CN110526855B - 一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将如式II所示的N‑亚硝基苯胺、式III所示的酰基硫叶立德与催化剂、银盐、溶剂混合后进行碳氢键活化反应，然后加入质子酸进行环化及级联的亚硝基迁移反应；其中催化剂为过渡金属的化合物，所述过渡金属为铑、钌、钴、铱、钯中的至少一种。本发明的制备方法制得3‑亚硝基取代的吲哚衍生物的结构式如式Ⅰ所示。本发明的制备方法将各原料混合后采用一锅法即可实现吲哚衍生物的合成，制备过程简单易控制。

Description

一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚衍生物是一类重要的杂环化合物，在药物以及化工等领域被广泛应用。其中3-亚硝基取代的吲哚衍生物是一类重要的有机合成中间体，可用于制备各种高自旋有机聚合物和LED聚合物及具有良好的抗炎作用和可作为DPP-IV抑制剂的药物活性分子。基于3-亚硝基取代的吲哚衍生物的重要性，其类型和合成方法也受到相关领域研究人员的广泛关注。传统的Fischer吲哚合成方法一直是应用最广泛的方法之一，但是该方法存在步骤繁琐、原子经济性低、反应条件苛刻的问题。
发明内容
本发明的目的还在于提供一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，以解决现有的制备过程繁琐的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将如式II所示的N-亚硝基苯胺、式III所示的酰基硫叶立德与催化剂、银盐、溶剂混合后进行碳氢键活化反应，然后加入质子酸进行环化及级联的亚硝基迁移反应；其中催化剂为过渡金属的化合物，所述过渡金属的化合物中的过渡金属为铑、钌、钴、铱、钯中的至少一种；制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的结构式如式Ⅰ所示；
Figure BDA0002221410930000011
Figure BDA0002221410930000021
R1为烷基或环烷基；
R2为萘基、苯基、烷基、取代的苯基、取代的烷基中的一种，取代的苯基中的取代基选自卤素、烷基、氟代烷基中的至少一种，所述取代的烷基中的取代基为苯基；
R3～R6各自独立的为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、酯基或氟代烷基；
上述烷基、烷氧基、酯基、氟代烷基中的碳原子个数为1～6；环烷基中的碳原子个数为3～6。上述取代的苯基或取代的烷基中取代基的个数不限于一个，即可以是单取代也可以为多取代。
本发明的制备方法中，优选的，R1为烷基或环烷基；R2为萘基、苯基、烷基、取代的苯基、取代的烷基中的一种，取代的苯基中的取代基选自卤素、烷基、氟代烷基中的至少一种，所述取代的烷基中的取代基为苯基；R3～R6各自独立的为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、酯基或氟代烷基。
优选的，上述取代的苯基中的取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素中的至少一种。取代的烷基中的碳原子个数为1～6。
优选的，R1～R6可以选择的方案有：
R1为烷基；R2为萘基、苯基、取代的苯基中的一种，取代的苯基中的取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素中的至少一种；R3～R6各自独立的为氢、卤素、甲基、三氟甲基、苯基、甲氧基或甲酸甲酯。
R1为甲基、乙基、异丙基、丁基、环己基中的一种；R2为苯基、取代的苯基中的一种，取代的苯基中的取代基选自卤素、烷基、氟代烷基中的至少一种；R3～R6均为氢。
R1为甲基；R2为苯基、取代的苯基，取代的苯基中的取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素中的至少一种；R3～R6均为氢。
具体的，R1～R6可以选择的方案有：
R1为甲基，R2为苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为甲氧基苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为甲基苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为氟代苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为氯代苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为溴代苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为碘代苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为三氟甲基苯基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为二氯苯基，R3～R6均为氢；其中R2优选为邻二氯苯基。
R1为甲基，R2为萘基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为苯基丙基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为甲基，R3～R6均为氢。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R5和R6均为氢，R4为甲基。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R5和R6均为氢，R4为氟。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R5和R6均为氢，R4为氯。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R5和R6均为氢，R4为碘。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R5和R6均为氢，R4为三氟甲基。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R5和R6均为氢，R4为甲酸甲酯基。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R4和R6均为氢，R5为甲基。
R1为甲基，R2为苯基，R3、R4和R5均为氢，R6为氟。
R1为乙基，R2为苯基，R3～R6均为氢。
R1为丁基，R2为苯基，R3～R6均为氢；其中丁基为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丁基，优选为正丁基。
R1为丙基，R2为苯基，R3～R6均为氢；其中丙基为正丙基、异丙基或环丙基，优选为异丙基。
R1为环己基，R2为苯基，R3～R6均为氢。
本发明的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程中涉及的反应如下：
Figure BDA0002221410930000031
本发明的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，是将N-亚硝基苯胺、酰基硫叶立德在催化剂以及银盐、质子酸的作用下，经过碳氢键活化、环化以及级联的亚硝基的迁移，从而实现了3-亚硝基取代的吲哚衍生物的合成。本发明的制备过程简单，将各原料混合后一锅反应即可得到3-亚硝基取代的吲哚衍生物。本发明的制备条件温和，易于控制；所用原料易得，底物适用范围广；反应专一性强，具有较高的选择性和收率，且后处理简便、绿色环保，适合大规模工业化生产。
本发明的制备方法中，能溶解式II所示的N-亚硝基苯胺和式III所示的酰基硫叶立德，且不与原料及产物发生反应的溶剂都是可行的。优选的，所述溶剂为甲醇、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、三氟乙醇、六氟异丙醇中的任意一种或多种。溶剂的用量满足充分溶解原料即可。优选的，所述溶剂的用量为：每摩尔式II所示的N-亚硝基苯胺对应使用2～10L溶剂。
为使反应充分进行并提高生产效率，碳氢键活化反应的温度为25～60℃，时间为9～17h。所述环化及级联的亚硝基迁移反应的温度为25～60℃，时间为1～4h。本发明的制备方法中，为了节约能源及方便控制，优选的，所述碳氢键活化、环化及级联的亚硝基迁移反应的温度为35～45℃。
过渡金属能够催化C-H键活化，所用催化剂能够催化式Ⅱ所示的N-亚硝基苯胺中亚氨基邻位的碳氢键活化后与式Ⅲ所示的酰基硫叶立德反应进行酰甲基化。为节省成本，本发明的制备方法中所用催化剂为过渡金属的化合物。过渡金属的化合物可以为过渡金属的无机化合物也可以为含过渡金属的有机化合物。为使催化剂与式II所示的N-亚硝基苯胺以及式III所示的酰基硫叶立德充分接触，优选的过渡金属的盐为含过渡金属的有机化合物。进一步优选的，含过渡金属的有机化合物为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(Ⅲ)、二氯双(甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴(Ⅲ)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(Ⅲ)、醋酸钯中的至少一种。
本发明的制备方法中，银盐能够提高催化剂的活性。优选的，所述银盐为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、六氟锑酸银、醋酸银、碳酸银中的至少一种。
本发明的制备方法中，质子酸能够促进环化以及级联的亚硝基的迁移。所述质子酸可以为无机酸也可以为有机酸。进一步优选的，所述质子酸为醋酸、特戊酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、盐酸、三氟乙酸中的一种或多种。
本发明的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法中，式II所示的N-亚硝基苯胺与式III所示的酰基硫叶立德的用量，只要能够促使反应发生即可。优选的，式II所示的N-亚硝基苯胺与式III所示的酰基硫叶立德的用量为化学当量或式III所示的酰基硫叶立德过量。为了提高原料利用率，进一步优选的，式II所示的N-亚硝基苯胺与式III所示的酰基硫叶立德的摩尔比为(1：1)～(1：1.5)。
在本发明的制备过程中，所述催化剂与式Ⅱ所示的N-亚硝基苯胺的摩尔比为(0.025：1)～(0.05：1)。采用上述摩尔比的催化剂即可具有较好的反应活性。
在本发明的制备过程中，优选的，所述银盐与式II所示的N-亚硝基苯胺的摩尔比为(0.1：1)～(0.2：1)，所述质子酸与式II所示的N-亚硝基苯胺的摩尔比为(1：1)～(3：1)。
为使反应后的得到的3-亚硝基取代的吲哚衍生物从反应体系中分离出来并且提高产物的纯度，本发明的3-亚硝基取代的衍生物的制备方法还包括以下步骤：将反应后的反应液依次进行过滤、浓缩、柱层析纯化。所述过滤是采用硅藻土进行过滤。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例中所用酰基硫叶立德类衍生物为实验室合成，合成方法参考文献：Cross-Coupling ofα-Carbonyl Sulfoxonium Ylides with C-H Bonds，M.Barday,C.Janot,N.R.Halcovitch,J.Muir,C.
Figure BDA0002221410930000052
Angew.Chem.Int.Ed.2017,129,13297～13301。其余试剂为市售试剂。
一、3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法的实施例
以下实施例中在进行柱层析纯化时所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，二者的体积比为4:1。
实施例1
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将N-甲基-N-亚硝基苯胺0.1mmol、苯甲酰基硫叶立德0.15mmol、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)0.005mmol、碳酸银0.02mmol添加至史莱克管中，溶于1.0mL六氟异丙醇溶剂，40℃条件下反应9h，随后向该反应液中加入三氟乙酸0.25mmol，继续反应4h。将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到20.3mg目标产物。目标产物的收率为86％。
本实施例的制备方法制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚甲基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000051
实施例2
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-甲氧基苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到20mg目标产物。目标产物的收率为75％。
本实施例的制备方法制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000061
实施例3
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-甲基苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到20mg目标产物。目标产物的收率为80％。
本实施例的制备方法制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-(对甲苯基)-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000062
实施例4
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-氟苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到21.6mg目标产物。目标产物的收率为85％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000063
实施例5
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-氯苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到21.6mg目标产物。目标产物的收率为80％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(4-氯苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000071
实施例6
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-溴苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到24.3mg目标产物。目标产物的收率为77％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(4-溴苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000072
实施例7
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-碘苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到28.9mg目标产物。目标产物的收率为80％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(4-碘苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000073
实施例8
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为4-三氟甲基苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到23.4mg目标产物。目标产物的收率为77％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000074
实施例9
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为3-甲基苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到23.4mg目标产物。目标产物的收率为78％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000081
实施例10
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为3-氯苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到21.3mg目标产物。目标产物的收率为79％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(3-氯苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000082
实施例11
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为3-溴甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到24.5mg目标产物。目标产物的收率为78％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(3-溴苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000083
实施例12
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为2-甲基甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到22.3mg目标产物。目标产物的收率为89％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000091
实施例13
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为2-氯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到18.9mg目标产物。目标产物的收率为70％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(2-氯苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000092
实施例14
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为3,5-二氯苯甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到23.4mg目标产物。目标产物的收率为77％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为2-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000093
实施例15
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将苯甲酰基硫叶立德替换为萘甲酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到22.3mg目标产物。目标产物的收率为78％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-2-(萘-2-基)-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000101
实施例16
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：将N-甲基-N-苯基亚胺0.1mmol、3-苯基丙酰基硫叶立德0.15mmol、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)0.005mmol、碳酸银0.02mmol添加至史莱克管中，溶于1.0mL六氟异丙醇溶剂，40℃条件下反应17h，随后向该反应液中加入三氟乙酸0.25mmol，继续反应4h，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到10.3mg目标产物，收率为37％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-(1-苯基丙基)-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000102
实施例17
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例16的制备过程，区别仅在于：将3-苯基丙酰基硫叶立德替换为乙酰基硫叶立德，其余均相同。本实施例中，反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到8.0mg目标产物，收率为46％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1,2-二甲基-3-亚硝基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000103
实施例18
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-4-甲基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到17.5mg目标产物。目标产物的收率为70％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1,5-二甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000111
实施例19
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-4-氟苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到20.3mg目标产物。目标产物的收率为80％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为5-氟-1-甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000112
实施例20
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-4-氯苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到19.2mg目标产物。目标产物的收率为71％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为5-氯-1-甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000113
实施例21
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-4-碘苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到25.3mg目标产物。目标产物的收率为70％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为5-碘-1-甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000121
实施例22
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-4-三氟甲基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到19.8mg目标产物。目标产物的收率为65％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000122
实施例23
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-4-甲酸甲酯基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到21.5mg目标产物。目标产物的收率为73％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000123
实施例24
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-3-甲基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到15.3mg目标产物。目标产物的收率为61％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1,6-二甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000131
实施例25
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基-2-氟苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到18mg目标产物。目标产物的收率为71％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为7-氟-1-甲基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000132
实施例26
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-甲基-N-亚硝基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到19.8mg目标产物。目标产物的收率为79％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-乙基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
实施例27
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-丁基-N-亚硝基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到22.3mg目标产物。目标产物的收率为80％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-丁基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000141
实施例28
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备过程参照实施例1中的过程，区别仅在于：将N-甲基-N-亚硝基苯胺替换为N-异丙基-N-亚硝基苯胺，其余均相同。本实施例中，反应后的反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到21.1mg目标产物。目标产物的收率为80％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-异丙基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000142
实施例29
本实施例的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，具体为：将N-环己基-N-亚硝基苯胺0.1mmol、苯甲酰基硫叶立德0.15mmol、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)0.005mmol、碳酸银0.02mmol添加至史莱克管中，溶于1.0mL六氟异丙醇溶剂，40℃条件下反应12h，随后向该反应液中加入三氟乙酸0.25mmol，继续反应4h，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到24.0mg目标产物，收率为79％。
本实施例制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物为1-环己基-3-亚硝基-2-苯基-1H-吲哚，其结构式为：
Figure BDA0002221410930000143
在本发明的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法的其他实施例中，所用催化剂可以替换为其他过渡金属的盐如醋酸钯、二氯双(甲基异丙基苯基)钌等，所用银盐可以替换为其他种类的银盐如醋酸银、碳酸盐等，所用质子酸也可以替换为其他酸如盐酸、醋酸等。各反应原料的量也可以根据实际情况进行相应的调整。
二、试验例
对实施例1～29制得的吲哚衍生物进行核磁共振测试，测试所用溶剂及结果如表2所示。
表1核磁共振测试所用溶剂及结果
Figure BDA0002221410930000151
Figure BDA0002221410930000161
Figure BDA0002221410930000171
Figure BDA0002221410930000181
Figure BDA0002221410930000191
对实施例1～29中制得的含氟元素的吲哚衍生物还进行了核磁共振氟谱测试，测试结果为：实施例4中：19F NMR(376MHz，CDCl3)：-109.00(s)；实施例8：19F NMR(376MHz，CDCl3)：-62.98(s)；实施例19：19F NMR(376MHz，CDCl3)：-116.01(dt，J＝8.4，4.1Hz)；实施例22：19F NMR(376MHz，CDCl3)：-61.20(s)。实施例25：19F NMR(376MHz，CDCl3)：-134.00-134.05(m)。
核磁测试结果证明本发明的实施例中的得到的目标产物均为3-亚硝基取代的吲哚衍生物，表明本发明的制备方法是可行的。并且本发明的制备方法反应条件温和，原料易得，底物使用范围广，适合大规模工业化生产。

Claims (7)

1.一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将如式II所示的N-亚硝基苯胺、式III所示的酰基硫叶立德与催化剂、银盐、溶剂混合后进行碳氢键活化反应，然后加入质子酸进行环化及级联的亚硝基迁移反应；其中所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑，所述银盐为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、六氟锑酸银、醋酸银、碳酸银中的至少一种，所述溶剂为三氟乙醇、六氟异丙醇中的任意一种或多种，所述质子酸为盐酸、三氟乙酸中的一种或多种；制得的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的结构式如式Ⅰ所示；
Figure FDA0002702312320000011
R1为烷基或环烷基；
R2为萘基、苯基、烷基、取代的苯基、取代的烷基中的一种，取代的苯基中的取代基选自卤素、烷基、氟代烷基中的至少一种；所述取代的烷基中的取代基为苯基；
R3～R6各自独立的为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、酯基或氟代烷基；
烷基、烷氧基、酯基、氟代烷基中的碳原子个数为1～6；环烷基中的碳原子个数为3～6。
2.根据权利要求1所述的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述碳氢键活化反应的温度为25～60℃，时间为9～17h。
3.根据权利要求1所述的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述环化及级联的亚硝基迁移反应的温度为25～60℃，时间为1～4h。
4.根据权利要求1～3任一项所述的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述式II所示的N-亚硝基苯胺与式III所示的酰基硫叶立德的摩尔比为(1：1)～(1：1.5)。
5.根据权利要求1～3任一项所述的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂与式Ⅱ所示的N-亚硝基苯胺的摩尔比为(0.025：1)～(0.05：1)。
6.根据权利要求1～3任一项所述的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述银盐与式II所示的N-亚硝基苯胺的摩尔比为(0.1：1)～(0.2：1)，所述质子酸与式II所示的N-亚硝基苯胺的摩尔比为(1：1)～(3：1)。
7.根据权利求1所述的3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：将反应后的反应液依次进行过滤、浓缩、柱层析纯化。
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