CN116813544A - 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法 - Google Patents

一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116813544A
CN116813544A CN202310738490.4A CN202310738490A CN116813544A CN 116813544 A CN116813544 A CN 116813544A CN 202310738490 A CN202310738490 A CN 202310738490A CN 116813544 A CN116813544 A CN 116813544A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
substituted quinoline
quinoline compound
reaction
imine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310738490.4A
Other languages
English (en)
Inventor
陈铮凯
韦光明
李晨
吴小锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Original Assignee
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Sci Tech University ZSTU filed Critical Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority to CN202310738490.4A priority Critical patent/CN116813544A/zh
Publication of CN116813544A publication Critical patent/CN116813544A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种加热促进的2‑三氟甲基取代的喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：将三氟乙酰亚胺硫叶立德，胺以及三苯基膦二氟乙酸盐加入到有机溶剂中，于70～90℃反应20～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2‑三氟甲基取代的喹啉化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，且反应无需任何催化剂和添加剂的参与，只需要在空气氛围中普通的加热即可顺利进行，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性，该方法同时也符合绿色化学的理念，具有较好的原子经济性。

Description

一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种无金属催化剂，氧化剂以及添加剂参与的高效合成2-三氟甲基取代的喹啉化合物的方法。
背景技术
喹啉化合物是一类重要的含氮杂环分子骨架，普遍存在于多种生物活性和药物分子中(Curr.Med.Chem.2011,18,1488-1508)。2-三氟甲基取代的喹啉由于三氟甲基的存在，其生物活性得到了显著增强，被广泛应用于各种药物和抑制剂中。例如，甲氟喹是一种治疗疟疾的标志性抗原虫药物(J.Med.Chem.1971,14,926-928)。与此同时，2-氟烷基取代的喹啉分子还被用作抗结核药物，PDE4抑制剂和5-HT5A受体血清素。
合成2-三氟甲基取代的喹啉化合物的主流方法为过渡金属催化的三氟乙酰亚胺氯与各类炔烃的串联环加成反应。虽然近年来陆续报道了多例不同金属催化的环化反应合成2-三氟甲基取代的喹啉，但普遍存在以下缺点，如使用重金属催化剂，反应条件剧烈以及底物兼容性差等。基于绿色化学和原子经济性的理念，发展简单绿色易操作的合成方法构建2-三氟甲基取代的喹啉具有重要的理论研究意义和实际应用价值。
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙酰亚胺硫叶立德和胺为起始原料，无需任何金属催化剂，氧化剂以及添加剂的存在，仅需简单加热促进的高效的2-三氟甲基取代的喹啉的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，该制备方法步骤简便，起始原料廉价易得，反应条件极其简单，仅需普通加热即可，无需添加任何催化剂和添加剂，无需惰性气体保护，空气氛围即可操作，便于大规模操作和后期应用。
一种2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氟乙酰亚胺硫叶立德，胺以及三苯基膦二氟乙酸盐(PDFA)加入到有机溶剂中，于70～90℃反应20～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物；
所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德的结构如式(II)所示：
所述的胺的结构如式(III)所示：
R2-NH2 (III)；
所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基；R2为C1～C10烷基，取代或者未取代的芳基；
在R2中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基。
R1和R2上苯基的取代基位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了加热条件下三氟乙酰亚胺硫叶立德与三苯基膦二氟乙酸盐的偶联反应得到二氟烯烃化合物，然后胺与其发生加成/消除反应得到烯酮亚胺中间体，然后发生分子内傅克反应环化和异构化得到最终的2-三氟甲基取代的喹啉化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹啉化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为H、甲基、甲氧基、氟、溴或三氟甲基；R2为烷基，取代或者未取代的苯基或萘基；所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氯、溴或三氟甲基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙酰亚胺硫叶立德容易得到，并且反应的产率较高。
所述的胺和三苯基膦二氟乙酸盐较为容易获得，价格较便宜，相对于所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙酰亚胺硫叶立德：胺：三苯基膦二氟乙酸盐＝1:1～2:1～2；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙酰亚胺硫叶立德：胺：三苯基膦二氟乙酸盐＝1:1.5:1.5。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者1，4-二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1，4-二氧六环最为合适，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙酰亚胺硫叶立德使用的有机溶剂的量约为5～10 mL。
作为优选，所述的反应条件仅为普通加热，只需要普通加热条件即可使得反应完全转化。
作为进一步的优选，所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的芳香胺和胺一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德可由三氟乙酰亚胺氯和甲基取代碘代亚砜以较高的产率得到，而三氟乙酰亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。三苯基膦二氟乙酸盐可以由三苯基膦和二氟溴乙酸钾制备得到。
同现有技术相比，本发明的优点体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，且无需使用任何催化剂和添加剂，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出不同取代的同时带三氟甲基和氨基的喹啉类化合物，实用性和原子经济性较强，符合绿色化学的理念。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三氟乙酰亚胺硫叶立德(II)、胺(III)、三苯基膦二氟乙酸盐和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应20-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹啉化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，OMe为甲氧基，t-Bu为叔丁基，n-Bu为正丁基，CF3为三氟甲基，1,4-dioxane为1,4-二氧六环。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的2-三氟甲基取代的喹啉化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.3Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.91(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.6,148.9(C-F,q,J＝33.7Hz),148.3,138.86,131.0,130.7,130.2,127.2,126.1,125.9,121.8(C-F,q,J＝275.7Hz),97.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-67.9.
M.p.144.2-145.0℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C21H16F3N4 +287.0791,found 287.0797.
由实施例2制备得到的2-三氟甲基取代的喹啉化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝19.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.9,148.7(C-F,q,J＝34.3Hz),138.7,137.7,133.4,130.1,129.0,126.1,123.5,121.5(C-F,d,J＝275.3Hz),119.4,119.3,97.4,22.0.
19F NMR(377MHz,CDCl3)-67.4,-75.7.
M.p.109.7-110.3℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C22H18F3N4 +301.0947,found 301.0950.
由实施例3制备得到的2-三氟甲基取代的喹啉化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.37-7.27(m,3H),7.22(s,1H),6.88(s,1H)..
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.3(C-F,q,J＝33.8Hz),148.9,147.0,138.5,134.1,132.6,130.2,126.2,123.6,122.5,121.7(C-F,q,J＝275.6Hz).121.3,120.9,98.2.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.1.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C21H15F4N4 +364.9896,found 364.9893.
由实施例4制备得到的2-三氟甲基取代的喹啉化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(t,J＝8.5Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.24-7.17(m,3H),7.02-6.92(m,3H),6.88(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.5,157.9,149.8,146.5(C-F,q,J＝33.5Hz),143.8,132.1,131.6,126.4,122.6,122.1(C-F,q,J＝275.2Hz),120.1,115.3,98.6,97.1,55.7,55.6.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-67.5.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C22H16F5N4 +347.1002,found 347.1007.
由实施例5制备得到的2-三氟甲基取代的喹啉化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),6.95(s,1H),6.71(s,1H),4.98(s,1H),3.94(s,3H),3.38–3.33(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.49-1.40(m,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,150.3,146.9(C-F,q,J＝34.5Hz),143.2,132.4,122.3(C-F,q,J＝274.6Hz),121.5,119.6,98.8,94.7,55.8,43.6,29.4,28.7,22.6,14.1.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.2.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C16H20F3N2O+313.1522,found 313.1530。

Claims (7)

1.一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将三氟乙酰亚胺硫叶立德，胺以及三苯基膦二氟乙酸盐加入到有机溶剂中，于70～90℃反应20～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物；
所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德的结构如式(II)所示：
所述的胺的结构如式(III)所示：
R2-NH2 (III)；
所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基；R2为C1～C10烷基，取代或者未取代的芳基；
在R2中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，其特征在于，R1为H、甲基、叔丁基，甲氧基、氟、溴或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，其特征在于，R2为C1～C10烷基，取代或者未取代的苯基或萘基；
所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氯、溴或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙酰亚胺硫叶立德：胺：三苯基膦二氟乙酸盐＝1:1～2:1～2。
6.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，其特征在于，反应时不添加其他催化剂或添加剂。
7.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-三氟甲基取代的喹啉化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
CN202310738490.4A 2023-06-21 2023-06-21 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法 Pending CN116813544A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310738490.4A CN116813544A (zh) 2023-06-21 2023-06-21 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310738490.4A CN116813544A (zh) 2023-06-21 2023-06-21 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116813544A true CN116813544A (zh) 2023-09-29

Family

ID=88112114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310738490.4A Pending CN116813544A (zh) 2023-06-21 2023-06-21 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116813544A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111675662B (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法
CN111978265B (zh) 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法
CN111423381B (zh) 一种2-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法
CN113105402B (zh) 一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113121462B (zh) 一种5-三氟甲基取代的1,2,3-三氮唑化合物的制备方法
CN113307790B (zh) 一种3-喹啉基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113307778A (zh) 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN112125856A (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法
CN112480015B (zh) 一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法
CN113045503B (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用
CN113735778B (zh) 一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法
CN113880781B (zh) 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法
CN116813544A (zh) 一种加热促进的2-三氟甲基取代的喹啉化合物的制备方法
CN115286578A (zh) 一种含三氟甲基的吡唑化合物的制备方法
CN114195726B (zh) 一种1,2,4-三氮唑基取代的芳胺化合物的制备方法
CN102127014A (zh) 一种氮杂菲酮化合物及其制备方法
CN115215810B (zh) 一种加热促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN114920707B (zh) 一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN115353482B (zh) 一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法
CN113683595B (zh) 一种单质硫促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN115286609B (zh) 一种2-三氟甲基取代的二氢苯并色烯的制备方法
CN117402119A (zh) 一种三氟甲基取代的二氢喹喔啉化合物的制备方法
CN111662290B (zh) 一种苯并吲哚嗪类化合物及其合成方法
CN112538054B (zh) 一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法
CN113072510A (zh) 一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的绿色制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination