CN115246786B - 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 - Google Patents
一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115246786B CN115246786B CN202111473477.8A CN202111473477A CN115246786B CN 115246786 B CN115246786 B CN 115246786B CN 202111473477 A CN202111473477 A CN 202111473477A CN 115246786 B CN115246786 B CN 115246786B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- indole
- benzoxazine
- formula
- indole compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/16—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with only hydrogen or carbon atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吲哚化合物或苯并恶嗪的制备方法,包括如下步骤:将醋酸钯、双(2‑二苯基磷苯基)醚、1,3,5‑均三甲酸苯酚酯、N,N‑二异丙基乙胺、2‑苯基乙炔基胺以及苄氯加入到有机溶剂中,于70~90℃进行反应24~48小时,之后加入醋酸钯和氯化铝(或醋酸),于50~100℃进行反应0.5~10小时,反应完全后,后处理得到所述的吲哚化合物或苯并恶嗪化合物。该制备方法操作简单,起始原料廉价易得,反应效率高,底物兼容性好,还可以通过改变添加剂选择性合成出吲哚和苯并恶嗪化合物,便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,尤其涉及一种吲哚或苯并恶嗪化合物的制备方法。
背景技术
吲哚和苯并恶嗪是重要的含氮杂环,广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中(Chem.Rev.,2010,110,4489-4497;J.Med.Chem.,1998,41,1060-1067.)。例如,吲哚化合物Indomethacin、Mitraphylline和Delaviridne分别是高效的消炎药、抗癌药和抗艾滋病药。苯并恶嗪化合物A是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,B是一种孕酮受体激动剂。
由于吲哚和苯并恶嗪骨架的广泛性,现如今有大量文献报道其合成方法(Chem.Rev.,2006,106,2875-2911;Adv.Synth.Catal.,2010,352,341-346)。羰基化反应提供了一种直接、高效合成羰基化合物的重要方法(Chem.Rev.,2019,119,2090-2127)。然而,基于羰基化反应合成吲哚和苯并恶嗪骨架的报道较少,相对来说目前应用并不广泛,但其具有较大的应用潜力,有待深入研究。
基于此我们发展了一种以2-苯基乙炔基胺和苄氯为起始原料,过渡金属钯催化的羰基化环化反应高效地合成吲哚和苯并恶嗪化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法,该制备方法步骤简单,可以兼容多种官能团,反应适用性好,此方法还可以扩大至克级,为工业上大规模生产应用提供了可能。
一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将醋酸钯、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,3,5-均三甲酸苯酚酯、N,N-二异丙基乙胺、2-苯基乙炔基胺以及苄氯加入到有机溶剂中,于70~90℃反应24~48小时得到中间体;
(2)向步骤(1)的中间体中加入醋酸钯和氯化铝(或醋酸),于50~100℃进行反应0.5~10小时,反应完全后,后处理得到所述的吲哚化合物或苯并恶嗪化合物;
所述的2-苯基乙炔基胺的结构如式(II)所示:
所述的苄氯的结构如式(III)所示:
R为H、氰基、C2~C6烯基、C1~C6烷氧羰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素或者三氟甲基;
所述的吲哚化合物的结构如式(Ⅰa)所示:
所述的苯并恶嗪化合物的结构如式(Ⅰb)所示:
进一步的,R为H、三氟甲基、甲氧羰基、乙烯基、氰基、甲基、叔丁基、甲氧基、氟或氯;在苯环上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
具体反应式如下:
反应中可能首先经历了钯插入苄氯的碳氯键形成苄基钯中间体,1,3,5-均三甲酸苯酚酯放出的一氧化碳插入苄基钯中间体生成酰基钯中间体。随后,2-苯基乙炔基胺亲核进攻酰基钯中间体还原消除得到酰胺化合物。最后,在钯催化剂和添加剂的作用下,选择性地环化生成吲哚和苯并恶嗪化合物。
本发明中,可选用的后处理过程包括:过滤,硅胶拌样,最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚和苯并恶嗪化合物,采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选,R为苯基上的取代基,选自甲基、叔丁基、甲氧基、氟或氯,反应的产率较高。
作为优选,所述的反应的时间为24~48小时,反应时间较短难以保证反应的完全。
本发明中,作为优选,所述的有机溶剂为乙腈,此时,各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可,1mmol的2-苯基乙炔基胺使用的有机溶剂的量约为5mL。
作为优选,所述的催化剂为醋酸钯,在众多钯催化剂中反应效率较高。
所述的醋酸钯、双(2-二苯基磷苯基)醚和1,3,5-均三甲酸苯酚酯的摩尔比为0.05:0.05:5;
作为进一步的优选,所述的吲哚化合物为式(I-1)-式(I-3)所示化合物中的一种;所述的苯并恶嗪化合物为式(I-4)-式(I-5)所示化合物中的一种:
上述制备方法中,所述的苄氯、醋酸钯和双(2-二苯基磷苯基)醚一般采用市售产品,都能从市场上方便地得到,所述的2-苯基乙炔基胺可由相应的邻碘苯胺和苯乙炔快速合成得到。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:该制备方法易于操作,后处理简便;反应起始原料廉价易得,底物可设计性强,底物官能团容忍范围广,反应效率高,可根据实际需要设计合成出吲哚和苯并恶嗪化合物,实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入醋酸钯、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,3,5-均三甲酸苯酚酯、N,N-二异丙基乙胺、2-苯基乙炔基胺以及苄氯和有机溶剂1mL中,混合搅拌均匀,按照表2的反应条件反应于70~90℃反应24~48小时,之后加入醋酸钯和氯化铝(或醋酸),于50~100℃反应0.5~10小时,反应完全后,后处理得到所述的吲哚(Ia)或苯并恶嗪化合物(Ib),反应过程如下式所示:
表1实施例1~15的原料加入量
表2
表1和表2中,T1、T2为反应温度,t1、t2为反应时间,Me为甲基,t-Bu为叔丁基,MeCN为乙腈。
实施例1~5制备得到部分化合物的结构确认数据:
由实施例1制备得到的吲哚化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=7.4Hz,1H),7.49–7.40(m,5H),7.34–7.30(m,1H),7.26(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.21–7.16(m,3H),6.92(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),6.63(s,1H),3.65(s,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.8,139.5,138.2,1342,133.9,129.3,129.1,128.9,128.8,128.5,127.2,125.2,123.7,120.5,115.7,111.7;HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C22H17NNaO+[M+Na]+:334.12024;found:334.12015.
由实施例2制备得到的吲哚化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.57–7.47(m,5H),7.42–7.38(m,1H),7.35(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.31–7.29(m,2H),3.69(s,2H),1.33(s,9H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,150.0,139.5,138.1,134.3,130.8,129.1,129.02,129.00,128.9,128.7,125.5,125.2,123.7,120.5,115.8,111.7,45.5,34.5,31.4;HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C26H25NNaO+[M+Na]+:390.18284;found:390.18278.
由实施例3制备得到吲哚化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.61–7.59(m,1H),7.53–7.49(m,5H),7.40–7.36(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.0Hz,1H,),6.94(s,2H),6.92(s,2H),6.69(s,1H),3.67(s,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.6,162.0(q,J=245.6Hz 1C),139.3,138.1,134.1,130.85(d,J=8.0Hz 1C),129.5(d,J=3.2Hz 1C),129.1,128.9,128.8,125.3,123.8,120.6,115.6,115.4(d,J=21.5Hz 1C),111.9,45.1;HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC22H16FNNaO+[M+Na]+:352.11081;found:325.11074.
由实施例4制备得到的苯并恶嗪化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.36–7.34(m,2H),7.29–7.27(m,2H),7.24–7.16(m,4H),7.14–7.10(m,4H),6.01(s,1H),3.77(s,2H),2.30(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.0,145.4,138.6,137.0,134.7,132.0,130.4,129.5,129.4,128.7,128.3,127.9,126.4,126.3,121.8,121.5,101.5,41.4,21.2;HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC23H19NNaO+[M+Na]+:348.13589;found:348.13582.
由实施例5制备得到的苯并恶嗪化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.45–7.37(m,7H),7.35–7.27(m,5H),6.15(s,1H),3.89(s,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,145.2,138.4,134.5,133.5,133.3,130.9,130.5,129.0,128.6,128.4,128.1,126.57,126.4,121.8,121.5,101.7,41.1;HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C22H16ClNNaO+[M+Na]+:368.08126;found:368.08122。
Claims (5)
1.一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、碱、2-苯基乙炔基胺以及苄氯加入到有机溶剂中,于70~90℃反应24~48小时得到中间体;
(2)向步骤(1)的中间体中加入钯催化剂和添加剂,于50~100℃反应0.5~10小时,反应完全后,后处理得到所述的吲哚化合物或苯并恶嗪化合物;
所述的2-苯基乙炔基胺的结构如式(II)所示:
所述的苄氯的结构如式(III)所示:
R为H、氰基、C2~C6烯基、C1~C6烷氧羰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素或者三氟甲基;
所述的吲哚化合物的结构如式(Ⅰa)所示:
所述的苯并恶嗪化合物的结构如式(Ⅰb)所示:
所述的添加剂为醋酸或者氯化铝;
当所述的添加剂为氯化铝,得到的产物为吲哚化合物;
当所述的添加剂为醋酸,得到的产物为苯并恶嗪化合物;
步骤(1)和步骤(2)中,所述的钯催化剂为醋酸钯;
所述的配体为双(2-二苯基磷苯基)醚;
所述的碱为N,N-二异丙基乙胺;
所述的一氧化碳替代物为1,3,5-均三甲酸苯酚酯。
2.根据权利要求1所述的吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法,其特征在于,R为H、三氟甲基、甲氧羰基、乙烯基、氰基、甲基、叔丁基、甲氧基、氟或氯。
3.根据权利要求1所述的吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法,其特征在于,以摩尔量计,2-苯基乙炔基胺:苄氯:钯催化剂:配体:碱:一氧化碳替代物=1:1.4~1.6:0.04~0.06:0.04~0.06:1.4~1.6:4~6。
4.根据权利要求1所述的吲哚和苯并恶嗪化合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法,其特征在于,所述的吲哚化合物为式(I-1)-式(I-3)所示化合物中的一种,所述的苯并恶嗪化合物为式(I-4)-式(I-5)所示化合物中的一种:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111473477.8A CN115246786B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111473477.8A CN115246786B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115246786A CN115246786A (zh) | 2022-10-28 |
CN115246786B true CN115246786B (zh) | 2023-10-03 |
Family
ID=83698609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111473477.8A Active CN115246786B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115246786B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112694430A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-23 | 浙江理工大学 | 一种1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮化合物的制备方法 |
CN112898192A (zh) * | 2021-02-17 | 2021-06-04 | 浙江理工大学 | 一种n-酰基吲哚化合物的制备方法 |
-
2021
- 2021-11-30 CN CN202111473477.8A patent/CN115246786B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112694430A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-23 | 浙江理工大学 | 一种1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮化合物的制备方法 |
CN112898192A (zh) * | 2021-02-17 | 2021-06-04 | 浙江理工大学 | 一种n-酰基吲哚化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Palladium-Catalyzed Carbonylative Annulation Reaction of 2-(1-Alkynyl)benzenamines: Selective Synthesis of 3-(Halomethylene)indolin-2-ones;Shi Tang,等;《Org. Lett.》;第9卷(第17期);3413-3416 * |
Palladium-catalyzed cyclization of 2-substituted phenylacetylenes in the presence of carbon monoxide;Yoshinori Kondo, 等;《Tetrahedron》;第50卷;11803-11812 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115246786A (zh) | 2022-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111675662B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 | |
CN112898192B (zh) | 一种n-酰基吲哚化合物的制备方法 | |
CN113045489B (zh) | 一种3-芳基喹啉-2(1h)酮衍生物的制备方法 | |
CN111423381A (zh) | 一种2-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法 | |
CN112125856A (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法 | |
CN114478375B (zh) | 一种3-烯基喹啉-2(1h)酮衍生物的制备方法 | |
CN106083716B (zh) | 一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法 | |
CN112480015B (zh) | 一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法 | |
CN113045503B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用 | |
CN115260080B (zh) | 一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法 | |
CN115246786B (zh) | 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 | |
CN112694430B (zh) | 一种1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮化合物的制备方法 | |
CN111978194B (zh) | 一种芳基乙酰胺化合物的制备方法 | |
CN112239456B (zh) | 一种取代2,3-二氢喹诺酮化合物的制备方法 | |
CN115286628B (zh) | 一种吲哚并[2,1a]异喹啉化合物的制备方法 | |
CN114195726B (zh) | 一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法 | |
CN111285846B (zh) | 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法 | |
CN115286553B (zh) | 一种吲哚化合物的制备方法 | |
CN114751883B (zh) | 一种苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的制备方法 | |
CN109535076B (zh) | 2,3-二氢喹啉-4-酮类化合物的制备方法 | |
CN116813528A (zh) | 一种全碳季碳环酮螺环假吲哚衍生物的合成方法 | |
CN115385895A (zh) | 一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 | |
CN116640121A (zh) | 一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法 | |
CN113735826A (zh) | 一种3-亚苄基-2,3-二氢喹诺酮化合物的制备方法 | |
CN115353511A (zh) | 一种多组分合成羰基桥连的双杂环化合物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |