CN114920707B - 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114920707B
CN114920707B CN202210648664.3A CN202210648664A CN114920707B CN 114920707 B CN114920707 B CN 114920707B CN 202210648664 A CN202210648664 A CN 202210648664A CN 114920707 B CN114920707 B CN 114920707B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
substituted
reaction
triazole compound
dmf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210648664.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114920707A (zh
Inventor
陈铮凯
卢书凝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Original Assignee
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Sci Tech University ZSTU filed Critical Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority to CN202210648664.3A priority Critical patent/CN114920707B/zh
Publication of CN114920707A publication Critical patent/CN114920707A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114920707B publication Critical patent/CN114920707B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种有机溶剂DMF提供碳源的3‑三氟甲基取代1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：在空气氛围中，将分子碘、三氟乙基亚胺酰肼加入到有机溶剂DMF中，于110～130℃反应10～15小时，反应完全后，后处理得到所述的3‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法条件和操作简便，无需无水无氧条件，起始原料简单易得，尤其有机溶剂DMF是有机反应中极其常用的溶剂，在该反应中既作反应溶剂又作为反应物，反应效率较高，还可通过底物设计合成出不同官能团取代的带三氟甲基的1,2,4‑三氮唑产物，便于操作的同时拓宽了该方法的实用性。

Description

一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种以有机溶剂DMF为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法。
背景技术
1,2,4-三氮唑化合物是一类重要的五元含氮杂环分子，其具有一系列重要的生物和药物活性，在药物、农药、材料以及配体化学领域具有极其广泛的应用(Chem.Rev.2010,110,1809-1827)。其中三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑是许多药物分子和生物活性抑制剂的核心骨架，如因子IXa抑制剂以及GlyT1抑制剂。三氟甲基或多氟烷基的存在可以显著改善母体分子的物理化学性质，进而提高其药效性或生物活性(Science 2007,317,1881-1886)。所以，探索简便实用的构建三氟甲基取代1,2,4-三氮唑化合物的方法具有重要的研究意义和应用价值。
Figure BDA0003687047000000011
DMF是一种常用的极性非质子溶剂，有机合成反应中应用极其广泛。DMF也常被视为一种通用的有机合成子被用于各种有机转化中，包括甲基化，甲酰化，胺化，氰基化以及羰基化反应。将其作为碳一合成子来制备各类有用的杂环化合物也是一种理想的选择。例如，DMF曾作为次甲基前体被用于合成对称四取代的吡啶以及吡咯并[1,2-a]喹唑啉化合物。DMF的N-甲基以及酰基都可以被用作碳合成子参与有机反应中。为此我们发展了一种以有机反应中广泛使用的溶剂DMF和方便易得的三氟乙基亚胺酰肼为起始原料，分子碘促进的串联环化反应简单实用地合成3-三氟甲基取代1,2,4-三氮唑的方法。
发明内容
本发明提供了一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法反应步骤简单，起始原料廉价易得，反应效率较高，无需无水无氧环境，便于操作和实际应用。
一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将碘、三氟乙基亚胺酰肼以及有机溶剂DMF加入到有机溶剂中，于110～130℃反应10～15小时，反应完全后，后处理得到所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003687047000000021
所述的有机溶剂DMF的结构如式(III)所示：
Figure BDA0003687047000000022
所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003687047000000023
式(Ⅰ)～(III)中，R为苯乙基、取代或者未取代的芳基；
在R中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素或三氟甲基。
R上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
Figure BDA0003687047000000031
反应中DMF的甲基和甲酰基都可以作为碳源参与反应，当甲酰基作为碳源时，甲酰基与三氟乙基亚胺酰肼发生缩合反应生成腙，之后发生分子内环化消去一分子二甲胺得到3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑产物。当N-甲基作为碳源时，DMF先与碘反应生成胺盐，消除一分子碘化氢之后与三氟乙基亚胺酰肼发生亲核加成反应，之后消除一分子氮-甲基甲酰胺生成氮杂双烯中间体，然后发生分子内亲核加成以及氧化芳构化过程得到目标产物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，洗涤，干燥，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯或三氟甲基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰肼比较容易得到，底物范围广，并且反应的产率较高。
所述的有机溶剂DMF价格便宜，容易获得，相对于所述的三氟乙基亚胺酰肼的用量为过量，在该反应中DMF直接作为反应溶剂参与反应。作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：碘＝1:1～2；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：碘＝1:1.5。
本发明中，因为采用有机溶剂提供碳源参与反应，尝试众多有机溶剂后发现除了DMF，只有DMSO可以得到10％左右的产率。其他常规的有机溶剂如乙腈，1,4-二氧六环，甲苯或者THF均不能使反应发生。考虑到可能提供碳源的分子片段，作为进一步的优选，所述的有机溶剂为DMF，此时，原料能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰肼使用的有机溶剂的量约为5～8mL。
作为优选，所述的促进剂为分子碘，碘对于活化有机溶剂DMF帮助其裂解具有较好的特性。
作为进一步的优选，所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure BDA0003687047000000041
上述制备方法中，所述的芳香胺、有机溶剂DMF、以及碘一般采用市售产品，都能从市场上方便地买到，所述的三氟乙基亚胺酰肼可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳、三氟乙酸和水合肼快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法反应条件简单，操作方便，无需无水无氧条件，后处理方便；反应起始原料廉价易得，反应底物可扩展性强，底物官能团范围广，反应效率较高，可根据实际需要设计合成出4位不同取代的带三氟甲基的1,2,4-三氮唑，DMF既作为反应溶剂又作为反应物参与反应，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入碘、三氟乙基亚胺酰肼(II)、有机溶剂DMF(III)3mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应10-15小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0003687047000000051
表1实施例1～15的原料加入量
Figure BDA0003687047000000052
表2
Figure BDA0003687047000000053
Figure BDA0003687047000000061
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，i-Pr为异丙基，t-Bu为叔丁基，OMe为甲氧基，SMe为甲硫基，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003687047000000062
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.29–7.24(m,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.4,146.4,144.7(C-F,q,2J(C-F)＝40.2Hz),129.9,129.3,125.8,118.2(C-F,q,2J(C-F)＝271.1Hz),28.6,15.2.
由实施例2制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003687047000000063
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.30–7.25(m,2H),2.56(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.3,144.6(C-F,q,2J(C-F)＝39.7Hz),143.1,128.6,126.7,126.2,118.2(C-F,q,1J(C-F)＝271.4Hz),15.2.
M.p.93.5-96.8℃
由实施例3制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003687047000000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.27(t,J＝8.4Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.6(C-F,d,3J(C-F)＝252.8Hz),146.3,144.7(C-F,q,2J(C-F)＝39.3Hz),129.9,128.1(C-F,d,2J(C-F)＝9.1Hz),118.1(C-F,q,1J(C-F)＝272.3Hz),117.2(C-F,d,1J(C-F)＝23.4Hz).
M.p.91.3-93.1℃
由实施例4制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003687047000000072
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.9,144.2(C-F,q,2J(C-F)＝39.8Hz),135.2,133.0(C-F,q,2J(C-F)＝33.5Hz),127.3,127.2,127.2,127.2,126.6,123.1(C-F,q,1J(C-F)＝272.8Hz),118.0(C-F,q,1J(C-F)＝271.3Hz).
M.p.108.5-109.8℃.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C10H6F6N3 +282.0460,found 282.0467.
由实施例5制备得到的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003687047000000081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.1,146.7(C-F,q,2J(C-F)＝40.0Hz),134.0,131.6,129.5,128.7,128.6,128.4,127.6,125.4,125.0,120.9,118.2(C-F,q,2J(C-F)＝271.5Hz).
M.p.131.5-134.1℃.

Claims (5)

1.一种以3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将碘和三氟乙基亚胺酰肼加入到DMF中，于110～130℃反应10～15小时，反应完全后，后处理得到所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003687046990000011
所述的有机溶剂DMF的结构如式(III)所示：
Figure FDA0003687046990000012
所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003687046990000013
式(Ⅰ)～(III)中，R为苯乙基、取代或者未取代的芳基；
在R中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，R为取代或者未取代的苯基；
所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：碘＝1:1～2。
4.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，反应以DMF作为反应溶剂。
5.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure FDA0003687046990000021
CN202210648664.3A 2022-06-09 2022-06-09 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 Active CN114920707B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210648664.3A CN114920707B (zh) 2022-06-09 2022-06-09 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210648664.3A CN114920707B (zh) 2022-06-09 2022-06-09 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114920707A CN114920707A (zh) 2022-08-19
CN114920707B true CN114920707B (zh) 2023-04-11

Family

ID=82812514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210648664.3A Active CN114920707B (zh) 2022-06-09 2022-06-09 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114920707B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105402A (zh) * 2021-03-19 2021-07-13 浙江理工大学 一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113307790A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 杭州职业技术学院 一种3-喹啉基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113880781A (zh) * 2021-09-24 2022-01-04 浙江理工大学 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105402A (zh) * 2021-03-19 2021-07-13 浙江理工大学 一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113307790A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 杭州职业技术学院 一种3-喹啉基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113880781A (zh) * 2021-09-24 2022-01-04 浙江理工大学 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Shu-Ning Lu，等.Metal-free Synthesis of 5-Trifluoromethyl-1,2,4-triazoles via elemental sulfur promoted oxidative cyclization of trifluoroacetimidohydrazides with benzylic and aliphatic amines.《Molecular Catalysis》.2022,第第524卷卷112336. *
Shu-Ning Lu，等.Oxidative Cyclization of Trifluoroacetimidohydrazides with D-Glucose for the Metal-Free Synthesis of 3-Trifluoromethyl-1,2,4-Triazoles.《Adv. Synth. Catal.》.2021,第第363卷卷4982 – 4987. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114920707A (zh) 2022-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111978265B (zh) 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法
CN111675662B (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法
CN113105402B (zh) 一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113121462B (zh) 一种5-三氟甲基取代的1,2,3-三氮唑化合物的制备方法
CN113307790B (zh) 一种3-喹啉基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN110467579B (zh) 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113307778A (zh) 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN111423381B (zh) 一种2-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法
CN112125856A (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法
CN114478375B (zh) 一种3-烯基喹啉-2(1h)酮衍生物的制备方法
CN112480015B (zh) 一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法
CN108863890B (zh) 一种4-吡咯啉-2-酮衍生物及其制备方法
CN113735778B (zh) 一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法
CN114920707B (zh) 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113880781B (zh) 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法
CN110028451A (zh) 一种全取代吡唑衍生物制备方法
CN115286578A (zh) 一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法
CN114195726B (zh) 一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法
CN115215810B (zh) 一种加热促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113683595B (zh) 一种单质硫促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN109988114B (zh) 一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法
CN116253692A (zh) 一种三氟甲基取代的1,2,4-三嗪化合物的制备方法
CN116813544A (zh) 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法
CN115353482B (zh) 一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法
CN112538054B (zh) 一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant