CN113735778B - 一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将促进剂、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及亚胺酯加入到有机溶剂中，于40～80℃进行反应2～4小时，反应完全后，后处理得到所述的5‑三氟甲基取代的咪唑化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率非常高，还可以通过底物设计合成出多样化的含三氟甲基的全取代咪唑化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法。
背景技术
多取代的咪唑化合物是一种重要的五元含氮杂环分子，广泛应用于生物化学、药物化学以及功能材料领域(Med.Res.Rev.2014,34,340-437)。市售的几种药物分子中含有咪唑分子骨架，如甲硝唑，氯沙坦，依丙沙坦，益康唑，克霉唑等。咪唑化合物还可以用作离子液体以及配体与金属配位，常被应用于配位催化领域中(Chem.Soc.Rev.2017,46,4845-4854)。三氟甲基基团可以显著提高母体分子的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。
现如今文献报道中合成三氟甲基取代的咪唑化合物的方法主要是用带有三氟甲基基团的合成子与合适的底物反应。例如亚甲胺叶立德(亚胺酯)与三氟甲基取代亚胺发生[3+2]环加成反应得到三氟甲基取代的咪唑啉环(J.Org.Chem.2010,75,7468-7471；Chem.Commun.2013,49, 6277-6279)。但三氟甲基取代亚胺的合成需要用到昂贵的三氟乙醛乙基半缩醛化合物，规模应用比较受限。而另一种三氟甲基合成子，如三氟乙基亚胺酰氯，目前应用并不广泛，但具有较大的应用潜力，值得深入研究。
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和亚胺酯为起始原料，过渡金属氧化银促进的[3+2]环加成反应高效地合成5-三氟甲基取代咪唑的方法。
发明内容
本发明提供了一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，反应原料廉价易得，反应效率极高(多种底物产率几乎达到定量)，反应适用性好，此方法还可以扩大至克级反应，为工业上大规模生产应用提供了可能。
一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，包括如下步骤：促进剂、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及亚胺酯加入到有机溶剂中，于40～80 ℃进行反应2～4小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
所述的亚胺酯的结构如式(III)所示：
所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1、R2、R3独立地选自取代或者未取代的芳基，C1～C5烷基；
所述的芳基上的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素或三氟甲基。
所述的促进剂和添加剂的摩尔比为1:1。
芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了碱促进的分子间碳碳键形成得到双亚胺化合物，然后发生异构化和银促进的分子内环化反应得到2-氢咪唑化合物，最后在氧化银的促进作用下发生氧化芳构化得到最终的5-三氟甲基取代的咪唑化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的咪唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1、R2独立地选自取代或者未取代的苯基、萘基或呋喃基，所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、氯、溴或三氟甲基，R3为甲基、乙基或者叔丁基，此时，所述的三氟乙基亚胺酰氯和亚胺酯容易得到，并且反应的产率较高。
所述的用来制备亚胺酯的醛和甘氨酸价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的三氟乙基亚胺酰氯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：亚胺酯：氧化银＝1:1～2:1～3；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：亚胺酯：氧化银＝1:1.5:2。
作为优选，所述的反应的时间为2～4小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为5～10mL。
作为优选，所述的促进剂为氧化银，在众多银促进剂中氧化银价格比较便宜，而且使用氧化银为促进剂时反应效率较高。
作为优选，所述的添加剂为碳酸钠。
作为进一步的优选，所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物为式(I-1) -式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的芳香胺、醛、甘氨酸、氧化银以及碳酸钠一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到，所述的亚胺酯可由相应的醛与甘氨酸简便快捷的制备得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率非常高，可根据实际需要设计合成出1,2,4位不同取代的带三氟甲基的全取代咪唑类化合物，底物结构灵活性和实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入氧化银、碳酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(II)、亚胺酯(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应2-4小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的咪唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基， Et为乙基，OMe为甲氧基，t-Bu为叔丁基，CF3为三氟甲基，THF为四氢呋喃。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的5-三氟甲基取代的咪唑化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.1Hz,2H),7.29–7.26(m,1H), 7.24–7.19(m,4H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),3.98(s,3H),2.41(s,3H).
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19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-54.8.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C19H16F3N2O2 361.1158,found 361.1172.
由实施例2制备得到的5-三氟甲基取代的咪唑化合物化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.36–7.31(m,3H), 7.27(d,J＝7.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),3.99(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9,149.8,134.5,134.3,132.8,129.9, 129.4,129.2,128.3,127.9,125.2(q,J(C-F)＝39.8Hz),124.3,119.5(q,J(C-F)＝ 270.0Hz),52.6.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-54.5.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C18H13BrF3N2O2 425.0107,found 425.0119.
由实施例3制备得到的5-三氟甲基取代的咪唑化合物化合物(I-3)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz, 1H),7.55–7.45(m,4H),7.30–7.26(m,3H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t, J＝7.6Hz,2H),4.03(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.1,150.6,134.2,133.8,132.0,130.9, 130.3,129.8,128.6,128.5,128.3,128.2,128.1,127.2,126.5,126.5(q,J(C-F)＝ 39.9Hz),125.0,121.6,119.6(q,J(C-F)＝270.3Hz),52.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-55.6.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C22H16F3N2O2 397.1158,found 397.1171.
由实施例4制备得到的5-三氟甲基取代的咪唑化合物化合物(I-4)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.45(m,3H),7.34–7.30(m,2H),7.27 (d,J＝8.3Hz,2H),6.91(t,J＝8.6Hz,2H),3.99(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.4(d,J(C-F)＝251.2Hz),162.0,148.9, 135.4,134.1,131.3(d,J(C-F)＝8.6Hz),130.3,129.7,127.8,125.5(q,J(C-F)＝40Hz),124.4(d,J(C-F)＝3.2Hz),120.9(q,J(C-F)＝270.1Hz),115.5(d,J(C-F)＝ 21.9Hz),52.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-54.7,-110.0.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C18H13F4N2O2 365.0908,found 365.0923.
由实施例5制备得到的5-三氟甲基取代的咪唑化合物化合物(I-5)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.41(m,3H),7.33(d,J＝7.1Hz,2H), 7.26(t,J＝6.3Hz,3H),7.20(t,J＝7.4Hz,2H),1.63(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.4,149.6,136.2,135.8,129.9,129.5, 129.2,128.5,128.2,127.9,123.9(q,J(C-F)＝39.2Hz),119.9(q,J(C-F)＝269.7 Hz),82.8,27.9.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-54.2.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C21H20F3N2O2 389.1471,found 389.1480. 。
Claims (5)
1.一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将促进剂、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及亚胺酯加入到有机溶剂中，于40～80℃进行反应2～4小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
所述的亚胺酯的结构如式(III)所示：
所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1、R2、R3独立地选自取代或者未取代的芳基，C1～C5烷基；
所述的芳基上的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素或三氟甲基；
所述的促进剂为氧化银；
所述的添加剂为碳酸钠。
2.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，其特征在于，R1、R2独立地选自取代或者未取代的苯基、萘基或呋喃基；
所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴或三氟甲基；
R3为甲基、乙基或者叔丁基。
3.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：亚胺酯：促进剂：添加剂＝1:1～2:1～3:1～3。
4.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的5-三氟甲基取代的咪唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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