CN110483387B - 一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了有机化学合成领域的一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，所述合成方法以铜化合物作为催化剂，在配体存在下，于有机溶剂中，通过式(II)中的O‑乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α‑羰基端炔经过环加成、亲核加成、缩合、氧化一系列反应，得到式(I)中的2，N，4，5，6‑五取代‑N’‑磺酰基烟酰亚胺酰胺的衍生物，具有环境友好、收率和纯度高等优点，丰富了烟酰亚胺酰胺衍生物的合成方法与路径，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，本发明提供了一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，更特别地涉及一种2，N，4，5，6-五取代-N’-磺酰基烟酰亚胺酰胺化合物一锅合成的方法。
背景技术
烟酰胺是维生素B3的一种衍生物，也是美容皮肤科学领域公认的皮肤抗老化成份，近年来越来越为人们所重视，其在皮肤抗老化方面最重要的功效是减轻和预防皮肤在早期衰老过程中产生的肤色黯淡、发黄、菜色。当然，烟酰胺对皮肤的贡献远不止这些，是一类非常重要的有机分子，是辅酶以及药物中的重要结构，在生物体中还起到氧化还原、抗炎、抗菌等作用。鉴于烟酰胺衍生物广泛且安全的药理学作用，并且现有的资料中，烟酰胺的结构相对单一，种类较少，药效有待进一步提高，我们期待通过设计催化合成方法，开发新型的，药效更高的烟酰胺衍生物。
Allais，C.等人(“Metal-free multicomponent syntheses of pyridines”，Chem.Rev.2014，114，10829-10868.)公开了由两分子的羰基类化合物、醛、铵为起始原料经Hantzsch吡啶合成法合成烟酰胺衍生物。该技术先合成二氢吡啶，再通过氧化得到目标产物，经多步反应，操作困难，产物产率低。
Khan，M.N.等人(“A simple and efficient method for the facile access ofhighly functionalized pyridines and their fluorescence property studies”，RSCAdv.2012，2，12305-12314.)公开了由丙二腈衍生物为原料先合成3-氰基吡啶，进一步水解得到烟酰胺衍生物。该方法也需要多步进行，且存在水解的反应条件苛刻、官能团兼容性差和对环境不友好等缺点。
以酮肟或者酮肟酯为起始原料合成多取代吡啶的技术是近几年研究的热点(“Vessally，E.；Saeidian，H.；Hosseinian，A.；Edjlali，L.；Bekhradnia，A.A review onsynthetic applications of oxime esters.Curr.Org.Chem.2017，21，249-271.)。该类技术使用一价铜源试剂催化，使用具有氧化性的肟，一方面可提供胺源，另一方面氧化生成的二氢吡啶，实现了一锅法的合成。但由于β-羰基酰胺衍生物在此反应中活性低，导致产物产率低，且原料昂贵难得，限制了产物的多样性。因此，发展一种原料易得、条件简单、高效的一锅法合成烟酰胺衍生物是十分必要的。
如上所述，现有技术中已经公开了烟酰胺衍生物多种合成方法，但这些方法存在多步合成、原料昂贵难获得，产物产率低，新型的烟酰胺衍生物少等缺点，限制了烟酰胺衍生物的开发，对于发展烟酰胺衍生物的一锅法合成仍是必要的，这也正是本发明的意义和目的。
基于此，本发明设计了一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，以解决上述提到的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，该合成方法为：
以铜化合物作为催化剂，在配体存在下，于有机溶剂中，通过式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α-羰基端炔经过环加成、亲核加成、缩合、氧化一系列反应，得到式(I)中的2，N，4，5，6-五取代-N’-磺酰基烟酰亚胺酰胺的衍生物：
在上述结构式中，R1、R3、R4、R5各自独立地选自如下基团：
其中，*表示与C或N相连，R2、R6、R7各自独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基。
其中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
其中，C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。
其中，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
其中，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷氧基，可为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
其中，R1、R3、R4、R5基团中的*表示与C或N相连。
其中，R2可为甲基、乙基、苯基；R6可为甲基、正戊基、苯基；R7可为H、甲基、F、Cl、Br、甲氧基、硝基、羟基或三氟甲基。
优选的，所述催化剂为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜、醋酸亚铜中的任意一种，优选为碘化亚铜或氯化亚铜，最优选为碘化亚铜。
优选的，所述配体为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺、1，10-菲罗啉中的任意一种或者不加入配体，优选为三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺或乙腈，最优选为三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺。
优选的，所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.4或1:0.5；所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与配体的摩尔比为1:0.10-2，可为1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:1、1:1.5或1:2。
其中，以毫摩尔计计的所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与以毫升计溶剂的比为1:5-15，即每1毫摩尔计所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物使用5-15毫升溶剂，例如可为1:5、1:8、1:10、1:12或1:15。
优选的，该反应温度为60-120℃，例如可为60℃、80℃、100℃、120℃，反应时间为1-24小时，例如可为1小时、2小时、4小时、8小时、12小时或24小时。
优选的，所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α-羰基端炔的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3，例如可为1:1:1:1、1:1.5:1.5:1.5或1:3:3:3。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或任何多种的混合物，优选为乙腈和二甲基亚砜，最优选为乙腈。
优选的，还包括该合成反应结束后的后处理，具体为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物。
所述后处理还可以为萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。
优选的，式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α-羰基端炔可以直接购买，所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法步骤如下：
(1.1)在有机溶剂中，于碱存在下，下式(VI)化合物和式(VII)化合物搅拌反应，结束后经后处理得到式(VIII)化合物，
(1.2)在乙酸酐的存在下，式(VIII)化合物与乙酸酐在80-140℃下反应3-24小时，结束后经后处理得到式(II)化合物，
其中，R1、R2、R3的定义如上述。
优选的，所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法中碱为吡啶、三乙胺、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、乙酸铵等中的任意一种，最优选为吡啶；有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，最优选为乙醇。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，例如可为便于反应进行和控制，以及便于后处理的量，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合理的确定和选择。式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法中，所述式(VI)化合物与式(VII)化合物的比为1:1.5-4，例如可为1:1.5、1:2、1:3或1:4；式(VI)化合物与碱的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:2.5、1:3或1:4，其中，反应温度为60-100℃，可为60℃、70℃、80℃或100℃；反应时间为4-12小时，例如可为4小时、8小时或12小时。
其中，在步骤(1.1)中结束后经后处理具体为：反应完成后的后处理具体为：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得混合物，将混合物倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用1mol/L的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到(VIII)化合物。
其中，在步骤(1.2)中结束后经后处理具体为：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，将混合物倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到粗产品，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(II)化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α-羰基端炔的衍生物反应而一步得到式(I)的2，N，4，5，6-五取代-N’-磺酰基烟酰亚胺酰胺化合物，具有环境友好、收率和纯度高等优点，丰富了烟酰亚胺酰胺衍生物的合成方法与路径，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
为了寻求合成烟酰亚胺酰胺衍生物的新合成方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法的制备例及步骤如下：
(1)向适量乙醇EtOH中，加入查耳酮(VI)、盐酸羟胺(VII)和吡啶，升温至60℃，并在该温度下搅拌反应12小时；其中，查耳酮(VI)与盐酸羟胺(VII)摩尔比为1:1.5、查耳酮(VI)与吡啶的摩尔比为1:2.5。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得混合物，将混合物倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用1mol/L的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到产品(VIII)，熔点为109.3-111.0℃，产率为85.2％。
(2)取适量上步得到的式(VIII)化合物，加入摩尔比为2倍的乙酸酐，在100℃下反应3小时，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到粗产品，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到为白色固体的所述式(II)化合物，熔点为110.5-111.8℃，产率为75.5％。
制备例2
向适量乙醇EtOH中，加入乙烯基酮类化合物(VI)、盐酸羟胺(VII)和吡啶，升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时；其中，乙烯基酮类化合物(VI)与盐酸羟胺(VII)摩尔比为1:2、乙烯基酮类化合物(VI)与吡啶的摩尔比为1:3。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得混合物，将混合物倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用1mol/L的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到产品(VIII)，熔点为139.8-141.1℃，产率为82.0％。
(2)取适量上步得到的式(VIII)化合物，加入摩尔比为2倍的乙酸酐，在140℃下反应4小时，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到粗产品，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:7，从而得到为白色固体的所述式(II)化合物，熔点为134.3-135.5℃，产率为76.4％。
制备例3
向适量乙醇EtOH中，加入乙烯基酮类化合物(VI)、盐酸羟胺(VII)和吡啶，升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时；其中，乙烯基酮类化合物(VI)与盐酸羟胺(VIII)摩尔比为1:2.5、乙烯基酮类化合物(VI)与吡啶的摩尔比为1:4。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得混合物，将混合物倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用1mol/L的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到产品(VIII)，熔点为140.1-141.6℃，产率为76.8％。
(2)取适量上步得到的式(VIII)化合物，加入摩尔比为2倍的乙酸酐，在120℃下反应12小时，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到粗产品，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到为白色固体的所述式(II)化合物，熔点为82.6-83.7℃，产率为72.3％。
制备例4
向适量乙醇EtOH中，加入乙烯基酮类化合物(VI)、盐酸羟胺(VII)和吡啶，升温至120℃，并在该温度下搅拌反应3小时；其中，乙烯基酮类化合物(VI)与盐酸羟胺(VIII)摩尔比为1:2、乙烯基酮类化合物(VI)与吡啶的摩尔比为1:3。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得混合物，将混合物倒入1：2的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用1mol/L的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到产品(VIII)，熔点为150.7-151.6℃，产率为84.2％。
(2)取适量上步得到的式(VIII)化合物，加入摩尔比为2倍的乙酸酐，在130℃下反应6小时，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，倒入1：1的水和乙酸乙酯中，萃取2-4次，收集有机相，用食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸馏旋干得到粗产品，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的所述式(II)化合物，熔点为100.3-101.6℃，产率为78.5％。
一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法的实施例及步骤如下：
实施例1
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌密封反应24小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:4。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C32H27N3O2S)，产率为92.4％，纯度为98.1％(HPLC)。
熔点：212.4-213.2℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.87(s，1H)，7.67-7.66(m，2H)，7.57-7.48(m，5H)，7.45-7.39(m，5H)，7.34-7.29(m，4H)，7.17-7.13(m，1H)，2.61(s，3H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ159.4，156.1，154.5，148.6，141.2，140.1，138.0，137.9，137.6，129.5，129.3(2C)，128.9(2C)，128.8(2C)，128.6(2C)，128.5，128.2(2C)，127.8，126.9(2C)，125.8(2C)，125.5，121.9(2C)，118.0，23.0，20.0。
实施例2
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:2:2:2，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:8。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C33H29N3O3S)，产率为82.4％，纯度为97.3％(HPLC)。
熔点：173.2-174.6℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40-7.39(m，3H)，7.34-7.29(m，4H)，7.17-7.09(m，3H)，3.84(s，3H)，2.61(s，3H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ160.6，159.6，155.8，154.3，148.5，142.1，140.2，138.1，137.6，130.4，129.3(2C)，128.8(2C)，128.6(2C)，128.4(3C)，128.2(2C)，127.1，125.8(2C)，125.5，121.9(2C)，117.1，114.2(2C)，55.3，23.0，20.9。
实施例3
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5:1.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:6。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C33H29N3O2S)，产率为80.6％，纯度为97.0％(HPLC)。
熔点：155.3-156.7℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.61-7.57(m，4H)，7.54-7.41(m，5H)，7.37-7.24(m，9H)，7.12-7.09(m，1H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H)，2.00(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ159.0，158.3，150.6，148.4，142.1，140.4，140.3，137.5，136.7，129.3(2C)，129.2(2C)，129.1，128.9，128.7(2C)，128.4，128.13(2C)，128.11(2C)，127.9，127.8，125.8(2C)，125.7，125.4，121.9(2C)，22.5，21.0，17.4。
实施例4
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.25、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.5、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:2.5:2.5:2.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:10。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C32H26ClN3O2S)，产率为92.6％，纯度为96.4％(HPLC)。
熔点：169.5-170.7℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.89(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56-7.46(m，9H)，7.36-7.28(m，4H)，7.19-7.16(m，1H)，2.60(s，3H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ159.2，156.2，154.6，147.4，142.2，140.0，137.9，137.5，136.7，133.6，130.5(2C)，129.6，129.3(2C)，128.9(4C)，128.3(2C)，127.6，127.0(2C)，125.8(2C)，125.6，121.9(2C)，117.9，23.0，21.0。
实施例5
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应6小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.4、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:3:3:3，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:10。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C33H29N3O2S)，产率为94.3％，纯度为97.9％(HPLC)。
熔点：185.2-186.6℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.26-8.23(m，2H)，7.86(s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.51-7.48(m，3H)，7.41-7.38(m，3H)，7.32-7.28(m，4H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ159.2，156.0，154.5，148.6，142.1，140.3，138.0，137.9，135.1，134.9，129.5，129.3(2C)，129.2(2C)，128.8(2C)，128.6(2C)，128.4，128.2(2C)，127.9，126.9(2C)，125.8(2C)，121.9(2C)，118.0，23.0，21.0，20.5。
实施例6
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌密封反应4小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5:1.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:12。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C31H25N3O2S)，产率为89.5％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：216.2-217.3℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.24-8.22(m，2H)，7.86(s，1H)，7.65-7.60(m，4H)，7.56-7.41(m，8H)，7.37-7.34(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，2.60(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ159.7，156.2，154.6，148.7，142.9，138.0，137.9，137.5，132.0，129.6，128.92(2C)，128.89(2C)，128.8(2C)，128.6(2C)，128.5，128.2(2C)，127.8，127.0(2C)，125.8(2C)，125.6，122.0(2C)，118.1，23.0。
实施例7
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)和化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:1、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:2:2:2，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:14。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C32H27N3O2S)，产率为88.7％，纯度为98.3％(HPLC)。
熔点：198.1-199.3℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.56-7.47(m，3H)，7.40-7.33(m，12H)，7.22-7.18(m，1H)，4.22-4.21(m，2H)，2.61(s，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ160.2，155.9，154.6，148.3，138.0，137.8，137.5，131.0(2C)，130.4，129.5，128.8(2C)，128.6(4C)，128.4，128.2(2C)，128.12，128.07(2C)，127.9，126.9(2C)，125.4，122.3(2C)，117.9，59.9，23.0。
实施例8
向乙腈MeCN中，加入上式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至120℃，并在该温度下搅拌密封反应2小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:2、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)化合物的摩尔比为1:1.2:1.2，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈MeCN的比为1:15。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C36H35N3O2S)，产率为90.3％，纯度为98.3％(HPLC)。
熔点：140.2-141.4℃。
核磁共振：1H NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.31(d，J＝7.3Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.59-7.48(m，7H)，7.45-7.41(m，3H)，7.36-7.29(m，4H)，7.18-7.14(m，1H)，2.97-2.83(m，2H)，2.35(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.43-1.29(m，4H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
13C NMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ159.3，158.0，156.0，148.6，142.1，140.3，138.2，138.1，137.6，129.5，129.2(2C)，128.9(2C)，128.8(2C)，128.7(2C)，128.4，128.2(2C)，127.7，126.9(2C)，125.9(2C)，125.5，122.0(2C)，118.0，35.5，31.4，27.9，22.1，21.0，13.9。
对比实施例9-16：催化剂的考察
除将其中的CuI替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-8相同的方式而分别实施了实施例9-16，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
所得结果见下表。
由此可见，当使用其它铜化合物时，也能得到一定量的产物，说明铜化合物的催化剂都具有一定的催化作用，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，证明了本发明所述方法的一价铜化合物催化剂对该底物具有良好的催化性能，其中CuI对该反应的催化效果最好。
对比实施例17-24：配体的考察
除将其中的配体由三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)换为如下的配体外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例17-24，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，在所有的配体中，三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)具有合适的配位性，而其它配体则产率均有显著降低，甚至无法得到产物。此外，也可以看出，即便是与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)非常类似的三乙胺(Et3N)等三级胺，其配位效果也大幅度降低至24.2％，而其他具有强配位性的1，10-菲罗啉(Phen)等，则有着更为显著的降低。
对比实施例25-32：溶剂的考察
除将其中的溶剂由乙腈MeCN替换为如下的溶剂外，以与实施例1-8相同的方式而分别实施了实施例25-32，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中乙腈MeCN具有最好的效果，二甲基亚砜DMSO次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (2)
1.一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，其特征在于：该合成方法为：
以铜化合物作为催化剂，在配体存在下，于有机溶剂中，通过式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α-羰基端炔经过环加成、亲核加成、缩合、氧化一系列反应，得到式(I)中的2，N，4，5，6-五取代-N’-磺酰基烟酰亚胺酰胺的衍生物：
在上述结构式中，R1、R3、R4、R5各自独立地选自如下基团：
其中，*表示与C或N或S相连，R2、R6、R7各自独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
所述催化剂为碘化亚铜；
所述配体为三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺；
所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.50；所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与配体的摩尔比为1:0.10-2；
该反应温度为60-120℃，反应时间为1-24小时；
所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基胺、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的α-羰基端炔的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3；
所述有机溶剂为乙腈；
还包括该合成反应结束后的后处理，具体为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物；
所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法步骤如下：(1.1)在有机溶剂中，于碱存在下，下式(VI)化合物和式(VII)化合物搅拌反应，结束后经后处理得到式(VIII)化合物，
(1.2)在乙酸酐的存在下，式(VIII)化合物与乙酸酐在80-140℃下反应3-24小时，结束后经后处理得到式(II)化合物。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法，其特征在于：所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法中碱为吡啶、三乙胺、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、乙酸铵等中的任意一种；有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
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