CN109232282B - 一种2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基二苯甲酮类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以苯胺类化合物为原料，以亚硝酸叔丁酯为亚硝化试剂和氧化剂，以α‑氧代羧酸类化合物为酰化试剂，利用Pd(OAc)2催化反应体系中原位生成的N‑亚硝基苯胺分子中的C(sp2)‑H键活化酰基化反应，高效合成N‑亚硝基‑2‑氨基二苯甲酮类化合物，将还原剂Fe/NH4Cl混合体系直接加入到上述反应体系中，可以实现2‑氨基二苯甲酮类化合物的一锅法便捷合成，整个过程不需要任何分离纯化中间体的步骤。与文献方法相比，本发明方法具有起始原料简单、条件温和、高效、经济及区域选择性好等优势。

Description

一种2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法。
背景技术
2-氨基二苯甲酮类化合物不仅广泛存在于自然界中，而且是合成精细化学品的常用中间体。所以发展该类化合物的有效合成方法一直是有机化学和药物化学的研究热点。目前，常用的合成方法主要有：利用芳烃发生的Friedel-Crafts酰基化反应生成2-硝基二苯甲酮，然后再对硝基进行还原；利用2-氨基芳醛与芳基溴化镁反应生成2-氨基二苯甲醇，然后对其进行氧化；将原位生成的芳炔插入到芳基酰胺分子中等等。这些方法虽然通常比较可靠，但有些方法仍存在局限性，比如：底物或催化剂不宜得到或不稳定、反应条件比较苛刻或区域选择性较低等。因此，寻找从易得的底物以及无毒、稳定、易操作的酰基化试剂出发合成2-氨基二苯甲酮类化合物的方法仍迫切需要。
近年来，过渡金属催化下的惰性C(sp2)-H键直接官能化由于步骤经济及原子效率高而备受关注。在实现C(sp2)-H键活化过程中，往往需要导向基来增强底物的活性，并控制反应的区域选择性。在这方面，由于亚硝基和金属有很强的亲和力而成为常用的导向基。已有文献报道，可以利用钯催化的N-亚硝基苯胺和α-氧代羧酸的脱羧酰基化反应制备N-亚硝基-2-氨基二苯甲酮，但是该方法中使用的N-亚硝基苯胺是通过亚硝酸钠和强酸体系对苯胺进行亚硝化预先制备的，同时该方法中还需要使用过硫酸钾、过硫酸铵等强氧化剂来帮助催化剂Pd(II)再生。另外，所得产物中的N-亚硝基结构单元需要用另外的步骤才能除掉，以最终得到2-氨基二苯甲酮。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法，该方法以苯胺类化合物为原料，以亚硝酸叔丁酯为亚硝化试剂和氧化剂，以α-氧代羧酸类化合物为酰化试剂，利用Pd(OAc)2催化反应体系中原位生成的N-亚硝基苯胺分子中的C(sp2)-H键活化酰基化反应，高效合成N-亚硝基-2-氨基二苯甲酮类化合物，将还原剂Fe/NH4Cl混合体系直接加入到上述反应体系中，可以实现2-氨基二苯甲酮类化合物的一锅法便捷合成，整个过程不需要任何分离纯化中间体的步骤。与文献方法相比，本发明方法具有起始原料简单、条件温和、高效、经济及区域选择性好等优势。
本发明利用该方法完成了34个不同官能团取代的N-亚硝基-2-氨基二苯甲酮类化合物和18个2-氨基二苯甲酮类化合物的合成，反应均以中等到良好的收率得到目标产物，最高收率可达90％。通过放大实验进一步证明了该方法可以以良好收率进行克级制备。另外，利用该方法合成的(2-甲氨基苯基)(2-溴苯基)甲酮在室温下与叔丁醇钾反应5分钟即可以95％的收率得到具有生物活性的吖啶酮类化合物，从而实现了本发明目标化合物与其它含氮化合物之间的直接高效转化。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将苯胺类化合物1和亚硝酸叔丁酯2混合或溶于有机溶剂中，再依次加入催化剂醋酸钯和α-氧代羧酸3，于40～80℃反应制得N-亚硝基-2-氨基二苯甲酮类化合物，然后将还原剂Fe/NH4Cl混合体系加入到上述反应体系中，于80℃反应实现一锅法合成2-氨基二苯甲酮类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
Figure BDA0001810528280000021
其中R1为氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基，R2为甲基、乙基或异丙基，
R3为苯基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基取代苯基、呋喃基、噻吩基或萘基，Bu为正丁基、异丁基或叔丁基，2为亚硝酸正丁基酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸叔丁酯，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷。
进一步优选，所述苯胺类化合物1、亚硝酸叔丁酯2与α-氧代羧酸类化合物3的投料摩尔比为1:3:2。
本发明与现有技术相比具有以下优点：1、使用的大部分原料为商品化试剂，价廉易得；
2、反应条件较温和，避免了使用强酸强碱及高温反应条件，能耗低，较环保；3、一锅法便捷合成，整个过程不需要任何分离纯化中间体的步骤。与文献方法相比，本发明方法具有高效、经济及区域选择性好等优势。
因此，本发明为2-氨基二苯甲酮类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001810528280000022
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(71mg,67％)。该化合物的表征数据如下：熔点71-72℃，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.00(d,J＝4.8Hz,3H),6.57(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.55(m,5H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),8.58(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.5,111.1,113.7,117.3,128.1,129.0,130.7,135.1,135.5,140.6,152.8,199.4。
实施例2
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于30℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(61mg,58％)。
实施例3
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于50℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(69mg,65％)。
实施例4
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1mmol,120μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(60mg,57％)。
实施例5
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,2mmol,240μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(72mg,68％)。
实施例6
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、二氯甲烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(60mg,57％)。
实施例7
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、乙酸乙酯(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(25mg,24％)。
实施例8
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、四氢呋喃(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(32mg,30％)。
实施例9
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、乙腈(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(12mg,11％)。
实施例10
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、乙醚(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(24mg,23％)。
实施例11
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.015mmol,3.4mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(63mg,60％)。
实施例12
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.05mmol,11.2mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(72mg,67％)。
实施例13
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸正丁酯(2b,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.05mmol,11.2mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(38mg,36％)。
实施例14
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸异丁酯(2c,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.05mmol,11.2mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4a(36mg,34％)。
实施例15
Figure BDA0001810528280000061
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和邻氟苯甲酰甲酸(3b,1mmol,168mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4b(60mg,52％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.92(d,J＝4.4Hz,3H),6.43-6.47(m,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.15(td,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.18-7.29(m,1H),7.31-7.40(m,3H),8.80(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ29.4,111.2,114.0,116.0(d,2JC-F＝21.9Hz),117.4,124.1(d,4JC-F＝3.3Hz),129.0(d,2JC-F＝16.5Hz),129.6(d,4JC-F＝3.3Hz),131.4(d,3JC-F＝7.7Hz),135.4,135.8,152.8,158.9(d,1JC-F＝247.2Hz),195.3。
实施例16
Figure BDA0001810528280000071
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和邻溴苯甲酰甲酸(3c,1mmol,229mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4c(72mg,50％)。该化合物的表征数据如下：熔点82-83℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.91(d,J＝4.8Hz,3H),6.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.84(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.4,111.3,114.1,116.4,119.4,127.1,128.4,130.3,132.9,135.6,136.0,142.1,153.1,197.9.HRMScalcd for C14H13BrNO:290.0175[M+H]+,found:290.0175。
实施例17
Figure BDA0001810528280000072
在25mL耐压管中加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和间氯苯甲酰甲酸(3d,1mmol,229mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4d(75mg,61％)。该化合物的表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.00(d,J＝4.8Hz,3H),6.57(td,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.78-6.80(m,1H),7.38-7.51(m,5H),7.59(t,J＝1.6Hz,1H),8.58(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ29.5,111.3,113.8,116.7,127.0,128.8,129.4,130.6,134.2,135.3,135.5,142.3,152.9,197.5.HRMS calcd forC14H12ClNONa:268.0500[M+Na]+,found:268.0511。
实施例18
Figure BDA0001810528280000081
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和间甲基苯甲酰甲酸(3e,1mmol,164mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4e(77mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),2.86(d,J＝5.2Hz,3H),6.42-6.46(m,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.39(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.44(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ21.4,29.5,111.1,113.6,117.4,126.2,127.9,129.4,131.4,135.0,135.6,137.9,140.7,152.7,199.6。
实施例19
Figure BDA0001810528280000082
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和对溴苯甲酰甲酸(3f,1mmol,229mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4f(88mg,61％)。该化合物的表征数据如下：熔点102-103℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.89(d,J＝5.2Hz,3H),6.44-6.48(m,1H),6.67-6.69(m,1H),7.18-7.35(m,2H),7.39(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.51(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),8.43(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ29.5,111.3,113.8,116.8,125.3,130.6,131.3,135.2,135.3,139.4,152.8,198.0。
实施例20
Figure BDA0001810528280000091
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和间三氟甲基-苯甲酰甲酸(3g,1mmol,218mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，得黄色油状产物4g(77mg,55％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.90(d,J＝5.2Hz,3H),6.42-6.47(m,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.57-7.64(m,4H),8.57(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.4,111.4,113.9,116.5,123.9(q,1JC-F＝270.8Hz),125.1(q,3JC-F＝3.6Hz),129.0,132.2(q,2JC-F＝32.5Hz),135.3,135.7,143.9,153.0,197.8。
实施例21
Figure BDA0001810528280000101
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和对甲氧基苯甲酰甲酸(3h,1mmol,180mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得黄色固体产物4h(73mg,61％)。该化合物的表征数据如下：熔点97-98℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85(d,J＝5.2Hz,3H),3.78(s,3H),6.45-6.49(m,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,2H),7.28-7.32(m,1H),7.41(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.55(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,2H),8.12-8.13(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ29.5,55.4,111.0,113.3,113.6,117.9,131.6,132.9,134.6,135.0,152.3,162.1,198.2。
实施例22
Figure BDA0001810528280000102
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和萘甲酰甲酸(3i,1mmol,200mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4i(81mg,62％)。该化合物的表征数据如下：熔点103-104℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87(d,J＝5.2Hz,3H),6.42-6.46(m,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(td,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.40-7.47(m,3H),7.63(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.77-7.81(m,3H),7.97(s,1H),8.43-8.44(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.5,111.2,113.8,117.6,125.9,126.7,127.6,127.8,128.0,129.0,129.7,132.4,134.4,135.1,135.6,137.9,152.8,199.2。
实施例23
Figure BDA0001810528280000111
在25mL耐压管中依次加入N-甲基苯胺(1a,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和2-噻吩甲酰甲酸(3j,1mmol,128mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4j(63mg,58％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.82(d,J＝5.2Hz,3H),6.53(t,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-7.02(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.44(dd,J1＝4.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.52(dd,J1＝4.8Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.83(brs,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ29.6,111.2,114.0,118.1,127.5,132.3,133.4,133.6,134.7,145.1,151.9,189.6.HRMS calcd forC12H12NOS:218.0634[M+H]+,found:218.0634。
实施例24
Figure BDA0001810528280000112
在25mL耐压管中依次加入N-甲基-3-甲基苯胺(1b,0.5mmol,61mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4k(67mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),2.99(d,J＝5.2Hz,3H),6.39(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.59(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.59-7.62(m,2H),8.66(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ22.3,29.4,111.2,115.1,115.2,128.0,128.8,130.4,135.7,140.9,146.2,153.0,198.8.HRMS calcd for C15H16NO:226.1226[M+H]+,found:226.1225。
实施例25
Figure BDA0001810528280000121
在25mL耐压管中依次加入N-甲基-4-溴苯胺(1c,0.5mmol,93mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4l(70mg,48％)。该化合物的表征数据如下：熔点98-99℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.88(d,J＝5.2Hz,3H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.37-7.41(m,3H),7.44-7.52(m,4H),8.41(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ29.6,104.9,113.2,118.6,128.3,129.0,131.2,137.0,137.6,139.8,151.5,198.3。
实施例26
Figure BDA0001810528280000122
在25mL耐压管中依次加入N-甲基-4-三氟甲基苯胺(1d,0.5mmol,88mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4m(49mg,35％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.01(d,J＝5.2Hz,3H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.53-7.61(m,4H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ29.5,111.4,115.5(q,2JC-F＝32.9Hz),116.2,124.5(q,1JC-F＝269.1Hz),128.4,129.0,131.2(q,3JC-F＝3.3Hz),131.4,132.7(q,3JC-F＝4.4Hz),139.6,154.3,198.8。
实施例27
Figure BDA0001810528280000131
在25mL耐压管中依次加入N-甲基-4-乙基苯胺(1e,0.5mmol,68mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4n(63mg,53％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.6Hz,3H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H),2.89(d,J＝5.2Hz,3H),6.65(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.52-7.54(m,2H),8.28-8.29(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ15.9,27.7,29.6,111.3,117.1,128.0,129.0,129.2,130.6,134.0,135.1,140.7,151.1,199.2.HRMS calcd for C16H18NO:240.1383[M+H]+,found:240.1383。
实施例28
Figure BDA0001810528280000132
在25mL耐压管中依次加入N-乙基苯胺(1f,0.5mmol,61mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4o(77mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(t,J＝7.2Hz,3H),3.18-3.25(m,2H),6.43(td,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.33-7.43(m,4H),7.50-7.52(m,2H),8.44(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.5,37.4,111.5,113.5,117.0,128.1,129.0,130.7,135.0,135.6,140.7,151.9,199.3。
实施例29
Figure BDA0001810528280000141
在25mL耐压管中依次加入N-乙基-3-甲基苯胺(1g,0.5mmol,68mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4p(77mg,64％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(t,J＝5.2Hz,3H),2.17(s,3H),3.10-3.17(m,2H),6.18(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.41(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.40-7.43(m,2H),8.45(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ14.5,22.3,37.3,111.6,114.8,115.1,128.0,128.9,130.4,135.7,140.9,146.1,152.1,198.8.HRMScalcd for C16H18NO:240.1383[M+H]+,found:240.1382。
实施例30
Figure BDA0001810528280000142
在25mL耐压管中依次加入N-异丙基苯胺(1h,0.5mmol,68mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色固体产物4q(66mg,55％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J＝6.4Hz,6H),3.67-3.76(m,1H),6.38-6.42(m,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.30(m,1H),7.33-7.44(m,4H),7.50-7.53(m,2H),8.53(d,J＝6.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ22.8,43.4,112.0,113.2,116.9,128.0,129.0,130.7,135.0,135.8,140.7,151.1,199.3.HRMS calcd for C16H18NO:240.1383[M+H]+,found:240.1383。
实施例31
Figure BDA0001810528280000151
在25mL耐压管中依次加入四氢喹啉(1i,0.5mmol,67mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)、亚硝酸叔丁酯(2a,1.5mmol,180μL)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)和苯甲酰甲酸(3a,1mmol,150mg)，将耐压管密封并置于反应仪中，于40℃搅拌反应20小时。然后将铁粉(2mmol,112mg)和氯化铵(1.5mmol,80mg)直接加入到上述反应体系中，于80℃反应10小时，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(8mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，剩余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得黄色油状产物4r(85mg,72％)。该化合物的表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-1.90(m,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.41(m,2H),6.27-6.31(m,1H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.21(m,1H),7.32-7.42(m,3H),7.48-7.51(m,2H),8.72(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ20.6,27.9,41.2,112.8,115.8,122.6,128.0,128.8,130.4,133.5,134.0,141.0,149.3,199.2.HRMS calcd for C16H16NO:238.1226[M+H]+,found:238.1225。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (2)

1.一种2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将苯胺类化合物1和亚硝酸叔丁酯2混合或溶于有机溶剂中，再依次加入催化剂醋酸钯和α-氧代羧酸3，于40～80℃反应制得N-亚硝基-2-氨基二苯甲酮类化合物，然后将还原剂Fe/NH4Cl混合体系加入到上述反应体系中，于80℃反应实现一锅法合成2-氨基二苯甲酮类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
Figure FDA0002887568750000011
其中R1为氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基，R2为甲基、乙基或异丙基，R3为苯基、氟取代苯基、氯取代苯基、溴取代苯基、甲基取代苯基、乙基取代苯基、甲氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、噻吩基或萘基，Bu为正丁基、异丁基或叔丁基，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的2-氨基二苯甲酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯胺类化合物1、亚硝酸叔丁酯2与α-氧代羧酸类化合物3的投料摩尔比为1:3:2。
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Merging Photoredox with Palladium Catalysis:Decarboxylative ortho-Acylation of Acetanilides with α-Oxocarboxylic Acids under Mild Reaction Conditions;Chao Zhou等;《Organic letters》;20151208;第17卷(第24期);第6198-6201页 *
Palladium-Catalyzed Decarboxylative ortho-Acylation of Anilines with Carbamate as a Removable Directing Group;Qi-Li Li等;《ACS Omega》;20180413;第3卷(第4期);第4187-4198页 *

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