CN115286578B - 一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，包括如下步骤：在空气氛围中，将碳酸钠、α‑溴代腙以及三氟乙酰硫叶立德加入到有机溶剂中，于20～40℃反应3～8小时，反应完全后，后处理得到所述的含三氟甲基的吡唑化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应在室温下进行，碳酸钠无味无毒，且反应无需使用重金属催化剂，反应亦可以扩大至克级，便于操作的同时拓宽了该方法的应用性。

Description

一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法。
背景技术
吡唑化合物是一类重要的五元含氮杂环化合物，广泛存在于各种天然产物，生物活性分子，药物分子和配体中(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)；许多市售的药物和农药，例如塞来昔布、利莫那班、罗那唑、阿康普利、氟唑伦和杀虫剂氟虫腈里都含有吡唑分子结构(Biorg.Med.Chem.2006,14,3712-3720)。在杂环分子中引入三氟甲基可以显著提高母体化合物的物理化学性质和药效性，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(Science2007,317,1881)。因此，高效合成含三氟甲基的吡唑化合物具有重要的理论研究意义和应用价值。
传统合成吡唑化合物的方法为肼和1，3-二酮的缩合反应，但区域选择性较差。近年来发展了一系列合成方法，其中1，3-二酮可以被替代为共轭烯炔，烯酮，炔酮或者其他双亲电试剂。重氮盐，重氮化合物或腙与合适底物的[3+2]环加成反应也是合成吡唑化合物的重要方法之一。官能化的腙与合适底物的[4+1]环加成反应也通过构建碳碳键和碳氮键实现吡唑化合物的合成。但对于结构特殊的含三氟甲基的吡唑化合物，其合成方法并不多见。最近三氟乙酰硫叶立德作为带三氟甲基的卡宾前体被开发出来，应用于各类含三氟甲基的氮杂环化合物的合成中。
基于此我们发展了一种以易得的α-溴代腙和三氟乙酰硫叶立德为起始原料，碳酸钠为促进剂，无金属参与的简单高效易操作的含三氟甲基吡唑化合物的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料简单易得或容易制备，采用廉价的无机盐碳酸钠为促进剂，同时避免了重金属催化剂的使用，反应在室温以及空气氛围中进行，便于后续操作和规模应用。
一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将碳酸钠、α-溴代腙以及三氟乙酰硫叶立德加入到有机溶剂中，于20～40℃反应3～8小时，反应完全后，后处理得到所述的含三氟甲基的吡唑化合物；
所述的α-溴代腙的结构如式(II)所示：
所述的三氟乙酰硫叶立德的结构如式(III)所示：
所述的含三氟甲基的吡唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为C1～C6烷基，取代或者未取代的苯基，萘基或吡啶基；R2为乙酰基，叔丁氧酰基，苯甲酰基；R3为取代或者未取代的苯基，萘基；
在R1和R3中，所述的苯基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、氰基、硝基或三氟甲基。
R1和R3上苯基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了在碳酸钠的促进作用下，α-溴代腙脱除一分子溴化氢得到氮杂双烯中间体，硫叶立德作为亲核试剂对氮杂双烯进行亲核加成反应，之后发生分子内的碳氮键形成反应得到二氢吡唑化合物，同时脱除一分子二甲基亚砜。然后在碱的作用下发生亚胺-烯胺互变异构以及烯烃的异构化实现芳构化反应得到最终的吡唑化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的含三氟甲基的吡唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为叔丁基，取代或者未取代的苯基，萘基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯或硝基，此时，所述的乙酮类化合物，以及对应的α-溴代腙容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，R2为乙酰基，叔丁氧酰基以及苯甲酰基，此时，所述的酰肼类化合物容易得到。
作为优选，R3为取代或者未取代的苯基或萘基，所述苯基上的取代基选自甲基、氟、氯或三氟甲基，此时，所述的三氟乙酰硫叶立德容易得到，并且反应的产率较高。
所述的α-溴代腙较为容易获得，可以由α-溴代酮和酰肼方便地缩合得到，相对于所述的对三氟乙酰硫叶立德的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，α-溴代腙：三氟乙酰硫叶立德：碳酸钠＝1～1.5:1:2～4；作为进一步的优选，以摩尔量计，α-溴代腙：三氟乙酰硫叶立德：碳酸钠＝1.2:1:3。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃作为溶剂最为合适，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙酰硫叶立德使用的有机溶剂的量约为5～10mL。
作为优选，所述的促进剂为碳酸钠，使用碳酸钠为促进剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的含三氟甲基的吡唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的α-溴代酮、酰肼、芳香胺、三氟乙酸，碘代甲基亚砜、三乙胺以及碳酸钠一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的α-溴代腙可由α-溴代酮和酰肼通过简单的缩合反应得到；三氟乙酰硫叶立德可以由三氟乙基亚胺酰氯与碘代甲基亚砜反应得到；而三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的优点体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应于室温下进行，无需氮气保护；反应起始原料廉价易得或容易制备，碳酸钠无味无毒，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出不同取代的带三氟甲基的吡唑化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入碳酸钠、α-溴代腙(II)、三氟乙酰硫叶立德(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应3-8小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的含三氟甲基的吡唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，OMe为甲氧基，NO2为硝基，CN为氰基，Ac为乙酰基，Boc为叔丁氧酰基，THF为四氢呋喃。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的含三氟甲基的吡唑化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝6.7Hz,2H),7.47–7.41(m,3H),7.22(t,J＝7.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(s,1H),4.33(s,1H),2.84(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.5,153.7,144.9,141.6,131.2,129.64,129.61,129.0,126.4,124.5(C-F,q,1J(C-F)＝282.7Hz),119.9,114.1,109.2,52.8(C-F,q,2J(C-F)＝31.7Hz),23.8.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.8,-74.1.
M.P.176.4-178.3℃.
HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.for C19H16F3N3ONa+382.1138,found 382.1139.
由实施例2制备得到的含三氟甲基的吡唑化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.47–7.41(m,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝5.4Hz,1H),4.31(s,1H),2.82(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.5,153.8,144.0,140.9,132.4,131.0,129.8,129.0,126.4,124.4(C-F,q,1J(C-F)＝282.8Hz),115.7,111.8,109.2,52.8(C-F,q,2J(C-F)＝31.9Hz),23.8.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.8,-73.9.
M.p.118.7-120.4℃.
HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.for C19H15BrF3N3ONa+460.0243,found 460.0242.
由实施例3制备得到的含三氟甲基的吡唑化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(s,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.52(s,1H),4.21(s,1H),3.87(s,3H),2.83(s,3H),2.25(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.4,160.8,153.5,142.6,141.6,130.1,129.2,127.8,124.6(C-F,q,1J(C-F)＝282.6Hz),123.9,114.35,114.29,108.9,55.5,53.1(C-F,q,2J(C-F)＝31.5Hz),23.9,20.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.8,-74.1.
M.p.61.5-63.5℃.
HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.for C21H20F3N3O2Na+426.1400,found 426.1403.
由实施例4制备得到的含三氟甲基的吡唑化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(t,J＝1.9Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.8Hz,3H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(t,1H),4.29(d,J＝8.8Hz,1H),2.86(s,3H),2.23(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.3,151.3,148.8,142.6,142.4,133.0,132.0,130.1,130.0,129.4,124.4(C-F,q,1J(C-F)＝285.5Hz),124.0,121.2,114.3,109.0,53.1(C-F,q,2J(C-F)＝31.5Hz),23.8,20.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.9,-74.1.
M.p.156.8–158.2℃.
HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.for C20H17F3N4O3Na+441.1145,found 441.1145.
由实施例5制备得到的含三氟甲基的吡唑化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.40(q,J＝5.8Hz,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝5.7Hz,3H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(q,J＝6.5Hz,1H),4.29(s,1H),2.48(s,3H),2.24(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.0,153.5,144.4,142.6,132.2,131.3,130.4,130.1,129.4,129.3,128.9,128.5,126.4,125.7,124.6(C-F,q,1J(C-F)＝282.5Hz),114.5,108.8,53.3(C-F,q,2J(C-F)＝31.3Hz),21.9,20.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.2.
M.p.73.4-75.9℃.
HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.for C26H22F3N3ONa+472.1607,found 472.1610。

Claims (7)

1.一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将促进剂、α-溴代腙以及三氟乙酰硫叶立德加入到有机溶剂中，于20～40℃反应3～8小时，反应完全后，后处理得到所述的含三氟甲基的吡唑化合物；
所述的α-溴代腙的结构如式(II)所示：
所述的三氟乙酰硫叶立德的结构如式(III)所示：
所述的含三氟甲基的吡唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为C1～C6烷基，取代或者未取代的苯基，萘基或吡啶基；R2为乙酰基，叔丁氧酰基，对甲苯甲酰基；R3为取代或者未取代的苯基，萘基；
在R1和R3中，所述的苯基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、氰基、硝基或三氟甲基；
所述的促进剂为碳酸钠。
2.根据权利要求1所述的含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，R1为叔丁基，取代或者未取代的苯基，萘基或吡啶基；
所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基。
3.根据权利要求1所述的含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，R2为乙酰基，叔丁氧酰基，对甲苯甲酰基。
4.根据权利要求1所述的含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，R3为取代或者未取代的苯基或萘基；
所述苯基上的取代基选自甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基。
5.根据权利要求1所述的含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，α-溴代腙：三氟乙酰硫叶立德：促进剂＝1～1.5:1:2～4。
7.根据权利要求1所述的含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的含三氟甲基的吡唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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