CN111892582B - 一种苯并呋喃香豆素化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光活性苯并呋喃香豆素化合物的制备方法。所述光活性苯并呋喃香豆素化合物如式Ⅰ所示化合物；式Ⅰ所示化合物的对映选择性高达95～99％。本发明光活性苯并呋喃香豆素骨架含有两个手性中心，采用1，4‑加成反应策略，以普通易得的手性碱为催化剂，以不同结构的3‑酰基香豆素、苯并呋喃亚胺为底物，合成含两个手性中心的光活性苯并呋喃香豆素化合物；此方法的原料价格低廉、操作简便、对设备要求不高、对环境友好、对操作人员安全、反应条件温和、收率高、对映选择性高、底物使用范围广，具有较大的工业化潜力。

Description

一种苯并呋喃香豆素化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学药物合成技术领域，更具体地，涉及一种苯并呋喃香豆素化合物的制备方法。
背景技术
香豆素是一类重要的杂环化合物，是药物化学和材料科学领域最具优势的支架材料之一，广泛分布于大量的生物活性分子中，尤其是呋喃香豆素衍生物，是由多种植物生产的一种重要的香豆素类化合物。
鉴于香豆素类化合物的多种生物活性，以其为母体结构，进行取代基的化学修饰，以期得到活性更广泛、作用更好的化合物，成为了研究热点。例如专利CN1062179083中记载了一种呋喃香豆素类衍生物及其制备方法；专利CN102617585中记载了相关的呋喃香豆素类衍生物及其在制备治疗通风药物中的应用等，目前关于呋喃香豆素类衍生物的研究较多，大多数几种的其应用方面上。但化合物的制备过程对于其应用的推广同样具有重要的影响，因此有必要提供此类化合物更加简单且收率高的制备方法，这一问题同样成为了目前研究的难点之一，有待于攻克。
发明内容
本发明的目的在于提供所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，本发明提供的制备方法，底物价格低廉、反应条件温和、操作简便等优点，同时目标化合物的对映选择性高达95～99％。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，所述化合物的结构如式Ⅰ所述：
Figure BDA0002587031240000011
其中R1为苯基、取代苯基、含杂原子的芳香五元环、萘基、取代萘基；
R2和R3分别为氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基或C1～4卤代烷氧基中的一种或多种；
R4为苯基、卤代苯基或取代苯基；
其中所述取代苯基和取代萘基中的取代基为硝基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C1～4卤代烷氧基或C1～4酯基中的一种或多种；
所述含杂原子的芳香五元环中的杂原子为O、S或N；
制备过程包括如下步骤：
S1.以式(1)化合物和式(2)化合物为原料，在催化剂存在条件下，混合反应，得到式(3)化合物；然后向式(3)化合物中加入对甲苯磺酰胺、催化剂、有机碱和溶剂，在惰性气体氛围中，加热反应，得式(4)化合物；
Figure BDA0002587031240000021
S2.式(5)化合物和对甲苯磺酸为原料，在催化剂存在下反应，得式(6)化合物；然后将式(6)化合物中加入式(7)化合物在有机碱存在下反应，得式(8)化合物；
Figure BDA0002587031240000022
S3.式(4)化合物和式(8)化合物在催化剂作用下反应，即可得到式Ⅰ所述化合物；
Figure BDA0002587031240000023
优选地，所述R1为苯基、取代苯基、噻吩、萘基、取代萘基；
R2和R3分别为氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基中的一种或多种；
R4为苯基、卤代苯基或取代苯基；
其中所述取代苯基和取代萘基中的取代基为硝基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或甲酸甲酯基中的一种或多种。
优选地，所述R1为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、4-甲酸甲酯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-甲基-5-氟-苯基、噻吩或萘基；
R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R3为氢、氟、氯、溴、2,4-二氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R4为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基。
优选地，所述化合物的结构如以下结构之一：
Figure BDA0002587031240000041
优选地，步骤S1中，式(1)化合物和式(2)化合物反应的催化剂为三氧化二铝、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、异烟肼、甲醇钠、乙醇钠、乙酸、盐酸或尿素中的一种或多种；所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种；反应温度为室温。
优选地，步骤S1中，式(3)化合物反应的催化剂为有机碱和四氯化钛、氯化铝、氟化硼、氯化锑、溴化铁、氯化铁、氯化锡或氯化锌中的一种或多种的组合。
优选地，所述有机碱为为三乙胺、三乙烯二胺、四甲基胍、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶或二氮杂二环中的一种或多种。
优选地，步骤S1中，式(3)化合物反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮；所述加热的温度为40～140℃。
优选地，步骤S2中，式(5)化合物和对甲苯磺酸反应的催化剂为路易斯酸和三氧化硫的混合溶液；更优选地，所述路易斯酸为对甲苯磺酸、硫酸、乙酮、氯化亚砜、乙醇钠、吡啶、三乙胺、氯乙烷、乙酸酐或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，步骤S2中，式(5)化合物和对甲苯磺酸反应的溶剂为乙酸酐和乙酸的混合溶液、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、四氢呋喃或丙酮；反应温度为室温。
优选地，步骤S2中，式(6)化合物和式(7)化合物反应的有机碱为三乙胺、吡啶、三乙烯二胺、四甲基胍、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶或二氮杂二环中的中的一种或多种；反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃或丙酮；反应温度为40～140℃。
优选地，步骤S3中，所述催化剂为手性胺类化合物；所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、丙酮、乙醚或叔丁基甲基醚；所述反应在室温下进行反应。
优选地，步骤S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和三氧化二铝的摩尔比为1.0:1.05～3.0:36.0～108.0；式(3)化合物、对甲苯磺酰胺、四氯化钛以及三乙胺的摩尔比为1.0:1.5～4.5:1.0～3.0:2.0～6.0。
优选地，步骤S2中，式(5)化合物、乙酸酐、乙酸以及对甲苯磺酸的摩尔比为0.2～2.0:0.2～2.0:0.6～4.0；式(6)化合物、式(7)化合物和三乙胺的摩尔比为1.0:1.1～4.0:7.0～24.0。
优选地，步骤S3中，所述手性胺类化合物为手性方酰胺催化剂；式(4)化合物、式(8)化合物和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～4.0:0.01～2.0。
优选地，步骤S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和三氧化二铝的摩尔比为1.0:1.05～2.0:36.0～72.0；式(3)化合物、对甲苯磺酰胺、四氯化钛以及三乙胺的摩尔比为1.0:1.5～3.0:1.0～2.0:2.0～4.0。
优选地，步骤S2中，式(5)化合物、乙酸酐、乙酸以及对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:0.2～1.0:0.2～1.0:0.6～3.0；式(6)化合物、式(7)化合物和三乙胺的摩尔比为1.0:1.1～3.0:7.0～21.0。
优选地，步骤S3中，所述手性胺类化合物为奎宁方酰胺；式(4)化合物、式(8)化合物和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～3.0:0.01～1.0。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用1，4-加成反应策略，以普通易得的手性碱为催化剂，以不同结构的3-酰基香豆素、苯并呋喃亚胺为底物，合成含两个手性中心的光活性苯并呋喃香豆素化合物；此方法的原料价格低廉、操作简便、对设备要求不高、对环境友好、对操作人员安全、反应条件温和、收率高、对映选择性高(即目标化合物的对映选择性高达95～99％)、底物使用范围广，具有较大的工业化潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
以下实施例提供式Ⅰ所述化合物中的部分化合物的结构和制备方法，其中制备方法的合成路线有两条，其中，当R3为氢，R4为苯基时，合成路线1如下式所示：
Figure BDA0002587031240000061
当R1为苯基氢，R2为氢时，合成路线2如下式所示：
Figure BDA0002587031240000071
实施例1
化合物001至化合物022的制备，参照上述合成路线1进行制备。
1、其中化合物001的具体路线如下式所示：
Figure BDA0002587031240000072
具体的制备过程如下所示：
步骤S1：
(1)在圆底烧瓶中，加入式(1)苯并呋喃(1.0eq)将其溶解于二氯甲烷(50.0mL)。圆底烧瓶在室温下搅拌5min后，依次加入三氧化二铝(36.0eq)和苯甲醛(1.05eq)，反应在室温下搅拌3个小时。反应后通过抽滤将三氧化铝除去，收集滤液，浓缩干燥得到粗产品，将粗产品重结晶或用硅胶柱分离后得到式(3)化合物。
(2)在圆底烧瓶中，将式(3)化合物(1.0eq)和对甲苯磺酰胺(1.5eq)溶解于甲苯(40mL)中，在0℃和氮气的保护下，依次加入三乙胺(2.0eq)和四氯化钛(1.0eq)。在120℃下回流过夜，反应完成后将反应液恢复至室温后，加入100mL水将其淬灭，然后用二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干燥得粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(4)苯并呋喃亚胺类底物。
步骤S2：
(3)在圆底烧瓶中，将式(5)苯甲酰丙酸(1.0eq)和对甲苯磺酸(30.0mg)溶于乙酸酐(5.0mL)与乙酸(3.0mL)的混合溶液中。在室温下搅拌2h后，加入水(7mL)稀释，继续搅拌30min。反应后，过滤，收集白色固体，依次用水：乙酸(1：1)混合液、水洗涤，得到式(6)化合物。
(4)在圆底烧瓶中，依次加入式(6)化合物(1.0eq)、水杨酸(1.1eq)、二氯甲烷(30.0mL)和三乙胺(1.0mL)，在40±3℃回流1h，反应完成后加入1M HCl溶液酸化；然后，用饱和NaCl溶液萃取；浓缩干燥得粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(8)香豆素类底物。
步骤S3：
(5)在一干净的反应管中，依次加入式(4)苯并呋喃亚胺底物(0.1mmol)，奎宁方酰胺衍生催化剂(0.001mmol)和甲苯(1mL)，在25℃在搅拌24h，TLC监测原料苯并呋喃亚胺消失，反应结束后，减压除去反应溶剂，残留物上硅胶柱，正己烷：乙酸乙酯＝10：1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得化合物001，白色固体，产率99％，ee值98％，高分辨质谱(M-)638.1618。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.50–7.46(m,2H),7.39–7.31(m,6H),7.17(t,J＝7.2Hz,2H),7.13–6.99(m,4H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,2H),6.26(d,J＝11.4Hz,1H),5.64(d,J＝11.6Hz,1H),2.29(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,160.9,155.4,152.9,143.9,142.8,138.7,136.5,136.2,133.6,131.5,129.6,128.7,127.4,125.2,124.4,123.6,122.8,119.1,118.0,116.1,113.6,111.7,48.1,44.9,21.5.
化合物1至化和物22的结构如表1所示。
表1化合物1至化和物22的结构
Figure BDA0002587031240000091
2、化合物002的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对溴苯甲醛，即得化合物002，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)716.0716。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.49–7.37(m,5H),7.37–7.28(m,4H),7.24(s,2H),7.19(s,1H),7.13–6.99(m,3H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),6.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.11(d,J＝11.2Hz,1H),5.94(s,1H),5.53(d,J＝11.2Hz,1H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.0,160.7,154.7,153.0,144.1,142.7,137.8,136.4,136.0,133.9,131.7,130.4,129.6,128.8,127.3,124.6,123.4,122.9,121.3,119.0,117.9,116.2,111.7,48.1,44.4,21.5.
3、化合物003的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对氯苯甲醛，即得化合物003，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)672.1218。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H),8.04–7.96(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,4H),7.28–7.23(m,2H),7.11–6.96(m,5H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.16–6.06(m,2H),5.54(d,J＝11.2Hz,1H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.1,160.8,154.7,152.9,144.1,142.8,137.3,136.3,136.0,133.9,133.1,131.7,130.1,129.6,128.9,128.7,128.6,127.3,124.6,123.4,122.9,119.0,118.0,116.2,113.8,111.7,48.2,44.3,21.5.
4、化合物004的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对氟苯甲醛，即得化合物004，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)656.1515。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),8.11–8.05(m,2H),7.59–7.53(m,2H),7.53–7.47(m,2H),7.42–7.31(m,6H),7.15–7.05(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.90–6.83(m,2H),6.78(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.41–6.32(m,2H),6.20(d,J＝11.4Hz,1H),5.63(d,J＝11.4Hz,1H),2.29(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.4,163.1,161.8(JCF＝244.5Hz),160.8,160.6,155.1,153.0,152.9,144.0,142.7,136.4,136.2,134.6,134.5(JCF＝3.6Hz),133.8,131.6,130.4,130.3,129.7,129.6,128.9,128.7,128.6,126.4,124.9,124.6,124.5(JCF＝5.0Hz),123.5,122.9,119.1,117.9,116.2,115.5,115.4(JCF＝21.3Hz),115.3,113.6,111.7,48.3,44.2,21.5.
5、化合物005的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对甲基苯甲醛，即得化合物005，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)652.1769。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.44–7.32(m,4H),7.32–7.19(m,6H),7.04–6.91(m,3H),6.89(d,J＝8.0Hz,4H),6.68(t,J＝7.6Hz,1H),6.22(ddd,J＝54.0,9.6,2.8Hz,3H),5.52(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.09(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,160.9,155.7,153.0,143.9,142.8,135.7,133.7,131.5,129.6,128.7,128.5,127.4,125.2,124.3,123.7,122.8,119.1,117.9,116.1,113.4,111.7,48.1,44.6,21.5,21.0.
6、化合物006的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对甲氧基苯甲醛，即得化合物006，白色固体，产率85％，ee值96％，质谱(M-)668.1718。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(s,1H),8.13–8.05(m,2H),7.55–7.43(m,4H),7.40–7.34(m,6H),7.17–7.02(m,3H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),6.31–6.12(m,2H),5.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.30(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.6,160.9,158.6,155.9,153.0,143.9,142.7,136.5,136.3,133.7,131.5,130.9,129.6,128.9,128.7,127.4,125.2,124.5,124.3,123.7,122.8,119.1,117.9,116.1,113.9,113.2,111.7,55.1,48.2,44.2,21.5.
7、化合物007的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对三氟甲基苯甲醛，即得化合物007，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)706.1481。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.50–7.36(m,4H),7.37–7.28(m,4H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.07–6.98(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),6.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.17(d,J＝12.4Hz,1H),6.02(s,1H),5.65(d,J＝11.2Hz,1H),2.22(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.9,160.8,154.3,153.1,153.0,144.1,142.84,142.7,136.3,135.9,133.9,131.7,129.7,129.6,129.2,129.1,128.9,128.8,128.6,127.8(JCF＝277.5Hz),127.3,126.4,125.5(JCF＝4.0Hz),124.8,124.7,124.6,123.3,122.9,118.9,117.9,116.2,114.1,111.7,48.1,44.6,21.5.
8、化合物008的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成对硝基苯甲醛，即得化合物008，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)683.1459。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.47–7.38(m,2H),7.35–7.30(m,3H),7.29–7.20(m,3H),7.03(td,J＝7.2,3.6Hz,2H),6.91(dd,J＝13.6,8.4Hz,3H),6.70(t,J＝7.5Hz,1H),6.33(s,1H),6.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.18(d,J＝11.4Hz,1H),5.73(d,J＝11.4Hz,1H),2.21(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.5,159.6,152.5,151.9,145.9,145.1,143.2,141.8,135.2,134.6,133.1,130.8,128.6,127.8,127.6,126.2,123.9,123.6,123.5,122.7,121.9,117.8,116.9,115.1,113.5,110.7,47.0,43.6,20.4.
9、化合物009的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成4-甲酰基苯甲酸甲酯，即得化合物009，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)696.1666。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(q,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.28(m,4H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(d,J＝11.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.62(d,J＝11.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,165.8,159.8,153.3,151.9,143.0,141.8,135.3,134.9,132.9,130.6,128.8,128.5,127.8,126.2,123.8,123.5,122.2,121.9,118.0,117.0,115.1,113.1,110.7,51.0,46.9,43.8,20.4.
10、化合物010的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成间溴苯甲醛，即得化合物010，白色固体，产率99％，ee值99％，质谱(M-)716.0716。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.63(t,J＝1.6Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.38–7.30(m,4H),7.24(s,1H),7.19(s,2H),7.11(q,J＝7.6Hz,2H),7.06–6.97(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.10(d,J＝11.2Hz,1H),5.88(s,1H),5.50(d,J＝11.2Hz,1H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.1,160.9,154.4,153.0,144.1,142.9,141.0,136.3,136.1,133.9,131.6,130.5,130.1,129.6,127.5,127.3,124.9,124.6,123.0,122.5,119.0,118.1,116.1,114.1,111.8,48.2,44.5,21.6.
11、化合物011的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成间氯苯甲醛，即得化合物011，白色固体，产率99％，ee值99％，质谱(M-)672.1218。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.48–7.38(m,4H),7.36–7.30(m,4H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.08–6.98(m,4H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(d,J＝11.2Hz,1H),5.98(s,1H),5.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.1,160.8,154.4,153.0,144.1,142.8,140.7,136.3,136.1,134.2,133.9,131.7,128.9,128.8,127.5,127.3,124.9,124.6,123.3,119.0,118.1,116.1,114.1,111.7,48.2,44.5,21.5.
12、化合物012的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成间氟苯甲醛，即得化合物012，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)656.1515。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.51–7.40(m,2H),7.39–7.26(m,6H),7.22–6.99(m,6H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.80–6.60(m,2H),6.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.11(d,J＝11.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.52(d,J＝11.2Hz,1H),2.23(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.1,163.8,162.6(JCF＝244.8Hz),161.4,160.8,154.5,153.1,152.9,144.1,142.8,141.2,141.1(JCF＝7.1Hz),136.4,136.4,133.9,131.7,130.7,130.0(JCF＝8.2Hz),129.9,129.6,128.9,128.8,128.6,127.3,124.9,124.6,124.5,124.4(JCF＝2.8Hz),124.4,123.4,122.9,119.0,118.1,116.1,115.8,115.7(JCF＝21.9Hz),115.6,114.4,114.3(JCF＝20.8Hz),114.2,114.0,111.7,48.2,44.5,21.5.
13、化合物013的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成3-甲基苯甲醛，即得化合物013，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)652.1769。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(s,1H),8.06–7.95(m,2H),7.51–7.36(m,2H),7.35–7.22(m,8H),7.08–6.94(m,4H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(t,J＝7.6Hz,1H),6.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.18(d,J＝11.4Hz,1H),6.11(s,1H),5.52(d,J＝11.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.13(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,161.0,155.7,153.0,143.9,142.8,138.6,138.2,136.7,136.4,133.6,131.5,128.1,125.7,125.2,124.5,124.3,123.7,122.8,119.2,117.9,116.1,113.5,111.7,48.0,45.0,21.5,21.4.
14、化合物014的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成2-氯苯甲醛，即得化合物014，白色固体，产率99％，ee值95％，质谱(M-)672.1218。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.85(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.26(m,6H),7.24–7.19(m,2H),7.14–7.06(m,2H),7.06–6.97(m,3H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(s,1H),6.10(d,J＝9.4Hz,1H),5.87(d,J＝9.2Hz,1H),2.18(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.2,161.0,153.2,143.7,143.1,136.6,135.9,133.7,131.6,129.5,128.7,127.2,125.4,124.5,123.0,119.2,119.0,116.1,114.9,111.4,48.8,40.5,21.5.
15、化合物015的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成2-甲基苯甲醛，即得化合物015，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)652.1769。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.58–7.54(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,3H),7.21–7.16(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(t,J＝7.4Hz,2H),7.01–6.94(m,2H),6.89–6.84(td,J＝5.6,2.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(t,J＝7.6Hz,1H),6.32(d,J＝11.6Hz,1H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.04–5.90(m,2H),2.76(s,3H),2.19(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.7,161.2,156.7,153.1,152.9,143.9,143.2,137.6,136.5,133.5,131.4,130.9,129.5,128.9,128.5,127.6,127.2,126.2,125.3,124.2,123.8,122.8,119.4,117.5,116.1,113.1,111.7,48.3,40.3,21.5,20.4.
16、化合物016的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成3，5-二氯苯甲醛，即得化合物016，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)706.0829。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.08(m,3H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.51–7.39(m,6H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.23–7.11(m,4H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.16(t,J＝11.2Hz,2H),5.59(d,J＝11.2Hz,1H),2.33(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.7,160.7,153.4,144.2,142.9,142.1,136.1,134.9,134.1,131.8,129.6,128.9,128.8,127.3,124.9,124.6,123.1,118.9,118.3,116.2,114.5,111.8,48.3,44.2,21.5.
17、化合物017的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成4-氟-2-甲基苯甲醛，即得化合物017，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)670.1675。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.58–7.47(m,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.25(m,4H),7.15–7.03(m,4H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.71–6.61(m,2H),6.57(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.28(d,J＝11.6Hz,1H),6.12(s,1H),6.07(d,J＝7.8Hz,1H),5.90(d,J＝11.6Hz,1H),2.76(s,3H),2.19(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.6,162.5,161.3(JCF＝244.2Hz),161.1,160.1,156.3,153.1,152.8,144.0,143.6,143.3,139.3(JCF＝7.7Hz),139.2,139.1,136.5,136.4,133.6,133.5(JCF＝3.0Hz),133.4,131.5,129.7,129.5,129.3,129.2,128.8,128.7,127.2,127.1,126.4,125.1,124.5,124.6,123.5,122.8,119.3,117.5,117.3(JCF＝20.7Hz),117.4,117.2,116.1,113.1,113.0(JCF＝20.9Hz),112.9,111.8,48.4,39.7,21.5,20.6.
18、化合物018的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成1-萘甲醛，即得化合物018，白色固体，产率76％，ee值97％，质谱(M-)688.1769。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),7.27–7.19(m,2H),7.19–7.08(m,5H),6.99(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),6.78–6.65(m,3H),6.49(d,J＝10.8Hz,1H),6.40(d,J＝10.8Hz,1H),6.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(d,J＝5.6Hz,1H),2.11(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.1,160.0,154.6,152.1,151.9,142.7,142.3,135.4,135.1,134.5,132.9,132.4,130.5,130.0,128.3,127.7,127.5,126.1,125.7,124.8,124.2,123.3,123.2,122.7,121.8,118.3,116.9,115.1,112.5,110.6,47.7,30.6,20.3.
19、化合物019的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成2-萘甲醛，即得化合物019，白色固体，产率99％，ee值98％，质谱(M-)688.1771。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.95(s,1H),7.69–7.62(m,2H),7.61–7.56(m,2H),7.44(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.37–7.20(m,9H),7.07–6.96(m,3H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(t,J＝7.6Hz,1H),6.32–6.26(m,2H),6.22(s,1H),5.75(d,J＝11.2Hz,1H),2.12(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.2,159.9,154.3,151.9,142.9,141.8,135.3,135.0,132.6,132.2,131.4,130.5,128.5,127.6,126.5,126.2,125.4,124.9,124.0,123.5,122.6,121.8,118.1,116.9,115.1,112.7,110.6,47.1,43.9,20.4.
20、化合物020的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(2)苯甲醛换成噻吩-2-甲醛，即得化合物020，白色固体，产率99％，ee值99％，质谱(M-)644.1177。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝7.6Hz,2H),8.00(s,1H),7.48–7.40(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,3H),7.29(d,J＝8.0Hz,3H),7.13–7.01(m,3H),6.99(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.95(d,J＝3.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),6.09–6.01(m,2H),5.78(d,J＝10.6Hz,1H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,159.6,152.9,151.9,142.9,141.8,140.0,135.2,134.9,132.8,130.6,128.5,127.9,127.7,126.2,125.5,123.9,123.7,123.5,122.1,121.9,117.9,117.2,115.1,112.8,110.7,48.4,38.9,20.5.
21、化合物021的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(1)苯并呋喃换成6-甲氧基苯并呋喃，即得化合物021，白色固体，产率41％，ee值97％，质谱(M-)668.1726。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H),8.04–7.97(m,2H),7.50–7.38(m,4H),7.36–7.23(m,5H),7.15–6.99(m,5H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.19–6.07(m,2H),5.93(s,1H),5.46(d,J＝11.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,161.0,157.9,154.1,154.0,153.0,143.9,142.8,138.9,136.5,136.2,133.6,131.6,129.6,128.9,128.6,127.3,124.6,123.7,119.2,118.2,116.2,113.4,112.3,95.9,55.6,48.1,45.0,21.5.
22、化合物022的制备
制备方法同化合物001，只需要把式(1)苯并呋喃换成6-甲氧基苯并呋喃和式(2)苯甲醛换成对溴苯甲醛，即得化合物022，白色固体，产率76％，ee值95％，质谱(M-)746.0815。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,3H),7.27–7.16(m,4H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.20–6.12(m,2H),6.09(d,J＝11.6Hz,1H),5.46(d,J＝11.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.1,160.8,158.0,154.1,153.2,153.0,144.1,142.7,138.1,136.4,136.0,133.9,131.6,130.4,129.6,128.8,127.3,121.2,119.0,118.3,118.0,116.2,113.7,112.4,95.9,55.6,48.1,44.4,21.5.
实施例2
化合物023至化合物029的制备，参照上述合成路线2进行制备。
1、其中化合023的具体制备过程如下所示：
步骤S1：
(1)在圆底烧瓶中，加入式(1)苯并呋喃(1.0eq)将其溶解于二氯甲烷(50.0mL)。圆底烧瓶在室温下搅拌5min后，依次加入三氧化二铝(36.0eq)和苯甲醛(1.05eq)，反应在室温下搅拌3个小时。反应后通过抽滤将三氧化铝除去，收集滤液，浓缩干燥得到粗产品，将粗产品重结晶或用硅胶柱分离后得到式(3)化合物。
(2)在圆底烧瓶中，将式(3)化合物(1.0eq)和对甲苯磺酰胺(1.5eq)溶解于甲苯(40mL)中，在0℃和氮气的保护下，依次加入三乙胺(2.0eq)和四氯化钛(1.0eq)。在120℃下回流过夜，反应完成后将反应液恢复至室温后，加入100mL水将其淬灭，然后用二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干燥得粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(4)苯并呋喃亚胺类底物。
步骤S2：
(3)在圆底烧瓶中，将式(5)苯甲酰丙酸(1.0eq)和对甲苯磺酸(30.0mg)溶于乙酸酐(5.0mL)与乙酸(3.0mL)的混合溶液中。在室温下搅拌2h后，加入水(7mL)稀释，继续搅拌30min。反应后，过滤，收集白色固体，依次用水：乙酸(1：1)混合液、水洗涤，得到式(6)化合物。
(4)在圆底烧瓶中，依次加入式(6)化合物(1.0eq)、式(7)5-溴-2-羟基苯甲醛(1.1eq)、二氯甲烷(30.0mL)和三乙胺(1.0mL)，在40±3℃回流1h，反应完成后加入1M HCl溶液酸化；然后，用饱和NaCl溶液萃取；浓缩干燥得粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到式(8)香豆素类底物。
步骤S3：
(5)在一干净的反应管中，依次加入式(4)苯并呋喃亚胺底物(0.1mmol)，奎宁方酰胺衍生催化剂(0.001mmol)和甲苯(1mL)，在25℃在搅拌24h，TLC监测原料苯并呋喃亚胺消失，反应结束后，减压除去反应溶剂，残留物上硅胶柱，正己烷：乙酸乙酯＝10：1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得化合物023，白色固体，产率99％，ee值99％，高分辨质谱(M-)716.0716。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.42–7.25(m,7H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),7.04–6.88(m,5H),6.74(t,J＝7.6Hz,1H),6.40–6.30(m,2H),6.16(d,J＝11.4Hz,1H),5.52(d,J＝11.2Hz,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.3,160.4,155.3,153.0,151.8,144.0,141.4,138.6,136.6,136.3,134.2,133.7,130.8,129.7,128.6,128.6,127.3,125.2,125.0,124.5,122.9,120.7,118.2,117.9,117.0,113.7,111.7,60.5,45.0,21.6.
2、化合物024的制备
制备方法同化合物023，只需要把式(7)5-溴-2-羟基苯甲醛换成5-氯-2-羟基苯甲醛，即得化合物024，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)672.1218。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.36(m,4H),7.35–7.20(m,6H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),7.04–6.92(m,5H),6.74(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.16(d,J＝11.2Hz,1H),5.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,160.4,155.3,153.0,151.4,144.1,141.6,138.6,136.6,136.3,133.7,131.4,129.7,128.9,128.6,127.3,125.0,124.5,122.9,120.2,118.1,117.6,113.7,111.7,48.2,45.0,21.6.
3、化合物025的制备
制备方法同化合物023，只需要把式(7)5-溴-2-羟基苯甲醛换成5-甲基-2-羟基苯甲醛，即得化合物025，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)652.1766。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.24(m,5H),7.19(d,J＝12.4Hz,1H),7.13–7.05(m,3H),7.04–6.94(m,2H),6.91(t,J＝7.6Hz,3H),6.72(t,J＝7.6Hz,1H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),6.24(s,1H),6.15(d,J＝11.2Hz,1H),5.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,161.1,155.3,153.0,151.2,144.0,142.6,138.8,136.5,136.3,134.3,133.6,132.6,129.6,128.7,128.6,127.4,125.1,124.4,123.6,122.8,118.9,118.1,115.9,113.6,111.7,48.3,44.9,21.5,20.7.
4、化合物026的制备
制备方法同化合物023，只需要把式(7)5-溴-2-羟基苯甲醛换成3,5-二氯-2-羟基苯甲醛，即得化合物026，白色固体，产率75％，ee值96％，质谱(M-)706.0829。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.37–7.25(m,7H),7.12–7.04(m,2H),7.03–6.92(m,4H),6.75(t,J＝7.6Hz,1H),6.29(t,J＝3.6Hz,2H),6.20(d,J＝11.6Hz,1H),5.52(d,J＝11.4Hz,1H),2.26(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.3,159.4,155.3,153.1,147.4,144.2,141.4,138.5,136.7,136.2,133.8,131.3,129.7,128.9,128.7,128.6,127.3,126.4,125.8,125.1,123.0,121.9,121.1,118.1,113.7,111.8,48.0,45.1,21.6.
5、化合物027的制备
制备方法同化合物023，只需要把式(7)5-溴-2-羟基苯甲醛换成3-甲氧基-2-羟基苯甲醛，即得化合物027，白色固体，产率92％，ee值96％，质谱(M-)668.1719。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.25(m,5H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.06–6.95(m,4H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.71(t,J＝7.6Hz,1H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(d,J＝11.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.53(d,J＝11.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,160.3,155.5,153.0,146.6,143.9,142.8,142.7,138.7,136.6,136.2,133.7,129.6,128.9,128.7,127.4,125.1,124.4,123.9,122.8,112.0,119.7,117.9,113.5,113.3,111.8,56.1,48.1,44.8,21.5.
6、化合物028的制备
制备方法同化合物023，只需要把式(5)苯甲酰丙酸换成4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸，即得化合物028，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)656.1515。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),8.12(dd,J＝5.6,8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,3H),7.41–7.31(m,4H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.14–6.99(m,6H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),6.37–6.26(m,2H),6.22(d,J＝11.4Hz,1H),5.63(d,J＝11.4Hz,1H),2.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.2,167.4,166.1(JCF＝254.4Hz),164.8,161.1,155.5,152.9,143.9,142.9,138.6,136.5,132.9,132.8,131.7,131.6(JCF＝4.5Hz),129.6,128.7(JCF＝7.3Hz),128.6,127.3,125.1,124.4,123.5,122.8,119.1,117.9,116.1,115.9,115.8(JCF＝21.7Hz),115.7,113.6,111.7,48.1,44.9,21.5.
7、化合物029的制备
制备方法同化合物023，只需要把式(5)苯甲酰丙酸换成4-氧代-4-(对甲苯基)丁酸，即得化合物028，白色固体，产率99％，ee值97％，质谱(M-)652.1771。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.20(m,4H),7.08(d,J＝7.6Hz,4H),7.00(t,J＝8.4Hz,3H),6.95–6.85(m,3H),6.68(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,2H),6.14(d,J＝11.2Hz,1H),5.54(d,J＝11.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.20(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.9,160.9,155.5,152.9,144.7,143.9,142.7,138.8,136.6,133.8,131.5,129.6,129.4,129.1,128.6,128.6,127.4,127.2,125.2,124.5,123.8,122.8,119.2,118.1,116.1,113.6,111.6,47.9,44.9,21.7,21.5.
化合物023至化合物029的结构如表2所示。
表2化合物023至化合物029的结构
Figure BDA0002587031240000201
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种光活性苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的结构如式I所述；制备过程包括如下步骤：
S1.以式(1)化合物和式(2)化合物为原料，在催化剂存在条件下，混合反应，得到式(3)化合物；然后向式(3)化合物中加入对甲苯磺酰胺、催化剂、有机碱和溶剂，在惰性气体氛围中，加热反应，得式(4)化合物；
Figure FDA0003305833790000011
S2.式(5)化合物和对甲苯磺酸为原料，在催化剂存在下反应，得式(6)化合物；然后将式(6)化合物中加入式(7)化合物在有机碱存在下反应，得式(8)化合物；
Figure FDA0003305833790000012
S3.式(4)化合物和式(8)化合物在催化剂作用下反应，即可得到式I所述化合物；
Figure FDA0003305833790000013
其中R1为苯基、取代苯基、含杂原子的芳香五元环、萘基、取代萘基；
R2和R3分别为氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基或C1～4卤代烷氧基中的一种或多种；
R4为苯基、卤代苯基或取代苯基；
其中所述取代苯基和取代萘基中的取代基为硝基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C1～4卤代烷氧基或C1～4酯基中的一种或多种；
所述含杂原子的芳香五元环中的杂原子为O、S或N。
2.根据权利要求1所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，所述R1为苯基、取代苯基、噻吩、萘基、取代萘基；
R2和R3分别为氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基中的一种或多种；
R4为苯基、卤代苯基或取代苯基；
其中所述取代苯基和取代萘基中的取代基为硝基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或甲酸甲酯基中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，所述R1为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、4-甲酸甲酯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-甲基-5-氟-苯基、噻吩或萘基；
R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R3为氢、氟、氯、溴、2,4-二氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R4为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基。
4.根据权利要求3所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的结构如以下结构之一：
Figure FDA0003305833790000031
5.根据权利要求1所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，式(1)化合物和式(2)化合物反应的催化剂为三氧化二铝、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、异烟肼、甲醇钠、乙醇钠、乙酸、盐酸或尿素中的一种或多种；
式(3)化合物反应的催化剂为有机碱和四氯化钛、氯化铝、氟化硼、氯化锑、溴化铁、氯化铁、氯化锡或氯化锌中的一种或多种的组合；所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺、四甲基胍、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶或二氮杂二环中的一种或多种；所述加热的温度为40～140℃。
6.根据权利要求1所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，式(6)化合物和式(7)化合物反应的有机碱为三乙胺、吡啶、三乙烯二胺、四甲基胍、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶或二氮杂二环中的中的一种或多种；反应温度为40～140℃；
步骤S3中，所述催化剂为手性胺类化合物。
7.根据权利要求5所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和三氧化二铝的摩尔比为1.0:1.05～3.0:36.0～108.0；式(3)化合物、对甲苯磺酰胺、四氯化钛以及三乙胺的摩尔比为1.0:1.5～4.5:1.0～3.0:2.0～6.0。
8.根据权利要求6所述苯并呋喃香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述手性胺类化合物为手性方酰胺催化剂；式(4)化合物、式(8)化合物和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～4.0:0.01～2.0。
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