CN114195726B - 一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,2,4‑三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氟乙基亚胺酰肼以及靛红加入到有机溶剂中，于70～90℃反应2～4小时，然后将金属催化剂加入反应体系中于100～120℃继续反应48小时，反应完全后，后处理得到所述的芳胺化合物。该合成方法操作简单，起始原料廉价易得，可扩大至mmol当量，且反应无需在无水无氧条件下进行，还可以通过底物设计合成出不同位置多样化取代的带三氟甲基以及氨基官能团的1,2,4‑三氮唑衍生物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。由于氨基可以实现各种不同类型的官能团转化，可以将所得到的产物上的氨基经后期修饰后合成各种结构多样化的复杂稠杂环化合物。

Description

一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法。
背景技术
1,2,4-三氮唑结构是一种非常重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物活性的分子中(Chem.Rev.2010,110,1809)。三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑是很多药物分子和生物抑制剂的核心骨架，如西他列汀以及CYP酶抑制剂等(Org.Process Res.Dev.2005,9,634)。同时含有三氟甲基和氨基两种官能团的1,2,4-三氮唑结构可以通过后期修饰得到各类官能化的复杂分子，有望进一步地扩大其应用空间。
靛红是一类重要的合成砌块，被广泛应用于各类杂环化合物的构建中(Org.Chem.Front.2021,8,6433)。其可通过3位脱羰的方式与不同的试剂反应得到杂环基取代的芳胺化合物。例如，靛红与酰肼发生串联脱羰环化反应合成噁二唑基取代的芳胺，靛红与邻氨基苯硫酚反应合成苯并噻唑基取代的芳胺，靛红与盐酸脒反应合成三嗪基取代的芳胺。而目前对于官能化的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的通用合成方法却尚未报道。
为此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰肼和靛红为起始原料，氯化亚铜催化的串联脱羰环化反应简单高效的合成1,2,4-三氮唑基取代的芳胺的方法。
发明内容
本发明提供了一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，且无需无水无氧条件，便于操作和应用；该方法还可以轻易地扩大至克级，其上的氨基官能团可以经由各类转化生成其他有用的化合物，为工业上规模生产和应用提供了便利。
一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氟乙基亚胺酰肼以及靛红加入到有机溶剂中，于70～90℃反应2～4小时，然后将金属催化剂和碳酸钾加入反应体系中于100～120℃继续反应48小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：
所述的靛红的结构如式(III)所示：
所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基；
R2为H、烷基、烷氧基、卤素或硝基；
在R1中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、甲硫基或卤素。
所述的氯化亚铜和碳酸钾的摩尔比为0.05～0.2：1.5；
R1上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了三氟乙基亚胺酰肼和靛红的脱水缩合反应，碱促进的水解反应，脱羧以及易斯酸促进的分子内碳氮键形成过程，从而得到最终的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、F或溴，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰肼容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，R2为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或硝基，此时，所述的靛红容易得到，并且反应的产率较高。
所述的用来制备三氟乙基亚胺酰肼的原料价格较便宜，在工业界中广泛存在，相对于所述的对三氟乙基亚胺酰肼的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：靛红：氯化亚铜：碳酸钾＝1～1.5:1:0.05～0.2:1.0～2.0；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：靛红：氯化亚铜：碳酸钾＝1.2:1:0.1:1.5。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，氮氮二甲基乙酰胺或者二甲基亚砜；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二甲基亚砜，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的靛红使用的有机溶剂的量约为5～10mL。
作为优选，所述的金属催化剂为氯化亚铜，氯化亚铜价格比较便宜，而且使用氯化亚铜为促进剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物为式(I-1)-式(I-5)所示衍生物中的一种：
上述制备方法中，所述的芳香胺、靛红以及氯化亚铜一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰肼可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸以及水合肼快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出不同位置取代的带三氟甲基以及氨基官能团的1,2,4-三氮唑类衍生物，且产物上的氨基后期可以实现多种官能团转化，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三氟乙基亚胺酰肼(II)、靛红(III)和有机溶剂1mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成2-4小时后，加入氯化亚铜和碳酸钾以及有机溶剂1mL，于100～120℃继续反应48小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，OMe为甲氧基，t-Bu为叔丁基，DMSO为二甲基亚砜。
实施例1～5制备得到衍生物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.30(m,2H),7.14–7.03(m,3H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(t,J＝7.6Hz,1H),5.44(s,2H),2.38(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,147.7,145.1(q,J(C-F)＝38.2Hz),140.4,133.5,131.45,131.5,129.8,129.1,127.9,124.6,118.4(q,J(C-F)＝271.2Hz),116.9,116.8,108.1,21.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.94.
M.p.113.5-114.3℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C16H14F3N4 319.1165,found 319.1175.
由实施例2制备得到的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物衍生物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.15–7.02(m,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝9.3Hz,1H),6.34(t,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),1.35(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.0,150.9,150.6,145.3(q,J(C-F)＝41.8Hz),143.3,133.6,133.4,129.8,126.3,126.1,123.6,119.9(t,J(C-F)＝223.6Hz),117.7,110.9,34.7,31.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-64.85.
M.p.115.6-116.3℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C19H20F3N4 361.1635,found 361.1642.
由实施例3制备得到的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物衍生物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(t,J＝7.6Hz,1H),5.36(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.4(d,J(C-F)＝252.5Hz),155.9,147.7,145.1(q,J(C-F)＝38.6Hz),131.7,129.5(d,J(C-F)＝9.0Hz),129.1,121.0(q,J(C-F)＝271.1Hz),117.4,117.3(d,J(C-F)＝23.3Hz),117.0,116.9,107.8.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.92,-108.58.
M.p.114.0-115.5℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C15H11F4N4 323.0914,found 323.0922.
由实施例4制备得到的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物衍生物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),3.77(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.3,154.1,154.0,144.7(q,J(C-F)＝38.0Hz),135.0,128.7,128.4,127.3,124.7,118.2(q,J(C-F)＝270.6Hz),114.5,114.4,107.0,55.5.
19F NMR(377MHz,DMSO)δ-60.59.
M.p.132.7-133.8℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C16H13F3N5O3 380.0965,found 380.0969.
由实施例5制备得到的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物衍生物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,2H),6.76(s,1H),6.56(d,J＝8.5 Hz,1 H),6.36(d,J＝8.5 Hz,1 H),5.62(s,2H),3.88(s,3 H).
13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ161.1,155.3,148.8,145.5(q,J(C-F)＝39.8 Hz),137.3,130.0,128.7,125.7,121.1(d,J(C-F)＝271.0 Hz),117.0,116.3,115.3,106.5,55.8.
19F NMR(377 MHz,CDCl3)δ-61.09.
M.p.116.7-117.1 ℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C16H13ClF3N4O 369.0724,found 369.0730。

Claims (6)

1.一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将三氟乙基亚胺酰肼以及靛红加入到有机溶剂中，于70～90℃反应2～4小时，然后将金属催化剂和碳酸钾加入反应体系中于100～120℃继续反应36～48小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：
所述的靛红的结构如式(III)所示：
所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基；
R2为H、烷基、烷氧基、卤素或硝基；
在R1中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、甲硫基或卤素；
所述的金属催化剂为氯化亚铜。
2.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，其特征在于，R1为取代或者未取代的苯基；
所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、甲硫基、F或溴。
3.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，其特征在于，R2为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或硝基。
4.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：靛红：金属催化剂：碳酸钾＝1～1.5:1:0.05～0.2:1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物为式(I-1)-式(I-5)所示衍生物中的一种：
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