CN112142709B - 一种6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种通过分子内7‑endo Heck型环化反应合成6‑芳基‑2,3,4,5‑四氢噁庚因‑3‑醇衍生物的新方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。七元环杂环广泛存在于天然产物和药物活性分子中，例如(+)‑isolaurepan,doxepin和hemibrevetoxin B等，近年来，关于合成含有噁庚因骨架结构的新方法引起了化学工作者们的广泛关注。通过进一步修饰，可以有效地将噁庚因骨架结构转化为各种类型的天然产物和药物分子，因此，发展新的噁庚因分子骨架结构的合成方法具有重要意义。本发明利用廉价易得的环氧化物和苯乙烯类化合物所合成的反应底物，在过渡金属钯的催化作用下高效构6‑芳基‑2,3,4,5‑四氢噁庚因‑3‑醇衍生物，产率较高。为简捷、高效地构建噁庚因类化合物提供了一种新的方法。

Description

一种6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法
技术领域
本发明具体涉及一种制备6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
七元杂环是众多有价值的天然产物和现代药物的核心框架之一，近年来，具有七元氧杂环结构的化合物引起了化学工作者们的广泛关注。研究开发构建七元杂环的新方法学无论在学术上还是工业上都非常重要。然而，在合成有机化学中，如何高效和选择性地构建中型环始终是一项具有挑战性的任务，特别是经历自由基过程的转化。据我们所知，目前endo-trig型烷基Heck反应仍然非常少见，通过钯自由基过程构建七元环的反应仅有Gevorgyan课题组报道的一例（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 17926）。因此，发展新的钯自由基反应来高效合成七元环分子骨架，对药物合成和药物研发的发展具有非常重要的实际意义。
发明内容
本发明创新地提出了一种价廉高效制备6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的新方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地合成一系列四氢噁庚因衍生物。
如图1所示，本发明专利以环氧化物衍生物1为反应原料，在金属钯和三乙胺氢碘酸盐的催化剂作用下，在反应溶剂中进行反应，合成6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物2。
其中，R1是氢、甲基；R2是氢、苯基；R3是氢、4-氟、4-氯、4-氰基、3-甲氧基、3-苄氧基、3-氰基。R1、R2、R3不仅仅局限于上述基团。
本发明中，所述的反应原料1的的用量为0.2 mmol。
本发明中，所述的催化剂是四(三苯基膦)钯，用量为原料1的10 mol%。
本发明中，所述的配体是(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷（CAS号：155830-69-6），用量为原料1的20 mol%。
本发明中，所述的三乙胺氢碘酸盐的用量为原料1的20 mol%。
本发明中，所述的溶剂是甲苯，溶剂用量为2毫升。
本发明中，所述的反应温度是130oC。
本发明中，所述的反应时间是9小时。
具体地，本发明合成方法是向10mLSchlenk反应管中，加入反应原料1（0.2mmol），催化剂（10mol%），配体（20mol%），三乙胺氢碘酸盐Et3N·HI（20mol%），抽真空换氮气，加入2mL溶剂，在室温下搅拌5分钟，然后在130oC下搅拌反应9小时。TLC检测反应进程，反应完毕后，直接向体系中加入粗硅胶，真空旋去溶剂，柱层析纯化，分离得到6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物2。
本发明合成产物的优点包括：本发明合成方法所使用的原料非常廉价，由商业化的环氧化物和苯乙烯衍生物制备而来，制备过程都是传统的取代反应，收率高，并且原料性质非常稳定，不需要特殊保存。本发明所需要添加的催化剂、配体和三乙胺氢碘酸盐都是催化量的，成本低、产率高、工艺简单、污染少，其中三乙胺氢碘酸盐经常被作为工业废料而处理，在该反应体系中可变废为宝。
本发明中，所制备的6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物是众多天然产物和现代药物的核心骨架之一，该方法可以有效地促进对生物活性分子的修饰，提供了一个广泛适用的合成策略，具有极大潜力。
本发明专利，以商品化、价格低廉的简单原料为基础，经成熟的经典合成反应制得各类环氧化物衍生物作为反应底物，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合规模化生产。
附图说明
图1是制备6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的总反应方程式。
图2是实施例1所得产物2a的分子结构式。
图3是实施例1所得产物2b的分子结构式。
图4是实施例1所得产物2c的分子结构式。
图5是实施例1所得产物2d的分子结构式。
图6是实施例1所得产物2e的分子结构式。
图7是实施例1所得产物2f的分子结构式。
图8是实施例1所得产物2g的分子结构式。
图9是实施例1所得产物2h的分子结构式。
图10是实施例1所得产物2i的分子结构式。
图11是实施例1所得产物2j的分子结构式。
图12是实施例1所得产物2k的分子结构式。
图13是实施例1所得产物2l的分子结构式。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物结构通过核磁共振（1H NMR，19F NMR，13C NMR）以及低分辨（GC-MS）鉴定。
实施例1
6-苯基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图2
通用方法：在10 mL的Schlenk反应试管中，用氮气交换空气3次。将反应底物1(0.2 mmol, 38.0 mg)、四(三苯基膦)钯（0.02 mmol, 23.0 mg）、(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷（0.02 mmol，21.6 mg）、三乙胺氢碘酸盐（0.04 mmol, 9.0 mg）依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入甲苯 (2 mL)，然后在室温下搅拌5分钟。随后将反应体系加热至130 oC，反应9小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接向体系中加入粗硅胶，真空旋去溶剂，柱层析分离得到目标产物淡黄色油状物2a，收率69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.32-7.20 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 4.15-4.09(m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H),2.52 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H).13C NMR(100 MHz, CDCl3, δ ppm):147.5, 140.7, 128.3, 126.6, 126.2, 126.1, 76.3, 70.8,33.4, 25.4. MS (EI) m/z 190 (M+)；HRMS计算值为C12H14O2+H191.1072，实际值为191.1071。
实施例2
6-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图3
按照通用方法，得到2b，收率62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.70 (s, 1H),4.14-4.07 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.72 (dd, J= 16.2, 9.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.2, 9.6 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H),1.98-1.92 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):159.5, 147.6, 142.3, 129.3,126.0, 118.7, 112.1, 111.8, 76.3, 70.9, 55.2, 33.4, 25.5. MS (EI) m/z 220 (M+)；HRMS计算值为C13H16O3+H221.1178，实际值为221.1176。
实施例3
6-(3-苄氧基苯基)-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图4
按照通用方法，得到2c，收率53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.45-7.33(m, 5H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.06 (s,2H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.4,9.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90(m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):158.7, 147.6, 142.3, 136.9, 129.3,128.6, 128.0, 127.5, 126.0, 118.9, 113.1, 112.6, 76.3, 70.8, 70.0, 33.4,25.4. MS (EI) m/z 296 (M+)；HRMS计算值为C19H20O3+H297.1491，实际值为297.1490。
实施例4
6-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图5
按照通用方法，得到2d，收率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.23-7.19(m, 2H), 7.01-6.96 (m,2H), 6.63 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.98 (dd,J =12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.70 (dd,J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.48 (dd,J = 15.6, 9.6 Hz,1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):161.8 (d, J = 243.8 Hz), 147.4, 136.7 (d, J = 3.3 Hz), 127.7 (d, J = 7.8 Hz),125.3, 115.1 (d, J = 21.2 Hz), 76.3, 70.8, 33.4, 25.7.19F NMR (376 MHz, CDCl3,δ ppm): –116.4. MS (EI) m/z 208 (M+)；HRMS计算值为C12H13FO2+H209.0978，实际值为209.0978。
实施例5
6-(4-氯苯基)-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图6
按照通用方法，得到2e，收率65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H),3.99 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.48 (dd, J= 16.0, 9.6 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3, δ ppm):147.8, 139.2, 132.3, 128.4, 127.4, 124.9, 76.3, 70.8, 33.3,25.4. MS (EI) m/z 224 (M+)；HRMS计算值为C12H13ClO2+H225.0682，实际值为225.0683。
实施例6
6-(3-氰基苯基)-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图7
按照通用方法，得到2f，收率59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.53 (s,1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H),4.02 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J= 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.23-1.94 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):148.9, 142.1, 130.4, 129.9, 129.6, 129.1, 123.6, 118.8, 112.4, 76.4, 70.5,33.3, 25.3. MS (EI) m/z 215 (M+)；HRMS计算值为C13H13NO2+H216.1025，实际值为216.1025。
实施例7
6-(4-氰基苯基)-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图8
按照通用方法，得到2g，收率52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.57 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H),4.03 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J= 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.24-1.94 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):149.6, 145.7, 132.1, 126.3, 123.8, 119.0, 109.7, 76.4, 70.5, 33.3, 25.0. MS(EI) m/z 215 (M+)；HRMS计算值为C13H13NO2+H216.1025，实际值为216.1023。
实施例8
3-甲基6-苯基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图9
按照通用方法，得到2h，收率55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.32-7.20(m, 5H), 6.69 (s, 1H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H),2.75 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 16.4, 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.26(s, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3, δ ppm):147.3, 140.6, 128.3, 126.6, 126.5, 126.1, 80.1, 72.8, 39.2,26.0, 25.3. MS (EI) m/z 204 (M+)；HRMS计算值为C13H16O2+H205.1229，实际值为205.1229。
实施例9
2,6-二苯基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图10
按照通用方法，得到2i，收率38%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.45-7.39(m, 4H), 7.35-7.29 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 (s, 1H),4.28-4.23 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.66 (ddd, J = 16.8, 9.2, 2.8 Hz, 1H),2.28-2.16 (m, 2H), 1.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):147.0, 140.5, 138.8, 128.5, 128.4, 127.6, 126.7, 126.6, 126.2, 125.9, 85.6,73.7, 32.6, 25.4. MS (EI) m/z 266 (M+)；HRMS计算值为C18H18O2+H267.1385，实际值为267.1387。
实施例10
6-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图11
按照通用方法，得到2j，收率36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.47-7.37(m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H),4.28-4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.85 (ddd, J = 16.4, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 2.65(ddd, J = 16.4, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.0 Hz,1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):159.6, 147.2, 142.0, 138.7, 129.3, 128.5,127.7, 126.4, 125.9, 118.7, 112.1, 111.9, 85.6, 73.7, 55.2, 32.6, 25.4. MS(EI) m/z 296 (M+)；HRMS计算值为C19H20O3+H297.1491，实际值为297.1490。
实施例11
6-(4-氯苯基)-2-苯基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图12
按照通用方法，得到2k，收率40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.44-7.39(m, 4H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.10 (s,1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 16.8, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J =16.8, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.76 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3, δ ppm):147.3, 139.0, 138.5, 132.4, 128.5, 128.5, 127.7, 127.4, 125.9,125.3, 85.7, 73.7, 32.5, 25.4. MS (EI) m/z 300 (M+)；HRMS计算值为C18H17ClO2+H301.0995，实际值为301.0995。
实施例12
6-(萘-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇：
图13
按照通用方法，得到2l，收率33%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm):7.81-7.72(m, 4H), 7.47-7.31 (m, 8H), 6.98 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H),2.98 (ddd, J = 16.4, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 16.8, 8.4, 4.0 Hz, 1H),2.32-2.24 (m, 2H), 1.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):147.6, 138.7, 137.8, 133.4, 132.3, 128.5, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 126.4,126.2, 125.9, 125.6, 124.8, 124.4, 85.7, 73.8, 32.7, 25.4. MS (EI) m/z 316 (M+)；HRMS计算值为C22H20O2+H317.1542，实际值为317.1544。

Claims (5)

1.一种6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，其特征在于，以环氧化物衍生物1为反应底物，在一定反应温度下，通过添加四(三苯基膦)钯作为催化剂，(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷作为配体，三乙胺氢碘酸盐作为辅助开环试剂，在溶剂中反应一定时间后得到6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物2，反应方程式如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1是氢、甲基；R2是氢、苯基；R3是氢、4-氟、4-氯、4-氰基、3-甲氧基、3-苄氧基、3-氰基。
2.如权利要求1所述的6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂是甲苯。
3.如权利要求1所述的6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应温度是130oC。
4.如权利要求1所述的6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应时间是9个小时。
5.如权利要求1所述的6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，其特征在于，以反应底物1的用量为基准，四(三苯基膦)钯、(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷、三乙胺氢碘酸盐的用量分别是反应底物1摩尔量的10 mol%、20 mol%、20mol%。
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