CN115385895A - 一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 - Google Patents
一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115385895A CN115385895A CN202210015970.3A CN202210015970A CN115385895A CN 115385895 A CN115385895 A CN 115385895A CN 202210015970 A CN202210015970 A CN 202210015970A CN 115385895 A CN115385895 A CN 115385895A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- indole compound
- substituted indole
- reaction
- olefin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,包括如下步骤:将钯催化剂、配体、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及烯烃加入到有机溶剂中,于80℃进行反应48小时,反应完全后,后处理得到所述的2‑三氟甲基取代的吲哚化合物。该制备方法操作简单,起始原料廉价易得,底物兼容性好,产物结构多样化,还可以通过底物设计合成出不同类型基团取代的三氟甲基吲哚化合物,便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,尤其涉及一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法。
背景技术
吲哚化合物是一种极其重要的稠环含氮杂环,广泛存在于各种众多天然产物和药物分子中,具有广谱的生物和药物活性(J.Med.Chem.2014,57,10257)。很多市场上常见的药物都含有吲哚分子结构,例如吲哚美辛是一种强大的前列腺素和合成抑制剂。在分子中引入三氟甲基能够明显改善母体分子的物理化学性质,如电负性、构象及偶极矩、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。
现如今文献报道中关于2-三氟甲基取代的吲哚化合物的合成方法主要有以下几种方式:1)预合成的吲哚分子与亲电性的三氟甲基试剂发生间接或直接的偶联反应,如Togni’s或Umemoto’s试剂;2)使用带有三氟甲基的底物进行Fischer吲哚合成反应;3)三氟甲基试剂参与的其他串联环化反应;以上所述的合成方法一般受限于反应条件严格苛刻,反应底物昂贵或需要预活化,产率较低,底物范围窄以及应用空间有限等缺点。
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和未活化的烯烃为起始原料,过渡金属钯催化的双碳氢活化反应直接简便地合成2-三氟甲基取代吲哚的方法。
发明内容
本发明提供了一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,该制备方法操作简便,反应原料简单易得,可以兼容多种官能团,适用性好,所得吲哚化合物结构多样化,该方法还可以扩大至克级,为工业上以及药物开发合成中规模生产应用提供了可能。
一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,包括如下步骤:将钯催化剂、三苯基膦、碳酸钠,三氟乙基亚胺酰氯以及烯烃加入到有机溶剂中,于80℃进行反应48小时,反应完全后,后处理得到所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物;
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示:
所述的烯烃的结构如式(III)所示:
所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)~(III)中,R1为H、C1~C5烷基、C1~C5烷氧基或卤素;R2为H、C1~C5烷基或芳基;R3为H、C1~C5烷基;
本发明中,烷基包括链烷基或者环烷基。
所述的六氟乙酰丙酮钯、三苯基膦和碳酸钠的摩尔比为0.1:0.2:2;
反应式如下:
反应中可能先经历了零价钯插入三氟乙酰亚胺氯的芳基碳碘键形成二价钯物种,后者与烯烃上的8-氨基喹啉取代基配位发生烯烃的迁移插入反应得到六元环钯中间体,然后发生β-氢消除反应得到带有烯烃基团的三氟乙酰亚胺氯;之后零价钯插入亚胺氯的碳氯键形成二价钯物种,发生类似的迁移插入和β-氢消除以及烯烃的异构化串联反应得到最终的三氟甲基和烯基取代的吲哚化合物。
本发明中,可选用的后处理过程包括:过滤,硅胶拌样,最后经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的吲哚化合物,采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选,R1为H、甲基、F、Cl、Br或甲氧基;R2为H、甲基或苯基;R3为H、甲基或环丙基;此时,所述的三氟乙基亚胺酰氯和烯烃容易得到,并且反应的产率较高。
所述的各种类型的胺价格较便宜,在自然界中广泛存在,可用于合成各种三氟乙基亚胺酰氯,相对于所述的烯烃的用量为过量,作为优选,以摩尔量计,三氟乙基亚胺酰氯:烯烃:六氟乙酰丙酮钯=1~3:1:0.05~0.2;作为进一步的优选,以摩尔量计,三氟乙基亚胺酰氯:烯烃:六氟乙酰丙酮钯=2:1:0.01。
作为优选,所述的反应的时间为48小时,反应时间过长造成反应原料分解增加反应成本,相反则难以保证反应的效率。
本发明中,能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生,但反应效率差别较大,优选为非质子性溶剂,非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行;作为优选,所述的有机溶剂为四氢呋喃,乙腈,三氟甲苯或者二氧六环中的一种或者多种;作为进一步的优选,所述的有机溶剂为四氢呋喃与三氟甲苯的混合溶剂,所述四氢呋喃和三氟甲苯的体积比为2~4:1,此时,各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可,1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为8~10mL。
作为优选,所述的钯催化剂为六氟乙酰丙酮钯,在众多钯催化剂中使用六氟乙酰丙酮钯为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选,所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种:
上述制备方法中,所述的各种类型的芳胺、烯基酸、8-氨基喹啉、六氟乙酰丙酮钯、三苯基膦以及碳酸钠一般采用市售产品,都能从市场上方便地得到,所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦,四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:该制备方法易于操作,后处理简便;反应起始原料廉价易得,底物可设计性强,底物官能团容忍范围广,可根据实际需要设计合成出不同位置和不同类型基团取代的三氟甲基吲哚类化合物,实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入六氟乙酰丙酮钯、三苯基膦、碳酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(II)、烯烃(III)和有机溶剂2mL,混合搅拌均匀,按照表2的反应条件反应48小时,过滤,硅胶拌样,经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的吲哚化合物(Ⅰ),反应过程如下式所示:
表1实施例1~15的原料加入量
表2
表1和表2中,T为反应温度,t为反应时间,Ph为苯基,Me为甲基,OMe为甲氧基,t-Bu为叔丁基,i-Pr为异丙基,Cp为环丙基,THF为四氢呋喃,PhCF3为三氟甲苯。
实施例1~5制备得到化合物的结构确认数据:
由实施例1制备得到的2-三氟甲基取代的吲哚化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),10.34(s,1H),8.89(d,J=5.8Hz,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),8.43(d,J=9.8Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=9.3Hz,1H),7.67–7.65(m,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=17.5Hz,1H),6.69–6.61(m,1H),3.67(d,J=7.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.1,149.3,138.5,137.1,136.5,134.9,128.3,127.5,126.28,125.1,125.0,123.7,122.6,122.5(C-F,d,J(C-F)=269.4Hz),122.4,121.7,121.6(C-F,d,J(C-F)=36.0Hz),121.6,117.0,114.5,113.2,42.2.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-56.1.
M.p.112.3-113.7℃HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C22H17F3N3O 396.1318,found396.1320.
由实施例2制备得到的2-三氟甲基取代的吲哚化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),10.30(s,1H),8.85(d,J=2.8Hz,1H),8.67(d,J=7.3Hz,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=15.9Hz,1H),6.68–6.54(m,1H),3.65(d,J=7.0Hz,2H),2.41(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.1,149.3,138.6,137.1,134.9,134.9,130.4,128.3,127.5,126.9,125.8,125.3,124.0,122.6,122.4,122.0(C-F,d,J(C-F)=283.9Hz),121.7(C-F,d,J(C-F)=36.5Hz),121.1,117.0,114.0,112.9,42.3,21.8.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-55.9.
M.p.181.4-182.7℃HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C23H19F3N3O 410.1475,found410.1474.
由实施例3制备得到的2-三氟甲基取代的吲哚化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),10.30(s,1H),8.86(d,J=2.6Hz,1H),8.67(d,J=6.5Hz,1H),8.42(d,J=9.9Hz,1H),8.05(d,J=1.7Hz,1H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=10.7Hz,1H),6.88(d,J=16.2Hz,1H),6.66–6.55(m,1H),3.65(d,J=7.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.0,149.3,138.6,137.1,135.0,134.9,128.3,127.5,127.2,126.2,126.1,125.4,123.1,123.0(C-F,q,J(C-F)=36.5Hz),122.6,122.4,121.8(C-F,q,J(C-F)=271.5Hz),120.8,117.0,115.0,114.3,42.1.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-56.5.
M.p.191.2-192.6℃HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C22H16ClF3N3O 430.0929,found430.0928
由实施例4制备得到的2-三氟甲基取代的吲哚化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),10.41(s,1H),8.82(d,J=5.7Hz,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=9.7Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=6.9Hz,2H),7.16(dd,J=17.3,7.9Hz,2H),7.10–7.02(m,4H),6.86(t,J=7.5Hz,1H),4.03(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.3,149.2,139.9,139.2,138.4,137.1,136.2,134.7,128.7,128.5,128.2,127.7,127.5,125.3,124.6,122.7,122.4(C-F,q,J(C-F)=269.5Hz),122.3,122.0(C-F,q,J(C-F)=36.4Hz),121.6,121.6,120.4,116.3,114.5,112.6,47.9.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-57.1.
M.p.230.2-231.6℃HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C28H21F3N3O 472.1631,found472.1634.
由实施例5制备得到的2-三氟甲基取代的吲哚化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),10.34(s,1H),8.84(d,J=2.6Hz,1H),8.68(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=9.5Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=16.2Hz,1H),6.59(dd,J=16.1,8.3Hz,1H),3.87(p,J=7.0Hz,1H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.0,149.3,138.6,137.1,136.5,134.9,132.7,128.3,127.5,125.1,125.0,122.6,122.6(C-F,q,J(C-F)=269.3Hz),122.4,121.8,121.8(C-F,q,J(C-F)=36.3Hz),121.7,121.6,116.9,114.3,113.2,45.7,18.0.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-56.0.
M.p.166.7-168.4℃HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C23H19F3N3O 410.1475,found410.1471。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,R1为H、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,R2为H、甲基或苯基。
4.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,R3为H、甲基或环丙基。
5.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,以摩尔量计,三氟乙基亚胺酰氯:烯烃:钯催化剂:配体:添加剂=2~3:1:0.05~0.2:0.1~0.3:1~3。
6.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为四氢呋喃和三氟甲苯的混合物;
所述四氢呋喃和三氟甲苯的体积比为2~4:1。
7.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,所述的钯催化剂为六氟乙酰丙酮钯。
8.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,所述的配体为三苯基膦。
9.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法,其特征在于,所述的添加剂为碳酸钠。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210015970.3A CN115385895A (zh) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210015970.3A CN115385895A (zh) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115385895A true CN115385895A (zh) | 2022-11-25 |
Family
ID=84115509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210015970.3A Pending CN115385895A (zh) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115385895A (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1762986A (zh) * | 2005-09-13 | 2006-04-26 | 上海大学 | N-(2-(2-羟基乙基)苯基)-三氟乙酰偕氯代亚胺及其合成方法 |
CN113307804A (zh) * | 2020-02-27 | 2021-08-27 | 天津师范大学 | 含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用 |
-
2022
- 2022-01-07 CN CN202210015970.3A patent/CN115385895A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1762986A (zh) * | 2005-09-13 | 2006-04-26 | 上海大学 | N-(2-(2-羟基乙基)苯基)-三氟乙酰偕氯代亚胺及其合成方法 |
CN113307804A (zh) * | 2020-02-27 | 2021-08-27 | 天津师范大学 | 含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PEDRONI, JULIA: "2-(Trifluoromethyl)indoles via Pd(0)-Catalyzed C(sp3)-H Functionalization of Trifluoroacetimidoyl Chlorides", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 18, no. 8, pages 1932 - 1935 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111978265B (zh) | 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法 | |
CN111675662B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 | |
CN111423381B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法 | |
CN113105402B (zh) | 一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 | |
CN110467579B (zh) | 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 | |
CN113121462B (zh) | 一种5-三氟甲基取代的1,2,3-三氮唑化合物的制备方法 | |
CN112125856A (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法 | |
CN113307778A (zh) | 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 | |
CN113045489A (zh) | 一种3-芳基喹啉-2(1h)酮衍生物的制备方法 | |
CN112480015B (zh) | 一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法 | |
CN114539198A (zh) | 一种含有(异)色满结构的酰胺化合物的制备方法 | |
CN113045503B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用 | |
CN113735778A (zh) | 一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法 | |
CN115260080B (zh) | 一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法 | |
CN113880781A (zh) | 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法 | |
CN115385895A (zh) | 一种2-三氟甲基取代的吲哚化合物的制备方法 | |
CN112694430A (zh) | 一种1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮化合物的制备方法 | |
CN111978194A (zh) | 一种芳基乙酰胺化合物的制备方法 | |
CN112239456B (zh) | 一种取代2,3-二氢喹诺酮化合物的制备方法 | |
CN113683595B (zh) | 一种单质硫促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 | |
CN115286553B (zh) | 一种吲哚化合物的制备方法 | |
CN116640121A (zh) | 一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法 | |
CN113735826B (zh) | 一种3-亚苄基-2,3-二氢喹诺酮化合物的制备方法 | |
CN115353511A (zh) | 一种多组分合成羰基桥连的双杂环化合物的方法 | |
CN115353482B (zh) | 一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |