CN113880781A

CN113880781A - 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法

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Publication number: CN113880781A
Application number: CN202111121899.9A
Authority: CN
Inventors: 陈铮凯; 卢书凝; 杨合肥
Original assignee: Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Current assignee: Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date: 2021-09-24
Filing date: 2021-09-24
Publication date: 2022-01-04
Anticipated expiration: 2041-09-24
Also published as: CN113880781B

Abstract

本发明公开了一种3‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氟甲磺酸、叔丁基过氧化氢70％水溶液、水、三氟乙基亚胺酰肼以及葡萄糖加入到有机溶剂中，于70～90℃反应2～4小时，反应完全后，后处理得到所述的3‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法条件温和，操作简单，无需无水无氧条件，起始原料简单易得，尤其葡萄糖是自然界广泛存在的生物质原料，反应效率较高，且可扩大至克级反应，还可以通过底物设计合成出不同官能团取代的带三氟甲基的1,2,4‑三氮唑化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

Description

一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法。

背景技术

1,2,4-三氮唑化合物是一类非常重要的含氮杂环分子，其具有光谱的生物活性和药物活性，被广泛应用于药物、功能材料以及配体化学领域(Chem.Rev.2010,110,1809-1827)。其中三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑是许多药物分子和抑制剂的核心骨架，近年来吸引了众多有机合成化学家的注意。三氟甲基或多氟烷基中氟原子的独特性质可以明显改善化合物的物理化学性质，进而改变其药效性或生物活性(Science 2007,317,1881-1886)。所以，探索高效的合成三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法具有重要的研究价值。

葡萄糖是一种自然界广泛存在的生物质原料，将其作为碳一合成子来制备各类有用的化合物是一种理想的选择。葡萄糖在酸性作用下可以裂解形成醛类化合物，后者可以与三氟乙酰亚胺肼进行缩合反应生成腙，然后发生分子内亲核加成实现环化反应，进而得到三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物。为此我们发展了一种以自然界广泛存在的葡萄糖和方便易得的三氟乙基亚胺酰肼为起始原料，三氟甲磺酸催化的串联环化反应简单高效合成3-三氟甲基取代1,2,4-三氮唑的方法。

发明内容

本发明提供了一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法反应步骤简单，起始原料廉价易得，反应效率较高，便于操作和应用；该方法还可以轻易扩大至克级，为后续规模生产应用提供了可能性。

一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氟甲磺酸、叔丁基过氧化氢70％水溶液、水、三氟乙基亚胺酰肼以及葡萄糖加入到有机溶剂中，于70～90℃反应2～4小时，反应完全后，后处理得到所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：

所述的葡萄糖的结构如式(III)所示：

所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R为苯乙基、取代或者未取代的芳基；

在R中，所述的芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、卤素或三氟甲基。

R上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：

反应中葡萄糖在酸的作用下发生裂解生成醛，反应可能先经历了酸促进的醛类化合物与三氟乙基亚胺酰肼的缩合反应形成腙中间体，然后再发生分子内亲核加成反应实现环化过程，最后在叔丁基过氧化氢氧化作用下实现芳构化，生成最终的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

作为优选，R为苯乙基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、氟或氯，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰肼容易得到，并且反应的产率较高。

所述的三氟乙基亚胺酰肼性质比较活泼，容易发生分解，相对于所述的葡萄糖的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：葡萄糖：三氟甲磺酸：叔丁基过氧化氢70％水溶液：水＝1～3:1:0.1～0.3:1～3:0.5～1.5；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：葡萄糖：三氟甲磺酸：叔丁基过氧化氢70％水溶液：水＝2:1:0.2:2:1。

本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，1,4-二氧六环或者THF；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的葡萄糖使用的有机溶剂的量约为5～10mL。

作为优选，所述的酸催化剂为三氟甲磺酸，三氟甲磺酸对于活化葡萄糖帮助其裂解具有较好的特性。

作为优选，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢70％水溶液，叔丁基过氧化氢70％水溶液价格比较便宜，而且使用叔丁基过氧化氢70％水溶液为氧化剂时反应效率较高。

作为优选，所述的添加剂为水，使用水为添加剂时反应效率较高。

作为进一步的优选，所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：

上述制备方法中，所述的芳香胺、葡萄糖、三氟甲磺酸、以及叔丁基过氧化氢70％水溶液一般采用市售产品，都能从市场上方便地买到，所述的三氟乙基亚胺酰肼可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳、三氟乙酸和水合肼快速合成得到。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法反应条件温和，操作方便，无需无水无氧条件，后处理简便；反应起始原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出4位不同取代的带三氟甲基的1,2,4-三氮唑化合物，实用性较强。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。

按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三氟甲磺酸、叔丁基过氧化氢70％水溶液、水、三氟乙基亚胺酰肼(II)、葡萄糖(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应2-4小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：

表1实施例1～15的原料加入量

表2

表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，i-Pr为叔丁基，t-Bu为叔丁基，OMe为甲氧基，SMe为甲硫基，1,4-dioxane为1,4-二氧六环。

实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：

由实施例1制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-1)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),2.47(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ146.4,144.6(C-F,q,²J_(C-F)＝39.4Hz),141.3,130.5,129.7,125.6,118.2(C-F,q,¹J_(C-F)＝271.2Hz),21.2.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-60.6.

由实施例2制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-2)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),2.55(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ146.3,144.4(C-F,q,²J_(C-F)＝39.5Hz),143.1,128.6,126.6,126.1,118.1(C-F,q,¹J_(C-F)＝271.2Hz),15.2.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-60.6.

M.p.93.5-96.7℃

由实施例3制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-3)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.4(C-F,d,³J_(C-F)＝252.7Hz),146.2,141.6(C-F,q,²J_(C-F)＝38.4Hz),128.1(C-F,d,²J_(C-F)＝9.7Hz),118.1(C-F,q,¹J_(C-F)＝272.1Hz),117.2(C-F,d,¹J_(C-F)＝23.5Hz),117.2.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-60.6,-108.2.

M.p.91.5-93.5℃

由实施例4制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-4)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ146.4,144.5(C-F,q,²J_(C-F)39.8Hz),133.6,132.8,130.3,129.6,128.3,128.2,128.0,128.0,125.2,122.7,118.2(C-F,q,¹J_(C-F)＝271.1Hz).

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-60.4.

M.p.119.3-120.1℃

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₁₁H₉F₃N₃ ⁺264.0743,found 262.0745.

由实施例5制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-5)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(s,1H),7.34–7.29(m,3H),7.11–7.01(m,2H),4.35(t,J＝7.1Hz,2H),3.10(t,J＝7.1Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ145.8,143.4(C-F,q,²J_(C-F)＝38.1Hz),135.6,129.2,128.6,127.7,118.6(C-F,q,¹J_(C-F)＝270.1Hz),47.4,36.8.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-61.9.

Claims

1.一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将三氟甲磺酸、叔丁基过氧化氢水溶液、水、三氟乙基亚胺酰肼以及葡萄糖加入到有机溶剂中，于70～90℃反应2～4小时，反应完全后，后处理得到所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：

所述的葡萄糖的结构如式(III)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R为苯乙基、取代或者未取代的芳基；

2.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，R为苯乙基、取代或者未取代的苯基；

所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、氟或氯。

3.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：葡萄糖：三氟甲磺酸：叔丁基过氧化氢水溶液：水＝1～3:1:0.1～0.3:1～3:0.5～1.5。

4.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环。

5.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：