CN112920072B - Nobin类联芳基化合物及其合成方法 - Google Patents

Nobin类联芳基化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及NOBIN类联芳基化合物及其合成方法，该化合物具有式(Ⅲ)所示结构。将化合物(I)、化合物(II)、铜盐、碱、
Figure DDA0002918637300000012
分子筛混合，加入溶剂，于空气氛围室温下反应，反应时间为12‑24小时，待反应完成后，提纯，即得到目标化合物(III)。本发明利用芳基羟胺与芳基硼酸的Chan‑Lam氧芳基化反应，通过产生了瞬态N，O‑二芳基中间体，该中间体迅速进行[3,3]‑重排和再芳构化，从而得到一系列NOBIN类联芳基化合物。本发明具有良好的官能团兼容性，并且以良好的产率和优异的区域选择性制备了多种高度官能化的联芳基产物。

Description

NOBIN类联芳基化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及NOBIN类联芳基化合物及其合成方法。
背景技术
联芳基结构广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物、农用化学品和有机功能材料中，例如：具有抗癌功效的天然产物TMC-95A、抗生素Biphenomycin B、抗HIV药物Gossypol、抗高血压药物Diovan、轴手性配体NOBIN、BINOL、BINAP、新型质子传导聚合物Polybiaryl tetra(OH)等，结构式如下：
Figure BDA0002918637280000011
因此，近年来对于联芳基化合物合成方法的研究工作也越来越多，科学家们为研究由多种起始原料构建此类结构做出了巨大努力。
比较传统的方式是通过过渡金属催化下芳基卤化物与有机金属试剂的交叉偶联反应：
Figure BDA0002918637280000021
例如：Suzuki反应、Kumada反应、Negishi反应、Stille反应等，但是这种方法需要两个偶联的芳烃化合物都进行预官能化，并且难以构建未保护的NOBIN类联芳基化合物。
此外，近年来，关于无过渡金属催化下构建联芳基骨架的方法也取得了诸多发展，2010年施章杰课题组通过芳基卤化物与芳烃之间单电子转移的交叉偶联构筑联芳基化合物：
Figure BDA0002918637280000022
谭斌课题组，利用手性布朗斯特酸催化下2-萘酚或2-萘胺与醌衍生物的不对称芳基化反应，分别实现了轴手性BINOL和NOBIN骨架的构建：
Figure BDA0002918637280000023
过渡金属催化的氧化交叉偶联反应已经被证明是构建碳-碳键、碳-杂键最有效和最直接的策略之一,在医药、农药、染料及日用化工品等领域中都起到了非常重要的作用。1998年,Chan、Evans和Lam三个课题组分别独立地报道了铜盐促进下不同杂原子作为亲核试剂与芳基硼酸进行偶联反应构建碳-杂键的方法，与其它过渡金属(如钯、镍等)参与的偶联反应相比,此类反应具有铜盐价格便宜、反应条件温和、不需要复杂配体、操作简便、在空气氛围中搅拌就能顺利进行等特点，因此,铜盐促进不同原子类型的亲核试剂与有机硼试剂进行的偶联反应被称之为Chan-Evans-Lam偶联反应，反应如下：
Figure BDA0002918637280000024
此外，CN110885301A公开了一种联芳基轴手性化合物及其催化制备方法，采用双官能化的手性碱为催化剂催化反应。
目前，对BINOL和BINAP类联芳基化合物合成方法的文献较多，但对于NOBIN类联芳基化合物构建方法的报道则比较少。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供NOBIN类联芳基化合物及其合成方法。通过铜介导下芳基羟胺与芳基硼酸的Chan-Lam偶联反应高效合成NOBIN类联芳基化合物。
本发明的技术方案如下：
一种NOBIN类联芳基化合物，具有式(Ⅲ)所示结构：
Figure BDA0002918637280000031
式(Ⅲ)中，R1为甲氧基、苄氧基、溴原子、氢原子中的一种；R2为取代的苯基、甲基、氯原子、氢原子中的一种；R3为甲氧基、氢原子中的一种；R4为甲基、甲氧基、氧三氟甲基、三氟甲基、酯基、烯基、苯基、氟原子、氯原子、溴原子、氢原子中的一种、两种或三种；R5为苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、酯基、特戊酰基中的一种。
根据本发明，优选的，联芳基骨架
Figure BDA0002918637280000032
为取代的萘基
Figure BDA0002918637280000033
或取代的苯基
Figure BDA0002918637280000034
进一步优选为下列基团中的一种：
Figure BDA0002918637280000035
优选的，联芳基骨架
Figure BDA0002918637280000036
为取代的萘基
Figure BDA0002918637280000037
或取代的苯基
Figure BDA0002918637280000038
进一步优选为下列基团中的一种：
Figure BDA0002918637280000041
根据本发明，上述NOBIN类联芳基化合物的合成方法，包括步骤如下：
将化合物(I)、化合物(II)、铜盐、碱、
Figure BDA0002918637280000042
分子筛混合，加入溶剂，于空气氛围室温下反应，反应时间为12-24小时，待反应完成后，提纯，即得到目标化合物(III)；
Figure BDA0002918637280000043
反应过程中，可通过TLC跟踪反应进程。
根据本发明，优先的，提纯方法如下：
反应结束后，反应混合物用硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析，过柱层析的洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1，即得到目标化合物(III)。
根据本发明，优先的，化合物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：(1-3)，进一步优选1:1.5。
根据本发明，优先的，所述的铜盐为CuCl、CuBr或Cu(OTf)2，最优选Cu(OTf)2。
优选的，铜盐的用量为化合物(I)摩尔量的20-100％，最优选100％。
根据本发明，优选的，所述的碱为吡啶、DMAP、Et3N、DABCO、DBN、DBU或tBuOK，最优选吡啶；
优选的，碱的用量为化合物(I)摩尔量的1.0倍-3.0倍，最优选1.5倍。
根据本发明，优选的，溶剂为DCE、DCM或THF，最优选DCM(二氯甲烷)。
根据本发明，所述的化合物(I)具有如下结构：
Figure BDA0002918637280000051
化合物(I)可按现有的技术路线制备，制备路线如下：
Figure BDA0002918637280000052
制备步骤：在N2氛围下，将硝基化合物(1.0当量)和5％Rh/C(0.30mol％Rh)溶于THF(0.324M)中，随后将反应体系冷却至0℃，逐滴加入水合肼(1.2当量)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至45℃，并在45℃下搅拌4小时，待反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，旋蒸浓缩，重结晶，得到的粗产品羟胺直接用于下一步。向羟胺的乙醚(0.5M)溶液中，加入饱和NaHCO3水溶液，然后将溶液冷却至0℃，逐滴加入酰氯(1.1当量)，在0℃下搅拌10秒后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂后，粗产品经过柱层析，过柱层析的洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1，得到化合物(I)。
根据本发明，所述的化合物(II)具有如下结构：
Figure BDA0002918637280000053
化合物(II)可市场购得，也可按现有技术制备得到。本发明使用的化合物(II)，萨恩化学技术有限公司和天津希恩思生化科技有限公司有售。
根据本发明，优选的，反应温度为20-30℃，进一步优选25℃。
根据本发明，所述的NOBIN类联芳基化合物在医药、农药和工业等领域中都显现出非常重要作用，并作为配体和催化剂广泛应用于有机合成反应中。
本发明的技术路线如下：
Figure BDA0002918637280000061
本发明的有益效果：
本发明利用芳基羟胺与芳基硼酸的Chan-Lam氧芳基化反应，通过产生了瞬态N，O-二芳基中间体，该中间体迅速进行[3,3]-重排和再芳构化，从而得到一系列NOBIN类联芳基化合物。本发明具有良好的官能团兼容性，并且以良好的产率和优异的区域选择性制备了多种高度官能化的联芳基产物。
附图说明
图1为实施例1制得的N-(1-(2-羟基苯)萘-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR谱图；
图2为实施例1制得的N-(1-(2-羟基苯)萘-2-基)苯甲酰胺的13C-NMR谱图；
图3为实施例2制得的N-(1-(2-羟基-5-甲基苯)萘-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图4为实施例2制得的N-(1-(2-羟基-5-甲基苯)萘-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图5为实施例3制得的N-(1-(2-羟基-5-甲氧基苯)萘-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图6为实施例3制得的N-(1-(2-羟基-5-甲氧基苯)萘-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图7为实施例4制得的N-(1-(2-羟基-5-溴苯)萘-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图8为实施例4制得的N-(1-(2-羟基-5-溴苯)萘-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图9为实施例5制得的N-(2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图10为实施例5制得的N-(2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图11为实施例6制得的N-(2'-羟基-6'-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图12为实施例6制得的N-(2'-羟基-6'-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图13为实施例7制得的N-(2'-羟基-3-苯基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图14为实施例7制得的N-(2'-羟基-3-苯基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图15为实施例8制得的N-(6-溴-2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图16为实施例8制得的N-(6-溴-2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图17为实施例9制得的N-(2'-羟基-7-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图18为实施例9制得的N-(2'-羟基-7-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺13C-NMR谱图；
图19为实施例10制得的N-(2-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯甲酰胺1H-NMR谱图；
图20为实施例10制得的N-(2-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯甲酰胺13C-NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1、N-(1-(2-羟基苯)萘-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000071
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,53mg)、苯硼酸(0.3mmol,37mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000072
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(1-(2-羟基苯)萘-2-基)苯甲酰胺，收率为88％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),9.22(s,1H),8.10-7.93(m,3H),7.71(t,J＝10.7Hz,2H),7.59-7.40(m,6H),7.39-7.31(m,1H),7.26-7.17(m,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.5,155.4,135.1,133.9,132.9,132.8,132.1,131.7,130.0,129.5,129.1,128.4,128.1,127.5,126.6,126.4,125.6,124.5,122.7,119.8,116.5。
实施例2、N-(1-(2-羟基-5-甲基苯)萘-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000073
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,53mg)、对甲基苯硼酸(0.3mmol,41mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000074
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(1-(2-羟基-5-甲基苯)萘-2-基)苯甲酰胺，收率为89％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.61(s,1H),9.13(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.76-7.61(m,2H),7.58-7.36(m,6H),7.14(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝7.4,5.1Hz,2H),2.24(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.4,153.0,135.1,133.8,133.0,132.9,132.2,131.7,130.5,129.1,129.1,128.33,128.30,128.0,127.4,126.6,126.5,125.5,124.1,122.3,116.4,20.6。
实施例3、N-(1-(2-羟基-5-甲氧基苯)萘-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000081
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,53mg)、对甲氧基苯硼酸(0.3mmol,46mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000082
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(1-(2-羟基-5-甲氧基苯)萘-2-基)苯甲酰胺，收率为66％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),9.25(s,1H),8.05-7.92(m,3H),7.75-7.66(m,2H),7.60-7.37(m,6H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.76(d,J＝3.1Hz,1H),3.65(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.6,152.6,149.1,135.1,133.8,132.8,132.2,131.7,129.5,129.1,128.3,128.1,127.5,126.7,126.4,125.6,124.5,123.2,117.3,117.2,115.8,55.8。
实施例4、N-(1-(2-羟基-5-溴苯)萘-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000083
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,53mg)、对溴苯硼酸(0.3mmol,60mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000093
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(1-(2-羟基-5-溴苯)萘-2-基)苯甲酰胺，收率为73％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),9.50(s,1H),7.99(t,J＝8.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.58-7.39(m,7H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ166.1,155.1,135.2,134.7,134.2,132.6,132.3,132.0,131.9,129.6,128.9,128.5,128.4,127.7,126.8,126.1,125.8,125.7,125.5,118.4,110.3。
实施例5、N-(2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000091
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,53mg)、2-萘硼酸(0.3mmol,52mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000092
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺，收率为82％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),8.72(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(t,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.40(m,3H),7.38-7.24(m,6H),7.22-7.16(m,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.4,153.7,135.1,135.0,133.9,133.2,132.1,131.5,130.7,129.0,128.7,128.6,128.52,128.45,127.2,127.1,126.7,126.3,125.5,125.1,124.5,123.4,123.2,119.0,114.1。
实施例6、N-(2'-羟基-6'-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000101
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,53mg)、6-甲氧基-2-萘硼酸(0.3mmol,61mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000102
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(2'-羟基-6'-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺，收率为56％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),8.70(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.36-7.29(m,4H),7.28-7.24(m,1H),7.19(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.00(dt,J＝9.2,5.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.4,157.2,153.6,135.2,133.9,133.0,132.8,132.0,130.6,128.9,128.6,128.4,127.9,127.23,127.16,127.1,125.7,124.6,124.0,123.3,119.2,118.9,114.4,106.9,55.7。
实施例7、N-(2'-羟基-3-苯基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000103
在25mL反应管中，向N-羟基-N-(3-苯基萘-2-基)苯甲酰胺(0.2mmol,68mg)、2-萘硼酸(0.3mmol,52mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000104
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(2'-羟基-3-苯基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺，收率为70％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.50(d,J＝7.0Hz,1H),9.41(s,1H),8.10(d,J＝6.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝10.6Hz,2H),7.58-7.49(m,1H),7.42-7.34(m,3H),7.34-7.27(m,3H),7.18(tq,J＝13.6,6.7Hz,6H),7.08(dd,J＝13.4,7.0Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ166.7,153.3,140.6,139.7,135.5,134.2,133.7,132.9,132.7,131.2,129.7,129.4,128.7,128.34,128.29,128.1,127.5,127.4,126.63,126.56,126.5,126.3,125.6,123.0,119.0,116.6。
实施例8、N-(6-溴-2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000111
在25mL反应管中，向N-(6-溴萘-2-基)-N-羟基苯甲酰胺(0.2mmol,68mg)、2-萘硼酸(0.3mmol,52mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000112
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(6-溴-2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺，收率为74％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),8.80(s,1H),8.38(t,J＝11.6Hz,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(t,J＝10.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.36-7.25(m,5H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.5,153.8,135.6,135.0,133.8,132.7,132.1,131.8,130.9,130.3,129.7,128.9,128.7,128.63,128.61,127.7,127.3,125.5,124.6,124.3,123.4,119.0,118.8,113.5。
实施例9、N-(2'-羟基-7-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000113
在25mL反应管中，向N-(7-甲氧基-1-基)-N-羟基苯甲酰胺(0.2mmol,58mg)、2-萘硼酸(0.3mmol,52mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000123
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(2'-羟基-7-甲氧基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺，收率为70％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),8.66(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(t,J＝9.1Hz,2H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(dq,J＝8.1,3.9Hz,1H),7.37-7.30(m,4H),7.30-7.25(m,1H),7.22(ddd,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),3.45(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.2,158.0,153.7,135.5,135.1,134.5,133.7,132.1,130.8,130.3,129.0,128.70,128.66,128.3,127.1,126.9,124.5,123.8,123.4,120.6,119.0,117.1,114.2,105.7,55.2。
实施例10、N-(2-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002918637280000121
在25mL反应管中，向N-羟基N-苯基苯甲酰胺(0.2mmol,43mg)、2-萘硼酸(0.3mmol,52mg)、Cu(OTf)2(0.3mmol,72mg)和
Figure BDA0002918637280000122
分子筛(100mg)的DCM(2mL)溶液中，加入吡啶(0.3mmol,24μL),混合物在室温下搅拌，通过TLC来追踪反应进程，待反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1)得到白色粉末状纯品N-(2-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯甲酰胺，收率为58％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),8.79(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.49(ddd,J＝8.3,6.2,3.3Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.6,3.1,1.8Hz,1H),7.41-7.36(m,3H),7.36-7.31(m,6H),7.31-7.25(m,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ165.1,152.5,137.1,135.2,133.7,132.7,132.0,130.2,129.7,128.9,128.7,128.5,128.2,127.2,127.0,125.1,124.6,124.1,123.3,118.6,117.2。
对比例1
以N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺和苯硼酸为原料，铜盐的用量为100％mol，吡啶为碱，碱的用量为200％mol，DCE为溶剂，反应温度为25℃，在空气氛围下反应12h，探究了铜盐的种类对反应的影响，如表1所示。
表1铜盐对反应的影响
Figure BDA0002918637280000131
从表1实验结果可以看出，Cu(OTf)2为该反应的最佳铜盐催化剂，其他铜盐可导致产率严重降低甚至不能发生该反应。
对比例2
以N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺和苯硼酸为原料，Cu(OTf)2为铜盐催化剂，铜盐的用量为100％mol，碱的用量为200％mol，DCE为溶剂，反应温度为25℃，在空气氛围下反应12h，探究了碱的种类对反应的影响，如表2所示。
表2碱对反应的影响
Figure BDA0002918637280000132
Figure BDA0002918637280000141
从表2实验结果可以看出，吡啶为该反应最佳的碱，其他碱可导致产率严重降低甚至不能发生该反应。
对比例3
以N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺和苯硼酸为原料，Cu(OTf)2为铜盐催化剂，铜盐的用量为100％mol，吡啶为碱，碱的用量为200％mol，反应温度为25℃，在空气氛围下反应12h，探究了溶剂的种类对反应的影响，如表3所示。
表3溶剂对反应的影响
Figure BDA0002918637280000142
从表3实验结果可以看出，DCM为该反应最佳的溶剂，其他溶剂可导致产率严重降低甚至不能发生该反应。
对比例4
以N-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺和苯硼酸为原料，Cu(OTf)2为铜盐催化剂，铜盐的用量为100％mol，吡啶为碱，，反应温度为25℃，在空气氛围下反应12h，探究了碱的用量对反应的影响。当将吡啶的量由200％mol降到150％mol时，反应的收率由82％提高到88％。从实验结果得出，吡啶的用量为150％mol时反应的收率最佳。

Claims (10)

1.一种NOBIN类联芳基化合物的合成方法，该化合物具有式(Ⅲ)所示结构：
Figure FDA0003460458670000011
式(Ⅲ)中，R1为甲氧基、苄氧基、溴原子、氢原子中的一种；R2为苯基、甲基、氯原子、氢原子中的一种；R3为甲氧基、氢原子中的一种；R4为甲基、甲氧基、氧三氟甲基、三氟甲基、酯基、烯基、苯基、氟原子、氯原子、溴原子、氢原子中的一种、两种或三种；R5为苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、酯基、特戊酰基中的一种；
包括步骤如下：
将化合物(I)、化合物(II)、铜盐、碱、
Figure FDA0003460458670000017
分子筛混合，加入溶剂，于空气氛围室温下反应，反应时间为12-24小时，待反应完成后，提纯，即得到目标化合物(III)；
所述的铜盐为CuCl、CuBr或Cu(OTf)2，所述的碱为吡啶、DMAP、Et3N、DABCO、DBN、DBU或tBuOK，所述的溶剂为DCE、DCM或THF；
Figure FDA0003460458670000012
2.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，联芳基骨架
Figure FDA0003460458670000013
为取代的萘基
Figure FDA0003460458670000014
或取代的苯基
Figure FDA0003460458670000015
3.根据权利要求2所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，联芳基骨架
Figure FDA0003460458670000016
为下列基团中的一种：
Figure FDA0003460458670000021
4.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，联芳基骨架
Figure FDA0003460458670000022
为取代的萘基
Figure FDA0003460458670000023
或取代的苯基
Figure FDA0003460458670000024
5.根据权利要求4所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，联芳基骨架为下列基团中的一种：
Figure FDA0003460458670000025
6.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，提纯方法如下：
反应结束后，反应混合物用硅藻土过滤，滤液用3M HCl洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，粗产品经过柱层析，过柱层析的洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1，即得到目标化合物(III)。
7.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，化合物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：(1-3)。
8.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，铜盐的用量为化合物(I)摩尔量的20-100％。
9.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，碱的用量为化合物(I)摩尔量的1.0倍-3.0倍。
10.根据权利要求1所述的NOBIN类联芳基化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为20-30℃。
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