822539350000051
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物为2d。停止反应，经后处理得到目标产物1e(126mg，收率72％)。
实施例6
Figure BDA0001822539350000052
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于重氮化合物为3c。停止反应，经后处理得到目标产物1f(84mg，收率64％)。
应用例1
Figure BDA0001822539350000053
在25mL schlenk管中，氮气下依次加入4-甲硫基多取代噻吩1f(0.3mmol)、水合肼(1.5mmol)和2.0mL乙腈，80℃搅拌72小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝5:1)，得到目标产物4a(41mg，收率60％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
4-烷硫基多取代噻吩衍生物(1a)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.72(s,3H,CH3CO),2.56(s,3H,SMe),2.54(thienyl-CH3)1.36(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)195.1,161.9,156.7,146.1,137.9,129.9,124.6,61.1,31.4,18.7,16.0,14.5.C11H14O4S的HRMS理论值([M+H]+)：243.0691；测定值：243.0692。

Claims (6)

1.一种4-烷硫基多取代噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2和重氮化合物3为起始原料，CuI为催化剂，加热条件下，发生分子间[4+1]环化反应，一步生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物1；
合成路线如下述反应式所示，
Figure 308956DEST_PATH_IMAGE001
R1选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有不同取代基的芳基酰基；取代基的种类选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R2为碳原子数为1-4的烷基或芳基；
R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、含有不同取代基的芳基酰基，取代基的种类选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R4选自以下基团：甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、叔丁氧酰基、含有不同取代基的芳基，取代基的种类选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
所述反应溶剂为1,4-二氧六环（1,4-dioxane），反应气氛为氩气。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
其中：3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2与重氮化合物3的摩尔比为1:1-1:5；
3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.1；
3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0 M；
反应时间为0.1-48小时；反应温度为25-150℃。
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2生成1的反应中2与重氮化合物3的摩尔比为1:2-1:4。
4.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2生成1的反应中2与金属催化剂的摩尔比为1:0.02-1:0.10。
5.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2生成1的反应时间为1-48小时。
6.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2生成1的反应温度是25-100℃。
CN201811180737.0A 2018-10-09 2018-10-09 4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成 Active CN111018829B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811180737.0A CN111018829B (zh) 2018-10-09 2018-10-09 4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811180737.0A CN111018829B (zh) 2018-10-09 2018-10-09 4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111018829A CN111018829A (zh) 2020-04-17
CN111018829B true CN111018829B (zh) 2022-10-04

Family

ID=70191953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811180737.0A Active CN111018829B (zh) 2018-10-09 2018-10-09 4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111018829B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114380777A (zh) * 2020-10-22 2022-04-22 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-烷硫基多取代呋喃衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1321156A (zh) * 1998-09-30 2001-11-07 大正制药株式会社 取代的异噁唑基噻吩化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1321156A (zh) * 1998-09-30 2001-11-07 大正制药株式会社 取代的异噁唑基噻吩化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A convenient synthesis of 2,3,4,5-functionalized thieno[2,3-b]thiophenes;Geoffroy Sommen等;《Synthesis》;20030401(第5期);第735-741页 *
Condensed isothiazoles. Part 5. Thieno[2,3-d]isothiazoles and thien[3,2-d]isothiazoles;Kenneth Clarke等;《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry》;19801231(第4期);第1029-1037页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111018829A (zh) 2020-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109867643B (zh) 一种多取代呋喃衍生物及其合成
CN108640917B (zh) 一种吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的合成方法
CN105801575A (zh) 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN111018829B (zh) 4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成
Meshram et al. Bismuthtriflate-catalyzed Reaction of N-Alkylisatins with Allyltrimethylsilane
CN109879792B (zh) 一种多取代异吲哚类化合物及其制备方法
CN108191856B (zh) 一种咪唑并吡啶衍生物c3位的硒化新方法
CN108148025B (zh) 一种5-烷硫基多取代呋喃衍生物及合成方法
CN114380790B (zh) 一种多取代噻喃衍生物及其合成方法
CN108218804B (zh) 一种4-烷硫基-3-异噁唑酮衍生物及其合成方法
CN109232564B (zh) 一种分子碘促进的一锅法合成3位硫基取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的方法
CN109678862B (zh) 一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法
CN113880781A (zh) 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法
CN112778317A (zh) 一种[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法
CN109867629B (zh) 一种3-胺基-4-酰基哒嗪衍生物及其合成方法
CN111499600A (zh) 一种多取代2,3-二氢呋喃类化合物的合成方法
CN107417623B (zh) 一种一步合成5-二芳氨基苯并咪唑衍生物的方法
CN111269165A (zh) 一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法
CN115477627B (zh) 一种多取代2-呋喃酮类化合物及其合成方法
CN111018878A (zh) 一种噻吩并[3,4-c]喹啉硫酮衍生物及其合成方法
CN113278007B (zh) 一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法
CN116768852A (zh) 一种苯并[b]硒吩衍生物的制备方法
CN110256349B (zh) 多取代吡唑及其制备方法
CN112920111B (zh) 一种多取代吡啶衍生物及其合成方法
CN114426521B (zh) 一种含氟烷硫基取代的吡唑衍生物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant