CN112538054B - 一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法 - Google Patents

一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,2,4‑三氮唑‑3‑酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、氯代腙以及叠氮化钠加入到有机溶剂中，于100℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4‑三氮唑‑3‑酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，还可以通过底物设计合成出不同基团取代的1,2,4‑三氮唑‑3‑酮化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。

Description

一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法。
背景技术
1,2,4-三氮唑-3-酮化合物是一种五元含氮杂环，广泛存在于各种生物活性分子中，具有一系列生物和药物活性，例如抗真菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒和抗惊厥作用(J.Med.Chem.2003,46,5121)。该类化合物已经被成功用作酪氨酸酶抑制剂、CB受体、血管紧张素AT1受体拮抗剂以及NK1拮抗剂等(Med.Chem.Res.2014,23,2486-2502)。
Figure BDA0002854257290000011
现如今文献报道中关于1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的合成并不广泛。常用的传统合成方法有1)苯甲酰肼与脲在氢氧化钾作用下的环化反应；2)酰肼与异氰酸酯的串联环化反应；3)硫代酰胺和肼在高温下的缩合环化反应；4)酰基异氰酸酯与单取代肼的串联环化反应。以上所述的合成方法一般受限于反应条件苛刻，反应步骤冗杂，反应底物需要预活化，产率低以及底物范围窄等缺点。
因此我们发展了一种以廉价易得的氯代腙和叠氮化钠为起始原料，过渡金属钯催化的羰基化串联环化反应高效地合成1,2,4-三氮唑-3-酮的方法。
发明内容
本发明提供了一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法，该制备方法操作简便，反应原料简单易得，可以兼容多种官能团，反应效率高，适用性好，该方法还可以扩大1mmol量级，为工业上以及药物开发合成中规模生产应用提供了便利。
一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将三二亚苄基丙酮二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、TFBen(1,3,5-三甲酸苯酚酯)，氯代腙以及叠氮化钠加入到有机溶剂中，于100～120℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物；
所述的氯代腙的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002854257290000021
所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002854257290000022
式(Ⅰ)～(II)中，R1为C1～C5烷基、取代或未取代的芳基；R2为C1～C5烷基、苄基、取代或未取代的芳基；
所述的芳基上的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素或三氟甲基。
所述的三二亚苄基丙酮二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:2；
芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
Figure BDA0002854257290000023
反应中可能先经历了钯催化剂插入碳氯键形成二价钯中间体，TFBen在加热条件下释放出一氧化碳，后者插入到碳钯键中形成酰基钯中间体，然后与叠氮化钠作用生成酰基叠氮化合物，发生Curtius重排反应生成异氰酸酯中间体，随后发生分子内亲核加成反应得到最终的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为n-Bu、t-Bu、苯基、4-甲基苯基、1-萘基或2-呋喃基；R2为i-Pr、t-Bu、PhCH2-、1-萘基、苯基、4-溴苯基或2-甲基苯基；此时，所述的氯代腙容易得到，并且反应的产率较高。
所述的叠氮化钠价格较便宜，相对于所述的氯代腙的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，氯代腙：叠氮化钠：三二亚苄基丙酮二钯＝1:1～3:0.01～0.05；作为进一步的优选，以摩尔量计，氯代腙：叠氮化钠：三二亚苄基丙酮二钯＝1:2.5:0.025。
作为优选，所述的反应的时间为16～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，类似二甲亚砜和二甲基甲酰胺不利于反应发生。优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的氯代腙使用的有机溶剂的量约为8～10mL。
作为优选，所述的催化剂为三二亚苄基丙酮二钯，在众多钯催化剂中使用三二亚苄基丙酮二钯为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure BDA0002854257290000031
Figure BDA0002854257290000041
上述制备方法中，所述的叠氮化钠、苯酚和甲酸、三二亚苄基丙酮二钯以及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的氯代腙可由相应的酰氯、肼、三苯基膦和四氯化碳快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同位置和基团取代的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三二亚苄基丙酮二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、TFBen(1mmol)、氯代腙(II)、叠氮化钠和有机溶剂1mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0002854257290000051
表1实施例1～15的原料加入量
Figure BDA0002854257290000052
表2
Figure BDA0002854257290000053
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，OMe为甲氧基，n-Bu为正丁基，t-Bu为叔丁基，i-Pr为异丙基，naphthyl为萘基，CF3为三氟甲基，Dioxane为1,4-二氧六环。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002854257290000061
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,2H),7.96–7.90(m,2H),7.60–7.52(m,3H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.9,144.8,137.8,130.5,129.0,128.9,126.1,125.2,124.9,118.0.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C14H12N3O+238.0975,found 238.0990.
由实施例2制备得到的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA0002854257290000062
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.63(s,1H),8.88(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.09–8.02(m,3H),7.91(d,J＝6.3Hz,1H),7.73–7.63(m,3H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.0,145.6,138.3,131.6,130.1,129.6,129.1,128.2,128.0,127.0,125.9,125.6,125.5,123.4,118.6.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C18H14N3O+288.1131,found 288.1147.
由实施例3制备得到的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA0002854257290000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),1.40(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.8,137.9,128.9,125.2,119.0,117.2,32.3,28.1.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C12H16N3O+218.1288,found 218.1307.
由实施例4制备得到的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA0002854257290000072
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),8.06–8.00(m,2H),7.96–7.92(m,2H),7.60–7.54(m,3H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.6(d,J＝241.8Hz),153.3,145.3,134.7,131.1,129.5,128.9,127.7,126.5,125.8,120.5(d,J＝8.1Hz),116.2(d,J＝22.8Hz).
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C14H11FN3O+256.0881,found 256.0900.
由实施例5制备得到的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA0002854257290000081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.04(s,1H),7.89(d,J＝6.8Hz,2H),7.50–7.41(m,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.5,144.8,129.9,128.9,126.9,125.2,46.7,21.3.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C11H14N3O+204.1131,found 204.1148.

Claims (3)

1.一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、氯代腙以及叠氮化钠加入到有机溶剂中，于100~120℃反应16~30小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物；
所述的氯代腙的结构如式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（II）；
所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅰ）；
式（Ⅰ）~（II）中，R1为n-Bu、t-Bu、苯基、4-甲基苯基、1-萘基或2-呋喃基；
R2为i-Pr、t-Bu、PhCH2-、1-萘基、苯基、4-溴苯基或2-甲基苯基；
所述的有机溶剂为1,4-二氧六环；
所述的钯催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；
所述的配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；
所述的一氧化碳替代物为1,3,5-三甲酸苯酚酯。
2.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，氯代腙：叠氮化钠：一氧化碳替代物：钯催化剂：配体 =1:2~3:3~8:0.01~0.05: 0.01~0.1。
3.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物为式（I-1）-式（I-3）、式（I-5）所示化合物中的一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
（I-1）
Figure DEST_PATH_IMAGE008
（I-2）
Figure DEST_PATH_IMAGE010
（I-3）
Figure DEST_PATH_IMAGE012
（I-5）。
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