CN109867632B - 一种1,2,3-三唑衍生物及其合成和应用 - Google Patents

一种1,2,3-三唑衍生物及其合成和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,2,3‑三唑衍生物及其合成方法。以S,N‑取代内烯烃和芳基重氮盐为起始原料，铜盐作催化剂，碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中环化得到1,2,3‑三唑衍生物。本发明通过设计底物构型，简单方便地合成了具有潜在生物活性的1,2,3‑三唑衍生物。该方法原料易得、操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、反应产物收率高、其官能团具有多样性。

Description

一种1,2,3-三唑衍生物及其合成和应用
技术领域
本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种1,2,3-三唑衍生物及其合成方法。
技术背景
1,2,3-三唑化合物是一类重要的杂环化合物，由于其独特的化学性质和生物活性，在医药、材料及生物学等诸多领域已获得广泛应用，在药物化学中，具有1,2,3-三唑骨架结构的化合物表现出抗病毒、抗癌、抗菌和抗结核等多种生物活性。目前合成1,2,3-三唑类化合物主要有以下三种方法：1) 过渡金属催化的有机叠氮化合物和炔烃的1,3-偶极环加成反应(Angew. Chem.Int.Ed.2002,41,2596)；2)有机小分子催化的有机叠氮化合物和酮的1,3-偶极环加成反应(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,10420)；3)过渡金属催化的N-对甲苯磺酰腙化合物和胺的环化(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52, 13324)。然而，采用S,N-取代内烯烃与芳基重氮盐环化合成1,2,3-三唑化合物还未见报道。本发明通过设计底物构型，可以简单方便的合成具有潜在生物活性的1,2,3-三唑衍生物。该方法避免了使用不稳定、易爆炸的有机叠氮化物，反应操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、反应产物收率高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成具有潜在生物活性的1,2,3-三唑衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以S,N-取代内烯烃2和芳基重氮盐3为起始原料，铜盐作催化剂，碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中环化合成1,2,3-三唑衍生物1(反应式1)。反应结束后经过硅胶柱分离纯化进行产物分离和表征，得到1,2,3-三唑衍生物1。
Figure RE-GDA0001558203750000011
技术方案特征在于：
1.以S,N-取代内烯烃2为反应物，其取代基为：
R1选自以下基团：碳原子数为1-5的烷基、苯基或苯环上带有代基的芳环，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
R2选自以下基团：甲基、乙基或苄基；
R4选自以下基团：碳原子数为1-3的烷基、苄基、苯基或苯环上带有代基的芳环，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
2.以芳基重氮盐3为反应物，其取代基为：
R3选自以下基团：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基或羧基；
X选自以下基团：氟、氯、溴或四氟硼酸根。
3.所述催化剂铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜或水合醋酸铜中的一种或二种以上，其中铜盐最好是CuCl2或 CuBr2，S,N-取代内烯烃2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:3.0，优选摩尔比为 1:0.3-1:2.0。
4.所述碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种或二种以上，S,N-取代内烯烃2与碱的摩尔比为 1:0.2-1:3.0，优选摩尔比为1:0.5-1:3.0。
5.所述氧化剂为过氧化二叔丁基(DTBP)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)、二氯二氰基苯醌(DDQ)、四甲基哌啶氮氧化物(TBPB)、硫代硫酸钠(Na2S2O8)、硫代硫酸钾(K2S2O8)或硫代硫酸铵((NH4)2S2O8)中的一种或二种以上，S,N-取代内烯烃2与氧化剂的摩尔比为1:0.2-1:2.0，优选摩尔比为1:0.5-1:1.0。
6.反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷 (DCM)、四氢呋喃(THF)、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或两种以上的混合物，优选溶剂为非质子极性溶剂乙腈，S,N-取代内烯烃2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M。
7.反应气氛为空气、氩气、氮气或氧气中的一种或两种以上。
8.反应时间为0.5-24小时，最佳反应时间为2-6小时。
9.反应温度为25-80℃，最佳反应温度是25-40℃。
10.S,N-取代内烯烃2与芳基重氮盐3的摩尔比为1:1.2-1:3.0。
本发明具有以下优点：
1)通过设计底物类型，采用S,N-取代内烯烃和芳基重氮盐可以简单方便的合成1,2,3-三唑衍生物。
2)反应原料S,N-取代内烯烃化合物和芳基重氮盐具有结构多样性，可以用来合成具有各种取代基的1,2,3-三唑衍生物。
3)反应条件温和、操作简便、产物收率高且底物适用范围广。
4)产物具有潜在生物活性。
5)避免了使用不稳定、易爆炸的有机叠氮化物为合成子。
总之，本发明利用S,N-取代内烯烃和芳基重氮盐环化高效合成1,2,3- 三唑衍生物，反应操作简便、底物范围广、合成反应条件温和、反应产物收率高，最高收率可达90％。
具体实施方式
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
Figure RE-GDA0001558203750000031
向25mL支口管中，依次加入CuBr2(0.09mmol)、K3PO4(0.15mmol)、 K2S2O8(1.0mmol)、S,N-取代内烯烃2a(0.3mmol)、重氮盐3a(0.6mmol)、 CH3CN 3mL，O2气氛下在25℃反应5小时。反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到淡黄色固体目标产物1a(82mg,收率88％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
Figure RE-GDA0001558203750000032
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，催化剂为氯化铜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(72mg,收率77％)。
实施例3
Figure RE-GDA0001558203750000033
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，碱为K2CO3。停止反应，经后处理得到目标产物1a(65mg,收率70％)。
实施例4
Figure RE-GDA0001558203750000034
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，氧化剂为 Na2S2O8。停止反应，经后处理得到目标产物1a(60mg,收率65％)。
实施例5
Figure RE-GDA0001558203750000035
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应气氛为空气。停止反应，经后处理得到目标产物1a(66mg,收率71％)。
实施例6
Figure RE-GDA0001558203750000041
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为 DCE。停止反应，经后处理得到目标产物1a(70mg,收率75％)。
实施例7
Figure RE-GDA0001558203750000042
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为 THF。停止反应，经后处理得到目标产物1a(70mg,收率75％)。
实施例8
Figure RE-GDA0001558203750000043
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为 40℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(70mg,收率80％)。
实施例9
Figure RE-GDA0001558203750000044
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间为3 h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(65mg,收率70％)。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与3a的摩尔比为1:1.5。停止反应，经后处理得到目标产物1a(72mg,收率77％)。
实施例11
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与CuBr2的摩尔比为1:1.0。停止反应，经后处理得到目标产物1a(80mg,收率86％)。
实施例12
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与K3PO4的摩尔比为1:1.0。停止反应，经后处理得到目标产物1a(56mg,收率60％)。
实施例13
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与K2S2O8的摩尔比为1:2.0。停止反应，经后处理得到目标产物1a(81mg,收率87％)。
实施例14
Figure RE-GDA0001558203750000051
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，重氮盐为3b。停止反应，经后处理得到目标产物1b(96mg,收率83％)。
实施例15
Figure RE-GDA0001558203750000052
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，S,N-取代内烯烃为2b。停止反应，经后处理得到目标产物1c(78mg,收率80％)。
实施例16
Figure RE-GDA0001558203750000053
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，S,N-取代内烯烃为2c。停止反应，经后处理得到目标产物1d(88mg,收率90％)。
应用例1
Figure RE-GDA0001558203750000054
具体过程为：称取1a(62mg，0.2mmol)，NH2NH2·H2O(120uL,2.0mmol, 85％)，加入到25mL封管中，加入甲苯2mL，放入120℃油浴中反应7d。反应完全后，冷却至室温，减压旋蒸，除去溶剂，之后柱层析(石油醚(60-90 ℃)/乙酸乙酯＝20:1,v/v)得到白色固体产物4a(52mg,收率95％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
化合物1a：淡黄色固体，熔点：113-114℃.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.41(m,2H,aromatic CH),7.99(d,J＝8.5Hz,2H,aromatic CH),7.61(m,1 H,aromatic CH),7.53(m,2H,aromatic CH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,aromatic CH),2.70(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ 185.4,152.5,142.6,138.5,137.3,136.8,133.2,130.5,130.0,128.5,119.1,21.3, 14.8.HRMS Calcd for C17H16N3OS[M+H]+:310.1014；Found:310.1018。
本发明方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应收率高，其官能团具有多样性，避免了使用不稳定、易爆炸的有机叠氮化物为原料。

Claims (8)

1.一种1,2,3-三唑衍生物的合成方法，其特征在于：以S,N-取代内烯烃2和芳基重氮盐3为起始原料，铜盐作催化剂，碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中环化合成1,2,3-三唑衍生物1；
合成路线如下述反应式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R1选自以下基团：碳原子数为1-5的烷基、苯基或带有取代基的苯环，苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
R2选自以下基团：甲基、乙基或苄基；
R3选自以下基团：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基或羧基；
R4选自以下基团：碳原子数为1-3的烷基、苄基；
X选自以下基团：氟、氯、溴或四氟硼酸根；
所述铜盐为氯化铜、溴化铜、醋酸铜或水合醋酸铜中的一种或二种以上，S,N-取代内烯烃2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:3.0；碱为碳酸钾或磷酸钾中的一种或二种，S,N-取代内烯烃2与碱的摩尔比为1:0.2-1:3.0；氧化剂为硫代硫酸钠（Na2S2O8）、硫代硫酸钾（K2S2O8）或硫代硫酸铵（(NH4)2S2O8）中的一种或二种以上，S,N-取代内烯烃2与氧化剂的摩尔比为1:0.2-1:2.0；S,N-取代内烯烃2与芳基重氮盐3的摩尔比为1:1.2-1:3.0；
反应气氛为空气或氧气中的一种或两种，反应时间为0.5-24小时；反应温度为25-80℃。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷（DCE）、二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃（THF）、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）中的一种或两种以上的混合物，S,N-取代内烯烃2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0 M。
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
反应溶剂为非质子极性溶剂乙腈。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与芳基重氮盐3生成1的反应中铜盐是CuCl2或CuBr2。
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与铜盐的摩尔比为1:0.3-1:2.0。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与碱的摩尔比为1:0.5-1:3.0。
7.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与氧化剂的摩尔比为1:0.5-1:1.0。
8.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与芳基重氮盐3生成1的反应的反应时间为2-6小时；反应温度是25-40℃。
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