CN111362973B

CN111362973B - 一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN111362973B
Application number: CN202010231481.2A
Authority: CN
Inventors: 陈霞; 张莲鹏; 周宏伟
Original assignee: Jiaxing University
Current assignee: Jiaxing University
Priority date: 2020-03-27
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2021-04-20
Anticipated expiration: 2040-03-27
Also published as: CN111362973A

Abstract

本发明公开了一种多取代1,2‑苯并噻嗪衍生物的合成方法，首先将8‑炔基萘磺胺类化合物、催化剂和添加剂置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8‑炔基萘磺胺类化合物完全溶解，然后加热进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的多取代1,2‑苯并噻嗪衍生物。本发明采用“一步法”合成多取代1,2‑苯并噻嗪衍生物，使用廉价的过渡金属作为催化剂，反应条件简单，操作方便，催化量的催化剂就能取得优良的产率，底物普适性广泛，反应原料易得，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化大规模生产。该反应有利于多取代1,2‑苯并噻嗪衍生物库的建立，为抗肿瘤，抗菌，抗炎等活性筛选提供了很好的方法。

Description

一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种合成一类新型多取代苯并噻嗪化合物的方法，尤其涉及一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法。

背景技术

苯并噻嗪及其衍生物是一类重要的有机功能分子，其含有常见的杂环结构单元，而且该结构骨架普遍存在于各种各样的生物活性分子和天然产物中，具有抗肿瘤，抗菌，控制心律失常和治疗糖尿病等生物药物活性(J.Med.Chem.1987,30,465；J.Med.Chem.2005,48,7658.)。其中，1,2-苯并噻嗪衍生物因其独特的生物活性被广泛应用到药物中。具有1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类药物，代表药物有吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康和氯诺昔康等，其具有良好的抗炎、抗肿瘤效果。

传统的构建1,2-苯并噻嗪衍生物的方法是以糖精钠为原料，与α-氯代乙酸乙酯在DMF溶液中反应得到糖精的N-乙氧羰甲基衍生物，经Gabriel-Colman重排扩环得4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯基-1,1-二氧化物，最后经过衍生化反应构建1,2-苯并噻嗪衍生物。该反应原料易得，但是得经过多步转化才能得到1,2-苯并噻嗪衍生物。近几十年，随着过渡金属催化的发展，更多的构建1,2-苯并噻嗪衍生物的方法被报道出来。K.C.Kumara Swamy等人报道了以N-炔基-邻卤苯磺酰胺为起始原料，在钯催化下，对炔烃加成进而被磺胺亲核试剂捕获构建多取代1,2-苯并噻嗪衍生物(Adv.Synth.Catal.2016,358,1625.)。Junfa Wei等人报道了以苯磺酰胺为原料，在钯催化下和苯炔前体反应构建1,2-苯并噻嗪衍生物，该方法中需要使用两当量的铜催化剂和多种添加剂，反应条件比较复杂(Org.Chem.Front.2019,6,517.)。Shouyun Yu等人报道了从苯并噻三嗪1,1-二氧化物出发，在蓝光和钌催化剂作用下，脱除一分子氮气发生分子内自由基环化构建1,2-苯并噻嗪衍生物(Org.Chem.Front.2016,3,953.)。该方法中使用钌催化剂比较昂贵。因此，该项发明旨在发明一种简单的方法使用廉价金属作为催化剂制备一类新型多取代1,2-苯并噻嗪衍生物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，包括以下步骤：在催化剂和添加剂的作用下，8-炔基萘磺胺类化合物在溶剂中一定温度下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的1,2-苯并噻嗪衍生物；

所述的8-炔基萘磺胺类化合物的结构式如式(I)所示：

所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的结构如式(II)所示：

式(I)～(II)中，R₁选自H、芳基、烷基、卤素；

R₂选自H、卤素、烷基、取代或者未取代的苯基；

R₃选自H、烷基、卤素；

R₄选自H、Br、烷基；

R₅选自H、Br、烷基；或者R₄、R₅和与其相连的萘环上的C共同形成五元环；

R₆选自取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的苯基、萘基、噻吩基；

其中，苯基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素。

作为优选，R₁选自H、苯基、甲基、乙基、Br、Cl；

R₂选自H、苯基、甲基、Cl；

R₃选自H、甲基、F；

R₄选自H、Br、亚甲基；

R₅选自H、Br、亚甲基；或者R₄、R₅都为亚甲基，并且这两个亚甲基以化学键相连；

R₆选自正丁基、苯基、萘基、2-噻吩基、3-噻吩基、对甲苯基、对乙苯基、对氯苯基、间氟苯基、间氯苯基、邻甲氧苯基、邻氯苯基。

该方法具体为：按照1:0.1-1:0.1-3的摩尔比取8-炔基萘磺胺类化合物、催化剂和添加剂，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-炔基萘磺胺类化合物完全溶解；将反应容器置于70-150℃下搅拌反应0-24h，冷却至室温后，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代1,2-苯并噻嗪衍生物。

进一步地，所述8-炔基萘磺胺类化合物可以为8-苯炔基萘磺胺类化合物(即R₆为苯基)、8-萘炔基萘磺胺类化合物(即R₆为萘基)、8-烷基炔基萘磺胺类化合物(即R₆为烷基)、8-杂环炔基萘磺胺类化合物(即R₆为杂环)；溶剂采用非质子性溶剂。

进一步地，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。

进一步地，所述非质子性溶剂为二甲亚砜。

进一步地，所述催化剂为Ag₂O、AgOAc、AgNO₃、AgTFA、AgOTf、Cu(OAc)₂·H₂O、Cu(OAc)₂、Cu(acac)₂、CuBr₂、CuSO₄、CuF₂、Cu(OTf)₂、Cu(NO₃)₂·3H₂O、CuCl₂·2H₂O、CuI、CuBr、CuCN、CuCl、Cu₂O、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd(PPh)₂Cl₂或Pd(TFA)₂，所述催化剂优选为CuI。

进一步地，所述的添加剂为三苯基膦、Cs₂CO₃、K₂CO₃、KOH、K₃PO₄、Na₂CO₃、NaHCO₃、NaOAc、NaOH、DBU、哌啶、碘、过氧化叔丁醇、双氧水、过氧化二叔丁基和吡啶中的一种或多种。

所述添加剂优选为过氧化叔丁醇。

进一步地，所述反应温度可以为70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。

所述反应温度优选为110℃。

进一步地，所述8-炔基萘磺胺类化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1:0.2:2.0。

同现有技术相比，本发明的有益效果为：反应有利于多取代1,2-苯并噻嗪衍生物库的建立，为抗肿瘤，抗菌，抗炎等活性筛选提供了很好的方法，而且该类化合物还具有液体、固体荧光。本发明采用“一步法”合成多取代1,2-苯并噻嗪衍生物，使用廉价的过渡金属作为催化剂，反应条件简单，操作方便，催化量的催化剂就能取得优良的产率，底物普适性广泛，反应原料易得，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化大规模生产。该光性能，为寻找新型荧光分材料提供了帮助。进一步的，可以将多取代1,2-苯并噻嗪衍生物转化为更多有生物活性的分子。

附图说明

图1为本发明实施例2得到产物的液体荧光光谱图；

图2为该化合物在自然光(左)和紫外光(365nm，右)下的拍摄图片。

具体实施方式

多取代1,2-苯并噻嗪衍生物结构如下所示：

其中：R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝Ph；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-fluorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-methylphenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-ethylphenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-methoxyphenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝m-chlorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝m-fluorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝o-methoxyphenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝o-chlorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝1-naphthyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝2-thienyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝3-thienyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝n-butyl；R₁＝F,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-methylphenyl；R₁＝OMe,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝H,R₂＝Cl,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝H,R₂＝H,R₃＝F,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝H,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝H,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝CH₂,R₅＝CH₂,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝NO₂,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl；R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝NH₂,R₅＝H,R₆＝p-chlorophenyl.

本发明的合成方法是采用“一步法”的合成方式，具体为：按照1:0.1-1:0.1-3的摩尔比取8-炔基萘磺胺类化合物、催化剂和添加剂，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-炔基萘磺胺类化合物完全溶解；将反应容器置于70-150℃下搅拌反应0-24h，冷却至室温后，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代1,2-苯并噻嗪衍生物。

本合成方法中，8-炔基萘磺胺类化合物可以为8-苯炔基萘磺胺类化合物、8-萘炔基萘磺胺类化合物、8-烷基炔基萘磺胺类化合物、8-杂环炔基萘磺胺类化合物；溶剂可以采用非质子性溶剂，如乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。其中最好的为二甲亚砜。催化剂可以为Ag₂O、AgOAc、AgNO₃、AgTFA、AgOTf、Cu(OAc)₂·H₂O、Cu(OAc)₂、Cu(acac)₂、CuBr₂、CuSO₄、CuF₂、Cu(OTf)₂、Cu(NO₃)₂·3H₂O、CuCl₂·2H₂O、CuI、CuBr、CuCN、CuCl、Cu₂O、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd(PPh)₂Cl₂或Pd(TFA)₂中的一种或多种，其中最好的催化剂为CuI。所述添加剂可以为三苯基膦、Cs₂CO₃、K₂CO₃、KOH、K₃PO₄、Na₂CO₃、NaHCO₃、NaOAc、NaOH、DBU、哌啶、碘、过氧化叔丁醇、双氧水、过氧化二叔丁基和吡啶中的一种或多种，其中最好的添加剂为过氧化叔丁醇。8-炔基萘磺胺类化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1:0.2:2.0。

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例之中。

表1给出了实施例1-5中多取代1,2-苯并噻嗪衍生物的结构。

表1实施例1-5中多取代1,2-苯并噻嗪衍生物的结构

实施例

R1

R2

R3

R4

R5

R6

1

CH3

H

Ph

2

CH3

H

p-chlorophenyl

3

CH3

H

2-thienyl

4

H

Cl

H

p-chlorophenyl

5

H

F

H

p-chlorophenyl

其中，Ph代表苯基。

实施例1

室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-苯基萘胺(0.1mmol)，过氧化叔丁醇(0.2mmol)，CuI(0.02mmol)和DMSO(2ml)，之后在110℃下搅拌反应直至N-Ts-8-苯基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为80％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(dd,J＝5.9,2.0Hz,1H),7.72–7.58(m,4H),7.58–7.50(m,2H),7.45(d,J＝6.4Hz,2H),7.36–7.27(m,2H),6.89(s,1H),6.18(d,J＝7.3Hz,1H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.32,138.85,137.38,134.84,131.07,130.89,130.47,130.22,128.92,128.84,128.79,128.64,128.37,128.01,126.95,126.55,122.66,121.63,120.89,117.50,111.99,109.21,21.84；IR(neat)3136,1403,823cm^-1；HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₅H₁₈NO₂S(M+H):396.1058,found 396.1059.

实施例2

室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对氯苯基萘胺(0.3mmol)，过氧化叔丁醇(0.5mmol)，CuCl(0.08mmol)和DMF(2ml)，之后在120℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为72％。

鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.58–7.53(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.30(m,2H),6.84(s,1H),6.31(d,J＝7.3Hz,1H),2.36(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.46,137.29,135.08,134.48,133.34,132.12,130.94,130.82,130.62,128.99,128.91,128.88,128.68,128.52,127.95,127.81,126.89,126.68,122.77,121.62,121.04,109.40,21.84；IR(neat)3135,1401,820cm^-1；HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₅H₁₇ClNO₂S(M+H):430.0669,found 430.0667.

该化合物具有很好的液体荧光性能，其中，图1为该化合物的荧光光谱图，图2为该化合物在自然光(左)和紫外光(365nm，右)下的拍摄图片，说明了本实施例化合物具有较好的荧光性能。

实施例3

室温下在反应瓶中依次加入N-Ts-8-(2-噻吩基)萘胺(0.5mmol)，过氧化二叔丁基(1.5mmol)，CuOAc(0.15mmol)和DMA(2ml)，之后在100℃下搅拌反应直至N-Ts-8-(2-噻吩基)萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为61％。

鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.73(m,2H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.42–7.29(m,3H),7.22–7.14(m,1H),7.10(s,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),2.40(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.07,143.55,140.95,139.60,137.60,137.17,135.16,134.94,130.79,129.07,128.95,128.78,128.51,128.48,128.30,127.71,127.16,126.69,122.56,122.30,121.17,109.47,21.89；IR(neat)3129,1401,774cm^-1；HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₃H₁₆NO₂S₂(M+H):402.0622,found 402.0623.

实施例4

室温下在圆底烧瓶中依次加入N-(3-氯-苯磺酰基)-8-对氯苯基萘胺(0.2mmol)，过氧化叔丁醇(0.5mmol)，CuF(0.1mmol)和DMF(2ml)，之后在70℃下搅拌反应直至N-(3-氯-苯磺酰基)-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为59％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.65–7.51(m,5H),7.50–7.41(m,3H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),6.44(d,J＝7.3Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ136.67,136.51,134.91,134.22,132.72,132.48,131.70,131.23,130.93,130.56,129.81,129.27,129.03,128.99,128.76,128.67,128.33,127.58,123.01,122.02,121.91,110.60；IR(neat)3135,1401,804cm^-1；HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₄H₁₄Cl₂NO₂S(M+H):450.0122,found 450.0121.

实施例5

室温下在反应瓶中依次加入N-(2-氟-苯磺酰基)-8-对氯苯基萘胺(0.3mmol)，过氧化叔丁醇(0.7mmol)，CuI(0.07mmol)和DMSO(2ml)，之后在150℃下搅拌反应直至N-(2-氟-苯磺酰基)-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂10倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为66％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87–7.78(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,2H),7.60–7.52(m,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.42–7.31(m,3H),7.22–7.13(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝7.1Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.62(J_C-F＝257.0Hz),137.05,136.81,135.32,133.72,133.63,133.10,132.09,130.82,130.76,130.24,129.01,128.95,127.49,127.40,122.40,122.36,122.14,121.36,115.14,114.93,109.91；IR(neat)3132,1401,806cm^-1；HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₄H₁₄ClFNO₂S(M+H):434.0418,found 434.0412.

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在催化剂和添加剂的作用下，8-炔基萘磺胺类化合物在溶剂中发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的1,2-苯并噻嗪衍生物；

所述的8-炔基萘磺胺类化合物的结构如式(I)所示：

所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的结构如式(II)所示：

式(I)～(II)中，R₁选自H、芳基、烷基、卤素；

R₂选自H、卤素、烷基、取代或者未取代的苯基；

R₃选自H、烷基、卤素；

R₄选自H、Br、烷基、硝基、氨基；

R₆选自烷基、取代或者未取代的苯基、萘基、噻吩基；

其中，苯基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素；

所述催化剂为CuI、CuBr、CuCN、CuCl、Cu₂O中的一种或多种；

所述的添加剂为过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，R₁选自H、苯基、甲基、乙基、Br、Cl；

R₂选自H、苯基、甲基、Cl；

R₃选自H、甲基、F；

R₄选自H、Br、硝基、氨基；

R₅选自H、Br；或者R₄、R₅都为亚甲基，并且这两个亚甲基以化学键相连；

3.根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述的8-炔基萘磺胺类化合物为8-苯炔基萘磺胺类化合物、8-萘炔基萘磺胺类化合物、8-烷基炔基萘磺胺类化合物或8-杂环炔基萘磺胺类化合物。

4.根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为非质子性溶剂。

5.根据权利要求4所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。

6.根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为70～150℃。

7.根据权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述8-炔基萘磺胺类化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1:0.1～1:0.1～3。