CN115260080B - 一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚‑3‑甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、一氧化碳替代物、2‑氨基苯乙炔化合物以及硝基芳烃加入到有机溶剂中，于100℃反应12小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚‑3‑甲酰胺化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，一步高效、快速合成吲哚‑3‑甲酰胺化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。

Description

一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法。
背景技术
吲哚-3-甲酰胺是一种重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。例如，化合物A是一类新的肾素抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,6268-6272)。SAR216471作为一种有效的新型可逆P2Y12受体拮抗剂，被选为具有抗血小板活性的临床前候选药物(J.Med.Chem.2014,57,7293-7316)。化合物B具有显著的抗氧化活性(Chin.Chem.Lett.2019,30,2157-2159)。
羰基化反应提供了一种直接、高效合成羰基化合物的重要方法(Chem.Rev.2019,119,2090-2127)。然而，基于羰基化反应合成吲哚-3-甲酰胺化合物的报道较少，目前应用并不广泛，但其具有较大的应用潜力，有待深入研究。
基于此，我们发展了一种以2-氨基苯乙炔化合物和硝基芳烃为起始原料，通过钯催化的羰基化反应高效、快速地合成吲哚-3-甲酰胺化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好。
一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、2-氨基苯乙炔化合物和硝基芳烃加入到有机溶剂中于90～110℃进行反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚-3-甲酰胺化合物；
所述的2-氨基苯乙炔化合物的结构如式(II)所示：
所述的硝基芳烃的结构如式(III)所示：
所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或者三氟甲基；
R2为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯氧基或卤素。
作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、F、Br或者三氟甲基；
R2为H、甲基、甲氧基、苯氧基、F、Cl或Br。
具体反应式如下：
反应中可能首先经历了碘单质与2-氨基苯乙炔化合物的碳碳三键配位。然后，2-氨基苯乙炔化合物的氨基分子内进攻碳碳三键生成烯基碘化合物。其次，钯插入烯基碘形成烯基钯中间体，羰基钼放出的一氧化碳插入烯基钯中间体生成酰基钯中间体。最后，硝基芳烃依次经历硝基还原、亲核进攻酰基钯中间体、还原消除得到吲哚-3-甲酰胺化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚-3-甲酰胺化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、正丁基、氟、溴或者三氟甲基；R2为H、Me、OMe、OPh、Cl、F或Br。
作为优选，所述的反应的时间为12小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.2mmol的2-氨基苯乙炔化合物使用的有机溶剂的量约为1.5mL。
作为优选，所述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯，在众多钯催化剂中反应效率较高。
作为优选，所述的配体为三苯基膦。
作为优选，所述的碱为碳酸钾。
作为优选，所述的添加剂为单质碘。
作为优选，所述的一氧化碳替代物为羰基钼。
所述的双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦和羰基钼的摩尔比为0.1:0.2:2.0；
作为进一步的优选，所述的吲哚-3-甲酰胺化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的硝基芳烃、双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦和羰基钼一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-氨基苯乙炔化合物可由相应的2-碘苯胺和末端炔烃偶联，再经磺酰化快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，一步高效、快速合成出吲哚-3-甲酰胺化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦、羰基钼、碳酸钾、单质碘、水、2-氨基苯乙炔化合物(II)、硝基芳烃(III)和有机溶剂1.5mL，混合搅拌均匀，于100℃进行反应12小时，如表1所示。反应完全后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的吲哚-3-甲酰胺化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，Et为乙基，OMe为甲氧基，Ph为苯基，MeCN为乙腈。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.49–7.43(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(s,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,145.5,139.1,136.5,135.5,135.0,133.8,131.6,130.5,130.1,129.7,129.4,128.6,128.4,126.9,126.0,124.9,122.3,119.5,118.3,115.2,21.6,20.8.
HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C29H25N2O3S+[M+H]+:481.1580；found:481.1586.
由实施例2制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.43(m,3H),7.41(t,J＝7.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.15–7.10(m,4H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(s,1H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.7,145.6,139.4,136.5,136.2,135.5,131.7,130.6,130.0,129.9,129.1,128.9,128.7,128.2,127.0,126.1,125.0,122.2,120.6,117.9,115.2,21.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C28H22ClN2O3S+[M+H]+:501.1034；found:501.1033.
由实施例3制备得到吲哚-3-甲酰胺化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),7.49–7.41(m,4H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.14–7.07(m,4H),6.77(s,1H),6.70(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.5,161.7,145.6,139.1,139.0,136.5,135.5,131.6,130.7,129.9,129.9,129.8,128.7,128.2,127.0,126.1,125.0,122.2,117.7,114.6,110.8,106.9,21.7.
HRMS(ESI-TOF)Calcd.For C28H22FN2O3S+[M+H]+:485.1330；found:485.1329.
由实施例4制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(td,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,3H),7.21(t,J＝7.8Hz,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,4H),7.03(dd,J＝16.6,8.0Hz,3H),6.88(s,1H),3.93(s,3H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.9,161.3,145.5,139.5,137.7,136.6,135.6,133.2,129.7,128.9,128.4,126.9,125.9,124.9,124.2,122.2,121.5,119.6,118.00,115.3,114.1,55.6,21.7.
HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C29H25N2O4S+[M+H]+:497.1530；found:497.1532.
由实施例5制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.1Hz,1H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,4H),7.26–7.19(m,2H),7.16–7.09(m,4H),7.08–7.00(m,1H),6.73(s,1H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,145.7,138.0,137.4,136.7,135.2,133.1,131.7,129.8,129.1,128.8,128.2,126.9,126.3,125.1,125.0,124.5,121.9,119.6,119.0,115.5,21.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C28H22BrN2O3S+[M+H]+:545.0529；found:545.0523.

Claims (5)

1.一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、一氧化碳替代物、2-氨基苯乙炔化合物以及硝基芳烃加入到有机溶剂中，于90～110℃进行反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚-3-甲酰胺化合物；
所述的2-氨基苯乙炔化合物的结构如式(II)所示：
所述的硝基芳烃的结构如式(III)所示：
所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或者三氟甲基；
R2为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯氧基或卤素；
所述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯；
所述的配体为三苯基膦；
所述的碱为碳酸钾；
所述的添加剂为单质碘；
所述的一氧化碳替代物为羰基钼。
2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、F、Br或者三氟甲基；
R2为H、甲基、甲氧基、苯氧基、F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-氨基苯乙炔化合物：硝基芳烃：钯催化剂：配体：碱：添加剂：水：一氧化碳替代物＝1.0:1.4～1.6:0.1～0.2:0.2～0.3:4～6:1.5～2.0:3.0～4.0:2.0～3.0。
4.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚-3-甲酰胺化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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