CN112094234B - 一种6-苯基-2,3,4,7-四氢-1h-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法 - Google Patents

一种6-苯基-2,3,4,7-四氢-1h-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明具体涉及一种通过分子内7‑endo Heck型环化反应合成6‑苯基‑2,3,4,7‑四氢‑1H‑3‑氮杂卓醇衍生物的新方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。七元环杂环广泛存在于天然产物和药物活性分子中，近年来，关于合成含有氮杂卓骨架结构的新方法引起了化学工作者们的广泛关注。通过进一步修饰，可以有效地将氮杂卓骨架结构转化为巴拉诺、丙咪嗪和氮杂烷‑锁骨酸等多种药物分子，因此，发展新的氮杂卓分子骨架结构的合成方法具有重要意义。本发明的反应底物由廉价易得的环氧化物和苯乙烯类化合物所制备，其在过渡金属钯的催化作用下高效转化为6‑苯基‑2,3,4,7‑四氢‑1H‑3‑氮杂卓醇衍生物。为简捷、高效地构建氮杂卓类化合物提供了一种新的方法。

Description

一种6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物的合成 方法
技术领域
本发明具体涉及一种制备6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
七元杂环是众多有价值的天然产物和现代药物的核心框架之一，近年来，具有七元氮杂环结构的化合物引起了化学工作者们的广泛关注。研究开发构建七元杂环的新方法学无论在学术上还是工业上都非常重要。然而，在合成有机化学中，如何高效和选择性地构建中型环始终是一项具有挑战性的任务，特别是经历自由基过程的转化。据我们所知，目前endo-trig型烷基Heck反应仍然非常少见，通过钯自由基过程构建七元环的反应仅有Gevorgyan课题组报道的一例（J. Am. Chem. Soc.2014,136, 17926）。因此，发展新的钯自由基反应来高效合成七元环分子骨架，对药物合成和药物研发的发展具有非常重要的实际意义。
发明内容
本发明创新地提出了一种价廉高效制备6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物的新方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地合成一系列氮杂卓醇衍生物。
如图1所示，本发明专利以环氧化物衍生物1为反应原料，在金属钯和三乙胺氢碘酸盐的催化剂作用下，在反应溶剂中进行反应，合成6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物2。
其中，R1是氢、甲基；R2是氢、4-甲氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-氰基、3-甲氧基、3-苄氧基、3-溴、3-硝基、3-氰基、2-乙氧基；PG是甲基磺酰基、苯磺酰基、4-氟苯磺酰基。R1、R2、PG不仅仅局限于上述基团。
本发明中，所述的反应原料1的的用量为0.2 mmol。
本发明中，所述的催化剂是四(三苯基膦)钯，用量为原料1的10 mol%。
本发明中，所述的配体是(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷（CAS号：155830-69-6），用量为原料1的20 mol%。
本发明中，所述的三乙胺氢碘酸盐的用量为原料1的20 mol%。
本发明中，所述的溶剂是甲苯，溶剂用量为2毫升。
本发明中，所述的反应温度是130oC。
本发明中，所述的反应时间是12h。
具体地，本发明合成方法是向10mLSchlenk反应管中，加入反应原料1（0.2mmol），催化剂（10mol%），配体（20mol%），三乙胺氢碘酸盐Et3N·HI（20mol%），抽真空换氮气，加入2mL溶剂，在室温下搅拌5分钟，然后在130oC下搅拌反应12小时。TLC检测反应进程，反应完毕后，直接向体系中加入粗硅胶，真空旋去溶剂，柱层析纯化，分离得到6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物2。
本发明合成产物的优点包括：本发明合成方法所使用的原料非常廉价，由商业化的环氧化物和苯乙烯衍生物制备而来，制备过程都是传统的取代反应，收率高，并且原料性质非常稳定，不需要特殊保存。本发明所需要添加的催化剂、配体和三乙胺氢碘酸盐都是催化量的，成本低、产率高、工艺简单、污染少，其中三乙胺氢碘酸盐经常被作为工业废料而处理，在该反应体系中可变废为宝。
本发明中，所制备的6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物是众多天然产物和现代药物的核心骨架之一，该方法可以有效地促进对生物活性分子的修饰，提供了一个广泛适用的合成策略，具有极大潜力。
本发明专利，以商品化、价格低廉的简单原料为基础，经成熟的经典合成反应制得各类环氧化物衍生物作为反应底物，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合规模化生产。
附图说明
图1是制备6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物的总反应方程式。
图2是实施例1所得产物2a的分子结构式。
图3是实施例2所得产物2b的分子结构式。
图4是实施例3所得产物2c的分子结构式。
图5是实施例4所得产物2d的分子结构式。
图6是实施例5所得产物2e的分子结构式。
图7是实施例6所得产物2f的分子结构式。
图8是实施例7所得产物2g的分子结构式。
图9是实施例8所得产物2h的分子结构式。
图10是实施例9所得产物2i的分子结构式。
图11是实施例10所得产物2j的分子结构式。
图12是实施例11所得产物2k的分子结构式。
图13是实施例12所得产物2l的分子结构式。
图14是实施例13所得产物2m的分子结构式。
图15是实施例14所得产物2n的分子结构式。
图16是实施例15所得产物2o的分子结构式。
图17是实施例16所得产物2p的分子结构式。
图18是实施例17所得产物2q的分子结构式。
图19是实施例18所得产物2r的分子结构式。
图20是实施例19所得产物2s的分子结构式。
图21是实施例20所得产物2t的分子结构式。
图22是实施例21所得产物2u的分子结构式。
图23是实施例22所得产物2v的分子结构式。
图24是实施例23所得产物2w的分子结构式。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物结构通过核磁共振（1H NMR，19F NMR，13C NMR）以及低分辨（GC-MS）鉴定。
实施例1
6-苯基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图2
通用方法：在10 mL的Schlenk反应试管中，用氮气交换空气3次。将反应底物1(0.2mmol, 68.6 mg)、四(三苯基膦)钯（0.02 mmol, 23.0 mg）、(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷（0.02 mmol，21.6 mg）、三乙胺氢碘酸盐（0.04 mmol, 9.0 mg）依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入甲苯 (2 mL)，然后在室温下搅拌5分钟。随后将反应体系加热至130oC，反应12小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接向体系中加入粗硅胶，真空旋去溶剂，柱层析分离得到目标产物白色固体2a，收率86%。1H NMR(400 MHz, CDCl3,δppm):7.69 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.93 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.42 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m,2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).13CNMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.6, 141.0, 135.4, 129.8, 128.4, 127.5, 127.1,126.1, 125.2, 67.7, 56.6, 51.7, 34.5, 21.5.MS (EI) m/z 343 (M+)；HRMS计算值为C19H21NO3S+H344.1320，实际值为344.1321。
实施例2
6-(4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图3
按照通用方法，得到2b，收率35%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.70(d,J= 8.4Hz, 2H), 7.37 (d,J= 8.4 Hz, 2H),7.30 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d,J= 8.8 Hz,2H), 5.86 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.40 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.52 (dd,J= 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (dd,J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.52 (ddd,J= 14.8, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.44-2.42 (m, 4H).13C NMR(100 MHz, CDCl3,δppm):159.1, 143.6, 140.6, 135.5, 133.5, 129.8, 127.3, 127.1,123.6, 113.8, 67.6, 56.8, 55.3, 51.7,34.4, 21.5. MS (EI) m/z 373 (M+)；HRMS计算值为C20H23NO4S+H374.1426，实际值为374.1425。
实施例3
6-(4-氟苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图4
按照通用方法，得到2c，收率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.69 (d,J=7.6 Hz, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.31 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t,J= 8.4 Hz,2H), 5.89 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.37 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.99(d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.52 (dd,J= 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.46 (dd,J= 13.2, 3.2 Hz,1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.54 (dd,J= 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 4H).13CNMR (100 MHz, CDCl3,δppm):162.3 (d,J= 245.3 Hz), 143.7, 140.4, 137.1 (d,J=3.2 Hz), 135.4, 129.8, 127.9 (d,J= 7.9 Hz), 127.1, 125.3, 115.3 (d,J= 21.3Hz), 67.5, 56.8, 51.7, 34.5, 21.5.19F NMR (376 MHz, CDCl3,δppm): –114.8. MS(EI) m/z 361 (M+)；HRMS计算值为C19H20FNO3S+H362.1226，实际值为362.1225。
实施例4
6-(4-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图5
按照通用方法，得到2d，收率79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.58 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 5.93 (t,J= 6.8 Hz,1H), 4.34 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.71-2.64(m, 1H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.7,140.3, 139.4, 135.4, 133.4, 129.8, 128.6, 127.5, 127.1, 126.0, 67.4, 56.8,51.4, 34.6,21.5. MS (EI) m/z 377 (M+)；HRMS计算值为C19H20ClNO3S+H378.0931，实际值为378.0929。
实施例5
6-(4-溴苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图6
按照通用方法，得到2e，收率65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.69 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 4H), 5.94 (t,J= 6.8 Hz,1H), 4.37 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.99 (d,J= 16.0 Hz, 1H),3.53 (dd,J= 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd,J= 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m,1H), 2.54 (ddd,J= 15.2, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (d,J= 8.4 Hz,1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.7, 140.4, 139.9, 135.4, 131.6, 129.9,127.8, 127.1, 126.0, 121.6, 67.4, 56.8, 51.4, 34.6,21.5. MS (EI) m/z 421 (M+)；HRMS计算值为C19H20BrNO3S+H422.0426，实际值为422.0426。
实施例6
6-(4-氰基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图7
按照通用方法，得到2f，收率71%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):77.68 (d,J=8.0 Hz, 2H),7.60 (d,J= 8.0 Hz, 2H),7.56 (d,J= 8.0 Hz, 2H),7.31 (d,J= 8.0 Hz,2H), 6.08 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.27 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.09 (d,J= 16.0 Hz,1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.57 (dd,J= 13.6, 2.8 Hz, 1H), 3.44 (dd,J= 13.6, 6.0Hz, 1H), 2.81 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.59 (dd,J= 14.0, 6.4 Hz,1H), 2.43 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):145.4, 143.8, 140.2, 135.1,132.2, 129.8, 129.1, 127.0, 126.7, 118.7, 110.7, 66.8, 57.0,50.6, 34.9, 21.4.MS (EI) m/z 368 (M+)；HRMS计算值为C20H20N2O3S+H369.1273，实际值为369.1270。
实施例7
6-(3-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图8
按照通用方法，得到2g，收率77%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.69 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m,2H), 6.83 (dd,J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.38 (d,J= 15.6Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.71-2.63 (m,1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):159.6,143.6, 142.5, 141.0, 135.3,129.8, 129.4, 127.1, 125.4, 118.5, 113.3, 111.6,67.5,56.8, 55.3, 51.7, 34.5, 21.5.MS (EI) m/z 373 (M+)；HRMS计算值为C20H23NO4S+H374.1426，实际值为374.1426。
实施例8
6-(3-苄氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图9
按照通用方法，得到2h，收率69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.67 (d,J=8.0 Hz, 2H),7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.35 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.21 (m,4H), 7.10 ( s, 1H), 7.01 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.94 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.34 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H),3.51-3.43 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 2H),2.55-2.49 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3,δppm):158.7, 143.6, 142.5, 140.9, 136.8, 135.3, 129.8, 129.4,128.5, 127.9, 127.5, 127.1, 125.5, 118.8,114.0, 112.5, 69.8, 67.5, 56.7,51.5, 34.5, 21.4.MS (EI) m/z 449 (M+)；HRMS计算值为C26H27NO4S+H450.1739，实际值为450.1737。
实施例9
6-(3-溴苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图10
按照通用方法，得到2l，收率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.69 (d,J=8.4 Hz, 2H),7.50-7.49 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H),7.30 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.20(t,J= 7.6 Hz, 1H), 5.94 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.07-3.99(m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.55 (ddd,J= 15.2, 6.8, 3.2Hz, 1H), 2.43-2.41 (m, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.7, 143.1, 139.9,135.4, 130.4, 130.0, 129.8, 129.2, 127.1, 126.7, 124.7, 122.5, 67.5,56.6,51.3, 34.5, 21.5. MS (EI) m/z 421 (M+)；HRMS计算值为C19H20BrNO3S+H422.0426，实际值为422.0428。
实施例10
6-(3-硝基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图11
按照通用方法，得到2j，收率66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):8.23-8.21 (m,1H), 8.14 (dd,J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J= 8.4 Hz,2H), 7.53 (t,J= 8.0 Hz, 1H),7.32 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.10 (t,J= 6.8 Hz, 1H),4.42 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.56 (dd,J= 13.6, 4.8 Hz, 1H),3.51 (dd,J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.61 (ddd,J= 15.2, 6.8, 2.8Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (d,J= 8.0 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):148.3, 143.9, 142.6, 139.8, 135.4, 132.2, 129.9, 129.6, 128.4, 127.1, 122.3,121.1, 67.3,56.9, 51.2, 34.7, 21.5. MS (EI) m/z 388 (M+)；HRMS计算值为C19H20N2O5S+H389.1171，实际值为389.1171。
实施例11
6-(3-氰基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图12
按照通用方法，得到2k，收率76%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.73 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d,J= 7.6 Hz, 1H),7.46-7.43 (m, 1H), 7.31 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.01 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.27 (d,J=16.0 Hz, 1H), 4.08 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.58 (dd,J= 13.6,3.6 Hz, 1H), 3.45 (dd,J= 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.81 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.59 (dd,J= 14.0, 6.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.8, 142.2, 139.6, 135.3, 130.8, 130.5, 129.8, 129.6, 129.3, 128.2,127.0, 118.6, 112.4,67.1, 56.8, 50.8, 34.8, 21.4. MS (EI) m/z 368 (M+)；HRMS计算值为C20H20N2O3S+H369.1273，实际值为369.1272。
实施例12
6-(2-乙氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图13
按照通用方法，得到2l，收率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.65 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.09 (dd,J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 6.89 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.66 (t,J= 6.8 Hz,1H), 4.39 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.60 (dd,J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (dd,J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.28 (t,J= 7.2 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):155.5, 143.3,139.8, 135.8, 131.0, 129.8, 129.6, 128.8, 127.0, 125.9, 120.6, 111.2, 68.7,63.4, 55.2, 52.0, 33.7, 21.5, 14.7. MS (EI) m/z 387 (M+)；HRMS计算值为C21H25NO4S+H388.1583，实际值为388.1584。
实施例13
6-(苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图14
按照通用方法，得到2m，收率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.70 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.77 (d,J= 8.0 Hz,1H), 5.96 (s, 2H), 5.85 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.38 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.95 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.53 (dd,J= 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.42 (dd,J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.52 (ddd,J= 14.8, 6.8, 2.8 Hz, 1H),2.43 (s, 3H), 2.39-2.24 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):147.5, 147.2,143.4, 141.9, 135.8, 132.0, 129.5, 127.0, 120.0, 115.4, 107.9, 106.7, 100.9,52.4, 49.8, 49.4, 45.7, 21.3. MS (EI) m/z 387 (M+)；HRMS计算值为C20H21NO5S+H388.1219，实际值为388.1221。
实施例14
6-(萘-2-基)-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图15
按照通用方法，得到2m，收率79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.84-7.78 (m,4H), 7.71 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd,J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H),7.28 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.07 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.14(d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H),2.62-2.50 (m, 2H),2.40 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.6, 140.9,138.2, 135.5, 133.2, 132.6, 129.8, 128.1, 128.1, 127.5, 127.1, 126.2, 126.0,125.8, 124.8, 124.5, 67.7, 56.7, 51.6, 34.6, 21.5. MS (EI) m/z 393 (M+)；HRMS计算值为C23H23NO3S+H394.1477，实际值为394.1478。
实施例15
3-甲基-6-苯基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图16
按照通用方法，得到2o，收率69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.71 (d,J=8.0 Hz, 2H),7.41 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 5H), 5.97 (t,J= 6.8 Hz,1H),4.63 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 3.82 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 3.54 (d,J= 13.6 Hz,1H), 3.05 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.74 (dd,J= 14.4, 7.2 Hz, 1H),2.43-2.37 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.7, 140.8,140.2, 135.1, 129.9, 128.5, 127.6, 127.1, 126.1, 125.9, 71.4, 61.2, 52.2,40.0,26.3, 21.5. MS (EI) m/z 357 (M+)；HRMS计算值为C20H23NO3S+H358.1477，实际值为358.1478。
实施例16
6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图17
按照通用方法，得到2p，收率55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):77.70 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m,1H), 6.98 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.97 (t,J= 6.6 Hz,1H), 4.59 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 3.53 (d,J= 13.8 Hz, 1H), 3.04 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.71 (dd,J= 14.4, 7.2Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (dd,J= 14.4, 6.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3,δppm):159.6, 143.7, 142.3, 140.3, 135.1, 129.9, 129.5, 127.1,126.1, 118.5, 113.3, 111.7, 71.2,61.4, 55.3, 52.2, 40.0, 26.4, 21.5. MS (EI)m/z 387 (M+)；HRMS计算值为C21H25NO4S+H388.1583，实际值为388.1582。
实施例17
6-(3-苄氧基苯基)-3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图18
按照通用方法，得到2q，收率57%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.69 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m,3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J= 8.0Hz, 1H), 5.97 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 3.78(d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 3.03 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 2.82(s, 1H), 2.73 (dd,J= 14.4, 6.8 Hz, 1H), 2.43-2.36 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).13CNMR (100 MHz, CDCl3,δppm):158.8, 143.7, 142.3, 140.2, 136.9, 135.1, 129.9,129.5, 128.5, 127.9, 127.6, 127.1, 126.1,118.8, 114.1, 112.7, 71.3, 69.9,61.3, 52.2, 40.0, 26.4, 21.5. MS (EI) m/z 463 (M+)；HRMS计算值为C27H29NO4S+H464.1896，实际值为464.1898。
实施例18
6-(4-氟苯基)-3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图19
按照通用方法，得到2r，收率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.70 (d,J=8.0 Hz, 2H),7.42-7.38 (m, 2H), 7.33 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t,J= 8.8 Hz,2H), 5.92 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.79 (d,J= 16.0 Hz,1H), 3.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 3.04 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.70(dd,J= 14.8, 7.2 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz,CDCl3,δppm):162.3 (d,J= 245.4 Hz), 143.8, 139.7, 136.9 (d,J= 3.2 Hz), 135.2,129.9, 127.9 (d,J= 7.9 Hz), 127.1, 126.0, 115.3 (d,J= 21.4 Hz), 71.0, 61.5,52.1, 40.1, 26.5, 21.5.19F NMR (376 MHz, CDCl3,δppm): –114.6. MS (EI) m/z 375(M+)；HRMS计算值为C20H22FNO3S+H376.1383，实际值为376.1382。
实施例19
6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图20
按照通用方法，得到2s，收率63%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.70 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 6H), 5.96 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.56 (d,J= 15.6 Hz,1H), 3.79 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.04 (d,J= 13.6 Hz,1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz,CDCl3,δppm):143.8, 139.6, 139.2, 135.2, 133.5, 129.9, 128.6, 127.5, 127.1,126.6, 71.0, 61.4, 51.9, 40.1,26.5, 21.5. MS (EI) m/z 391 (M+)；HRMS计算值为C20H22ClNO3S+H392.1087，实际值为392.1087。
实施例20
6-(3-氰基苯基)-3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图21
按照通用方法，得到2t，收率47%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.74 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d,J= 8.0 Hz, 1H),7.48-7.44 (m, 1H), 7.34 (d,J= 8.0 Hz, 2H),6.03 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.51 (d,J=15.6 Hz, 1H), 3.85 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 3.10 (d,J=14.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.73 (dd,J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.47-2.42 (m, 4H),1.30 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):143.9, 142.0, 139.0, 135.0, 131.0,130.6, 130.0, 129.7, 129.4, 128.3, 127.1, 118.6, 112.6,70.8, 61.5, 51.5,40.2, 26.6, 21.5.MS (EI) m/z 382 (M+)；HRMS计算值为C21H22N2O3S+H383.1429，实际值为383.1427。
实施例21
1-甲磺酰基-6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图22
按照通用方法，得到2u，收率79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.44 (d,J=7.2 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.05 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d,J= 16.4 Hz,1H), 4.21 (d,J= 16.4 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.91 (s,3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.66 (ddd,J= 15.2, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (d,J= 6.4Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):141.7, 140.6, 128.6, 127.7, 126.0,125.4, 67.4, 56.6, 50.7, 38.6, 34.7. MS (EI) m/z 267 (M+)；HRMS计算值为C13H17NO3S+H268.1007，实际值为268.1007。
实施例22
6-苯基-1-苯磺酰基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图23
按照通用方法，得到2v，收率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.83-7.81 (m,2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H),7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32 (m,2H),7.29-7.27 (m, 1H), 5.94 (t,J= 6.6 Hz, 1H), 4.46 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.55 (dd,J= 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (dd,J= 13.8, 4.2 Hz, 1H),2.72-2.67 (m, 1H), 2.56 (ddd,J= 15.0, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.40 (d,J= 8.4 Hz,1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3,δppm):141.0, 141.0, 138.6, 132.8, 129.2, 128.5,127.6, 127.1, 126.2, 125.2, 67.8, 56.6, 51.7, 34.5. MS(EI) m/z 329 (M+)；HRMS计算值为C13H17NO3S+H330.1164，实际值为330.1163。
实施例23
1-(4-氟苯磺酰基)-6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-3-醇：
图24
按照通用方法，得到2w，收率75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm):7.83-7.80 (m,2H), 7.39 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.17 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 5.93(t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.39 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.09 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H),2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H).13C NMR(100 MHz, CDCl3,δppm):165.0 (d,J= 253.3 Hz), 140.9, 140.8, 134.7 (d,J= 3.4Hz), 129.7 (d,J= 9.3 Hz), 128.5, 127.6, 126.0, 125.3, 116.4 (d,J= 22.5 Hz),67.6, 56.6, 51.4, 34.5.19F NMR (376 MHz, CDCl3,δppm): –104.9. MS (EI) m/z 347(M+)；HRMS计算值为C18H18FNO3S+H348.1070，实际值为348.1070。

Claims (2)

1.一种6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法，其特征在于，以化合物1作为反应底物，通过添加“四(三苯基膦)钯”作为金属钯催化剂、“(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷”作为配体、三乙胺氢碘酸盐，以甲苯作为反应溶剂并在130℃下反应12个小时后得到6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物2，其中，R1基团是氢、甲基；R2基团是氢、4-甲氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-氰基、3-甲氧基、3-苄氧基、3-溴、3-硝基、3-氰基、2-乙氧基；PG基团是甲基磺酰基、苯磺酰基、4-氟苯磺酰基，反应方程式如下所示：
Figure QLYQS_1
。
2.如权利要求1所述的6-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法，其特征在于，以反应底物1的用量作为基准，四(三苯基膦)钯、(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷、三乙胺氢碘酸盐的用量分别是反应底物1摩尔量的10 mol%、20 mol%、20 mol%。
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