CN111978265B - 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：将碳酸氢钠、

Description

一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法。
背景技术
1,2,4-三氮唑衍生物是一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物活性的分子骨架中(Chem.Rev.2010,110,1809-1827)。很多药物，农药和功能材料分子中都含有1,2,4-三氮唑分子结构，例如市售的药物马拉韦罗、三唑仑、西他列汀和地拉罗司(Lancet2003,361,1597-1602)。1,2,4-三氮唑分子还可以用作配体与金属配位，应用于有机发光二极管中(Inorg.Chim.Acta 2014,414,71-77)。在杂环分子中引入三氟甲基具有很多优点，如可以显著提高杂环衍生物的电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。
Figure BDA0002671996770000011
现如今文献报道中传统的合成三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的方法主要有以下几种：1)3,5-二三氟甲基-1,3,4-恶二唑与一级胺的缩合反应；2)三氟甲基酰肼与脒的环化反应；3)三氟甲基取代的腙与腈类化合物的环化反应；4)1,2,4-恶二唑的肼解反应；5)我们此前发展的三氟乙基亚胺酰氯和腙的串联环化反应。以上前四种方法普遍受限于严苛的反应条件，冗长的反应步骤，较窄的底物范围以及较低的反应产率。而第五种方法虽然可以高效制备5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑，但对于烷基腙却不参与反应，从而无法合成3-烷基氟代的1,2,4-三氮唑。
为此我们发展了一种以廉价易得的酰肼和三氟乙基亚胺酰氯为起始原料，氯化铁促进的简单高效的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，且无需无水无氧条件，便于操作和应用；该方法还可以轻易地扩大至克级，为工业上规模生产应用提供了便利。
一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：将碳酸氢钠、三氟乙基亚胺酰氯以及酰肼加入到有机溶剂中，于30～50℃反应8～16小时，然后将金属路易斯酸加入反应体系中于70～90℃继续反应6～10小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002671996770000021
所述的酰肼的结构如式(III)所示：
Figure BDA0002671996770000022
所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002671996770000023
式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基；
R2为烷基、烯基、取代或者未取代的芳基；
在R1和R2中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基。
所述的碳酸氢钠和金属路易斯酸的摩尔比为1.0～2.0：1；
R1，R2上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
Figure BDA0002671996770000031
反应中可能先经历了碱促进的分子间碳氮键形成得到三氟乙脒衍生物，然后发生路易斯酸促进的分子内脱水缩合反应形成最终的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、溴或三氟甲基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰氯容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，R2为C1～C5烷基、烯基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基或氯，此时，所述的酰肼容易得到，并且反应的产率较高。
所述的用来制备酰肼的酰氯价格较便宜，在工业界中广泛存在，相对于所述的对三氟乙基亚胺酰氯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：酰肼：碳酸氢钠：氯化铁＝1:1～2:0.5～1.5:0.5～1.5；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：酰肼：碳酸氢钠：氯化铁＝1:1.5:1:1。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，四氢呋喃或者1,4-二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为5～10mL。
作为优选，所述的金属路易斯酸为氯化铁，氯化铁价格比较便宜，而且使用氯化铁为促进剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物为式(I-1)-式(I-5)所示衍生物中的一种：
Figure BDA0002671996770000041
上述制备方法中，所述的芳香胺、酰氯以及氯化铁一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到，所述的酰肼可由相应的酰氯与水合肼简便快捷地制备得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出3,4位不同取代的带三氟甲基的1,2,4-三氮唑类衍生物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入碳酸氢钠、三氟乙基亚胺酰氯(II)、酰肼(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件(反应温度为T1，反应时间为t1)反应后，加入氯化铁，于T2℃继续反应t2小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0002671996770000051
表1实施例1～15的原料加入量
Figure BDA0002671996770000052
表2
Figure BDA0002671996770000061
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，OMe为甲氧基，t-Bu为叔丁基，1,4-Dioxane为二氧六环。
实施例1～5制备得到衍生物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002671996770000062
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.1,145.0(q,J(C-F)＝39.8Hz),141.2,130.6,129.7,126.5,118.2(q,J(C-F)＝270.6Hz),21.2,10.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.5
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C11H10F3N3 242.0900,found 242.0906.
由实施例2制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物衍生物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002671996770000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),2.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.9,144.9(q,J(C-F)＝40.7Hz),137.2,130.4,128.3,121.1,118.1(q,J(C-F)＝271.0Hz),10.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.4
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C10H7ClF3N3 262.0353,found 262.0362.
由实施例3制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物衍生物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002671996770000072
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),2.19(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,145.7(q,J(C-F)＝38.8Hz),134.2,131.5,129.3,128.8,128.6,128.5,127.5,125.8,125.2,120.9,118.8(q,J(C-F)＝271.0Hz),10.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-62.2.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C14H10F3N3 278.0900,found 278.0910.
由实施例4制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物衍生物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002671996770000081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),2.35–2.28(m,5H),1.81–1.69(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.0,145.6(q,J(C-F)＝42.0Hz),135.4,133.8,129.4,118.5(q,J(C-F)＝269.4Hz),39.7,20.8,19.1,13.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.4.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C13H14F3N3 270.1213,found 270.1220.
由实施例5制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物衍生物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002671996770000082
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.32(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.8,145.7(q,J＝38.8Hz),141.0,140.8,130.5,129.3,128.6,127.1,122.5,118.2(q,J＝271.1Hz),21.4,21.3.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.0.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C17H14F3N3 318.1213,found 318.1225。

Claims (3)

1.一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将碳酸氢钠、三氟乙基亚胺酰氯以及酰肼加入到有机溶剂中，于30～50℃反应8～16小时，然后将金属路易斯酸加入反应体系中于70～90℃继续反应6～10小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003582827970000011
所述的酰肼的结构如式(III)所示：
Figure FDA0003582827970000012
所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003582827970000013
式(Ⅰ)～(III)中，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环；
所述的金属路易斯酸为氯化铁；
R1为取代或者未取代的苯基；
所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、溴或三氟甲基；
R2为C1～C5烷基、取代或者未取代的苯基或苯乙烯基；
所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基或氯。
2.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：酰肼：碳酸氢钠：金属路易斯酸＝1:1～2:0.5～1.5:0.5～1.5。
3.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物为式(I-1)、式(I-4)或式(I-5)所示衍生物中的一种：
Figure FDA0003582827970000021
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CN113214158A (zh) 一种2-三氟甲基咪唑啉化合物的制备方法

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